DICER1 综合征相关肿瘤的研究进展

DICER1 综合征相关肿瘤的研究进展
摘要
DICER1综合征于1996年首次报道，是1种罕见的基因遗传性疾病，由于DICER1基因突变导致机体易患各种良恶性肿瘤，主要为多发结节性甲状腺肿、胸膜肺母细胞瘤、囊性肾瘤、卵巢Sertoli‐Leydig细胞瘤、睫状体髓质上皮瘤、子宫颈胚胎型横纹肌肉瘤、分化型甲状腺癌等，其发病机制是由于编码核糖核酸内切酶的DICER1基因发生突变，从而导致微小RNA的合成与表达障碍，诱发肿瘤。

目前，国内对该疾病鲜有报道，国外对该疾病也尚未形成完整的诊疗标准，临床上极易造成误诊和漏诊。

本文对DICER1综合征的遗传基础、相关肿瘤的临床表现、诊断、治疗、监测和管理进行文献综述。

DICER1综合征，也称为胸膜肺母细胞瘤家族性肿瘤易感综合征，是1种罕见的由DICER1基因突变导致机体易患各种良恶性肿瘤的常染色体显性遗传性疾病。

该病于1996年首次在临床发现并得以命名，并于2009年在家系分析中明确该疾病与DICER1 基因遗传突变有关［1］。

目前，DICER1综合征在全球的发病率尚不明确。

而DICER1综合征的临床表现呈多样化，原因与患者可出现1种或多种相关肿瘤，且同一家系患者所出现的肿瘤也各不相同有关［2］。

目前，国内鲜有对DICER1综合征的报道，由于国内医师对该疾病的认识不足，很可能导致这部分患
者在临床上被忽视。

本文从DICER1综合征的遗传基础、相关肿瘤的临床表现出发，对其诊断、治疗、监测和管理进行文献综述。

一、遗传基础
DICER1综合征是1种常染色体显性遗传病，1个基因拷贝突变就足以增加肿瘤的发生风险。

Hill等［1］于2009年报道了DICER1综合征是由DICER1基因突变所致。

这也是1种与微小RNA（miRNA）成熟相关的基因突变导致人类肿瘤的疾病。

DICER1基因位于14号染色体q32.13，编码核糖核酸酶Ⅲ（RNA 酶Ⅲ）家族中的核糖核酸内切酶DICER 蛋白，DICER蛋白直接参与调控RNA 干扰（RNAi）途径。

在经典的miRNA 生物学通路中，DICER 蛋白在另1 种RNA 酶ⅢDROSHA蛋白的下游发挥作用，促使长度约60个核苷酸的RNA前体剪切折叠形成长度约22个核苷酸的成熟miRNA。

每条miRNA 与目的mRNA结合，阻碍mRNA与核糖体的结合，从而抑制调控基因表达的后续翻译。

DICER1基因突变导致miRNA功能失调，促使DICER1综合征患者抑癌基因功能缺失，或者致癌基因功能增强［3］，进一步诱发多种肿瘤的发生。

除此之外，DICER蛋白在核糖体RNA加工、DNA加工和细胞凋亡方面也发挥重要作用［4］。

DICER1 基因敲除的胚胎不能存活，也无法培养出DICER1基因缺失的胚胎干细胞。

一般情况下，DICER1基因的1个等位基因部分或完全失活，
抑癌基因易发生突变。

但抑癌基因需要“二次打击”完全丧失功能后才会导致肿瘤的发生。

在DICER1基因相关的肿瘤中发现，首次基因突变后确实存在“二次打击”，但是这仅局限于编码RNA酶Ⅲb内切酶功能的DICER1基因序列的限制区［5］。

RNA酶Ⅲb结构域错义突变主要涉及5个“热点”密码子：E1705、D1709、G1809、D1810和E1813。

该结构域的功能通常是将miRNA前体裂解为成熟miRNA的长度。

此外，这些二次突变几乎都是单一碱基突变导致的氨基酸异常，与第1次基因突变相比，这仅仅破坏了蛋白质功能，而不造成整体蛋白的缺失。

据估计，致病性DICER1基因突变导致个体的发病率为1∶2500~1∶870，而已知的失活突变导致个体的发病率为1∶10 600［6］。

二、临床表现
DICER1综合征相关肿瘤的临床表现多种多样，最常见的是甲状腺肿瘤、胸膜肺母细胞瘤（pleuropulmonary blastoma，PPB）、卵巢性索间质肿瘤和囊性肾瘤等相关肿瘤的临床表现，较少见的是睫状体髓质上皮瘤（ciliary body medulloepithelioma，CBME）、子宫颈胚胎型横纹肌肉瘤（cervical embryonal rhabdomyosarcoma，cERMS）、鼻软骨间叶错构瘤、垂体母细胞瘤、松果体母细胞瘤以及其他中枢神经系统肿瘤等相关肿瘤的临床表现。

大多数DICRE1综合征相关肿瘤发生在40岁以下的人群中，如甲状腺肿瘤、囊性肾瘤通常在儿童或青少年发病，PPB好发于婴儿和6岁以下的儿童，卵巢性索间质肿瘤最常见于40岁之前的女性。

本文对主要的DICER1综合征相关肿瘤的临床表现进行综合分析。

（一）DICER1综合征相关的甲状腺肿瘤
多发结节性甲状腺肿（multinodular goiter，MNG）、甲状腺腺瘤、分化型甲状腺癌是常见的DICER1综合征相关甲状腺肿瘤。

2017年，Khan 等［7］研究发现，大约75%的DICER1综合征女性患者和16%的男性患者患有MNG。

而DICER1综合征患者患有分化型甲状腺癌的风险是正常人群的16~18倍，通常在儿童或青春期发病，发病年龄明显早于正常人群［8］。

DICER1综合征相关甲状腺肿瘤患者的主要临床表现为甲状腺肿大和甲状腺功能亢进。

DICER1综合征相关的分化型甲状腺癌的病理类型多为乳头状癌和滤泡状甲状腺癌，通常不发生淋巴血管浸润、甲状腺外侵犯和区域淋巴结转移。

研究表明，DICER1 基因突变的MNG 患者其miRNA整体下调，无论DICER1基因的突变位点如何变化，女性比男性都更易患甲状腺癌［9］。

（二）DICER1综合征相关的PPB
PPB也是常见的DICER1综合征相关肿瘤之一，是1种来源于胸腔或肺部的儿童罕见肿瘤，首次可在6岁之前发病［10］。

50%~70% 的PPB 患者存在DICER1 基因突变。

且DICER1综合征相关的PPB患者均存在DICER1基因胚系突变和体细胞突变［11］，主要表现为DICER1基因功能缺失突变，其次是RNA酶Ⅲb结构域热点错义突变。

PPB有4种类型，（1）Ⅰ型：囊性生长，具有恶性潜能，发病年龄为0~2岁。

主要表现为肺部巨大囊肿引起的呼吸困难或囊肿破裂导致的气胸。

在无症状儿童中，
偶尔因非呼吸道症状行影像学检查而发现肺囊肿。

Ⅰ型患儿的5 年存活率为91%［12］。

（2）退化的Ⅰ型（Ⅰr型）：与Ⅰ型十分相似，同样是囊性生长，但不含癌细胞，属于良性肿瘤，可在任何年龄发病。

但如果在4岁之前发病，易进展为Ⅱ型或Ⅲ型。

Ⅰr型患者的临床表现同Ⅰ型，5年存活率为91%［12］。

（3）Ⅱ型：由囊性肿瘤和癌混合而成，发病年龄为1~5岁。

患儿通常出现体重下降、发热、气促或影像学检查显示肺部阴影等症状，5年存活率为71%［12］。

（4）Ⅲ型：是1种纯实性、侵袭性的肉瘤，发病年龄为1.5~6岁。

Ⅲ型PPB患儿症状与Ⅱ型相同，5年存活率为53%［12］。

Ⅱ型和Ⅲ型PPB 远处转移的常见部位是脑、骨、局部胸淋巴结和肝脏。

（三）DICER1综合征相关的囊性肾瘤
DICER1综合征相关的囊性肾瘤好发于0~4岁儿童，大约12%的PPB 患儿同时合并囊性肾瘤［13］。

在囊性肾瘤患者中，DICER1 基因发生遗传突变的概率是73.2%［14］。

Wu等［15］报道了1例囊性肾瘤患者DICER1基因同时存在胚系突变和体细胞突变。

DICER1综合征相关的囊性肾瘤属于良性肿瘤，主要表现为血尿、腰痛和腹部包块。

（四）DICER1综合征相关的卵巢性索间质肿瘤
DICER1综合征相关的卵巢性索间质肿瘤的常见类型是卵巢Sertoli‐Leydig 细胞瘤（ovarian Sertoli‐Leydig cell tumors，oSLCT），偶见于
幼年型颗粒细胞瘤（juvenile granulosa cell tumor，JGCT）和两性母细胞瘤。

1. oSLCT：较罕见，在所有卵巢肿瘤中占比不足0.5%，其发病年龄为2~45岁，好发于10~25岁［16］。

oSLCT虽属于恶性肿瘤，但预后较好，死亡率低于5%。

研究证实，oSLCT与DICER1 基因突变有关，57% 的oSLCT 患者存在DICER1 基因胚系突变［17］，且超过60% 的oSLCT 患者DICER1基因突变位点在RNA酶Ⅲ结构域。

oSLCT由多种细胞成分组成，包括Sertoli细胞和Leydig细胞。

这些细胞分泌大量雄激素，导致患者体内雄激素水平升高。

oSLCT的临床表现主要为盆腔包块和高雄激素症状，如体态男性化、多毛症、声音低沉和痤疮。

大部分DICER1综合征相关的oSLCT的恶性程度属于中分化，手术病理分期［根据国际妇产科联盟（FIGO）分期标准］为Ⅰ期，一般累及单侧卵巢。

Apellaniz‐Ruiz等［18］报道了2例oSLCT合并甲状腺癌的患者均存在DICER1基因杂合突变，提示，oSLCT患者同时合并甲状腺癌时应高度怀疑DICER1综合征相关肿瘤。

2. JGCT：通常表现为两种类型，1种好发于性早熟的儿童，FIGO 分期通常为Ⅰa 期，预后较好［19］；另1 种好发于10岁以上儿童和青少年，伴或不伴有性激素体征，这类肿瘤侵袭性更强［20］。

DICER1基因相关的JGCT的手术病理分期与预后密切相关。

目前的研究报道中，仅有少量JGCT
患者出现DICER1基因突变。

其中1项研究发现，8例JGCT患者中2 例存在DICER1 基因突变［21］；另1 项研究显示，14 例JGCT患者中仅有1例出现DICER1基因体细胞突变［22］；还有1项对19例JGCT患者的研究未发现DICER1基因胚系突变或体细胞突变阳性病例［23］。

3. 两性母细胞瘤：极其罕见，好发于成年人［24］。

年轻女性患者可能出现雄激素或雌激素分泌过多的症状，超过40% 的两性母细胞瘤患者存在DICER1基因体细胞突变。

DICER1基因相关的两性母细胞瘤通常在肿瘤早期即可发现，恶性潜能尚不明确。

（五）DICER1综合征相关的CBME
CBME好发于儿童，也可发生于成年人。

Priest等［25］报道的550~600例PPB患者中，共发现4例患者合并CBME，PPB合并CBME的概率不足1%；而CBME既往有PPB病史的概率为5%［26］。

在1项103例DICER1基因突变患者的研究中发现，只有3 例患者同时合并DICER1 基因相关的CBME［27］。

CBME的主要临床表现为视力下降、斜视或白瞳症，眼科检查可发现睫状体肿块、半脱位白内障或继发性青光眼。

Priest等［25］报道的4例PPB合并CBME患者，平均诊断年龄为7岁；其中2例患儿家长发现儿童视力下降、1例患儿学校视力检查未通过、1 例患儿出现头痛和瞳孔变色，4例患儿中3例出现与肿瘤相关的白内障，4例患儿在诊断CBME 后存活了7个月~44年不等。

虽然CBME在组织学上是1种恶性肿瘤，但
很少发生远处转移，死亡率较低。

通常导致CBME死亡的原因不是全身转移而是颅内扩散。

（六）DICER1综合征相关的cERMS
cERMS是1种罕见的恶性肿瘤，属于横纹肌肉瘤，目前国内外报道的例数不足300例。

cERMS 的发病年龄为4~45岁，高发年龄为10~20岁［28］。

横纹肌肉瘤是起源于向横纹肌细胞分化的原始间叶组织的1组恶性软组织肿瘤，占恶性肿瘤的3%~6%，常见的发生部位为头颈部（38%），其次是泌尿生殖道（30%）［29‐30］。

横纹肌肉瘤的病理类型分为4型，胚胎型、腺泡型、硬化型和多形型，胚胎型横纹肌肉瘤是最常见的类型，大约占68%，又分为3种亚型，葡萄簇型、梭形细胞型和未分化型［14］。

cERMS大多是葡萄簇型，临床症状主要为阴道不规则流血和子宫颈赘生物。

cERMS缺乏特征性临床表现，病灶的外观与息肉极其相似，临床上容易误诊。

最新的研究显示，16 例cERMS 中有15 例存在DICER1 基因突变，其中10例含有2个DICER1基因变异，包括1个DICER1基因功能缺失变异和1个RNA酶Ⅲb热点突变［31］。

三、诊断
DICER1综合征相关肿瘤的诊断，需结合临床表现、影像学检查和病理检查结果综合评估，通过证实致病基因为DICER1基因杂合突变或可疑DICER1基因功能丧失，即可明确诊断。

首先行基因序列分析，如果没有发
现致病性突变，再行缺失或重复序列分析。

目前，还没有关于DICER1综合征诊断和治疗的指南。

四、治疗
DICER1综合征相关肿瘤的治疗主要依据肿瘤类型和手术病理分期。

最常见的治疗方法是手术联合化疗。

DICER1综合征相关的甲状腺肿瘤，首先行超声检查，明确是否需要穿刺活检［32］。

一般来说，穿刺活检用于直径>1 cm的甲状腺结节、既往有放疗史或超声检查显示有微钙化和异常淋巴结的甲状腺小结节。

穿刺活检结果为良性滤泡细胞者，可定期复查；穿刺活检结果为甲状腺乳头状癌者，应行甲状腺全切除术。

对于有症状或生长快速的甲状腺结节也应行甲状腺全切除术。

放射性碘治疗仅适用于有远处转移或不能再次手术的患者。

DICER1综合征相关的甲状腺肿瘤一般预后较好。

对于DICER1综合征相关的PPB和囊性肾瘤的治疗，以手术切除全部肿瘤组织为原则［12，14］。

Ⅱ型、Ⅲ型PPB的侵袭性较强，术后辅助化疗。

国际胸膜肺母细胞瘤中心推荐的化疗方案，包括异环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+放线菌素D、异环磷酰胺+长春新碱+放线菌素D方案［33］。

对于术后局部残留、复发或者转移的PPB患者也可行放疗。

DICER1 综合征相关的卵巢性索间质肿瘤（包括oSLCT、JGCT和两性母细胞瘤）的治疗首选卵巢上皮性癌全面分期手术。

儿童和年轻女性患者
可选择保留生育功能的手术。

Ⅰa期以上或低分化的卵巢性索间质肿瘤，术后常需辅助化疗，通常选用以铂类药物为基础的联合化疗，如顺铂+依托泊苷+博莱霉素、顺铂+依托泊苷+异环磷酰胺方案。

随访监测应包括血清肿瘤标志物检测（如睾酮、雌二醇、AFP、抑制素A和抑制素B等）和影像学检查（如超声检查或MRI检查）。

研究报道，DICER1基因突变的oSLCT 患者的复发率高于无DICER1 基因突变者［34］，但大部分DICER1基因相关的卵巢性索间质肿瘤预后较好［6］。

DICER1综合征相关的CBME的治疗主要采用局部切除或斑块的近距离放疗［35］。

这样虽尽可能保留眼球，但复发率高［36］。

DICER1综合征相关的cERMS 病变多局限于子宫颈，无深间质浸润，通常采用局部切除手术，术后辅以化疗的方法。

化疗方案采用国际儿童肿瘤组织软组织肉瘤委员会制定的方案，包括长春新碱+放线菌素D、长春新碱+放线菌素D+环磷酰胺方案。

化疗结束后行子宫颈活检以明确是否有肿瘤残留，根据子宫颈活检结果和影像学检查的随访结果决定后续是否进一步治疗。

DICER1 综合征相关的cERMS 预后较好，超过50% 的患者治疗后可长期无瘤生存，仅10%的患者死亡［37］。

五、监测和管理
美国癌症研究协会在2018年发布了有关DICER1基因致病突变个体监测指南［36］。

该指南指出，DICER1基因为常染色体显性遗传，外显率较
低。

因此，携带DICER1基因致病突变个体的子代有50% 的机会遗传该突变。

由于DICER1基因的外显率低，许多携带DICER1基因致病突变的个体不发病。

据估计，致病性DICER1基因突变导致个体的发病率为1∶2 500~1∶870［6］。

一旦家庭成员中发现DICER1基因致病突变，建议所有年龄段的风险亲属行基因检测，以明确遗传有DICER1基因致病突变的亲属，并为这些遗传致病突变的亲属提供适合其年龄的筛查建议，同时建议有生育要求的风险亲属行产前诊断或胚胎植入前遗传检测。

对于确诊为DICER1基因致病突变的个体，推荐定期临床评估和影像学检查筛查DICER1基因相关肿瘤（如PPB、甲状腺肿瘤、卵巢性索间质肿瘤等）。

监测和管理的具体建议如下：
1. 临床评估：每年进行的临床评估应包括症状评估和体格检查。

对临床症状，如呼吸急促、咳嗽、发热、胸痛、气胸，多毛症、痤疮、腹痛、腹胀、盆腔肿块、阴道不规则流血，腹部肿块、血尿，喂养困难、呼吸困难、鼻漏、鼻出血、视力障碍、中耳炎，眼肌麻痹、斜视、尿崩症，头痛、呕吐、嗜睡、步态改变或其他神经系统症状等进行临床评估。

体格检查应包括一般体格检查、视力检查、眼球运动检查、视网膜红光反射、中枢神经系统检查和甲状腺触诊等。

2. 筛查PPB：年龄在3~6个月的患儿应考虑行胸部CT检查，如果未发现异常，每6个月行1次胸部X线检查，直到3岁再次行胸部CT复查；
如果仍未发现异常，在8岁以前继续每6个月行1次胸部X线检查，8~12岁每12个月行1次胸部X线检查。

胸部X线或CT常规检查对于青春期和成年期患者的效果尚不清楚，故不推荐12岁以上患者常规胸部X线或CT 检查。

3. 筛查甲状腺肿瘤：建议8岁开始行甲状腺超声检查，每2~3年检查1次。

合并甲状腺功能异常的患者，建议同时行甲状腺功能检测。

对于有非甲状腺肿瘤化疗或放疗史的患者，应每年行1次甲状腺超声检查，连续5年，如果未发现异常，则改为每2~3年检查1次。

4. 筛查生殖系统肿瘤：建议8岁开始行盆腔超声检查，8~40 岁每6~12 个月行1 次盆腔超声检查，大约95% 的DICER1 基因相关的卵巢性索间质肿瘤和cERMS 可以在40 岁之前诊断，故40 岁以上患者不推荐常规盆腔超声检查。

5.筛查肾脏肿瘤：建议在婴儿时期（3~6月龄）开始行腹部超声检查，8岁之前每6~12个月检查1次，8~12岁每年行1次盆腔超声检查，12岁以上患者暂无推荐意见。

6. 筛查眼部肿瘤：建议3岁开始每年行视力检查和眼科检查，至少持续到10岁以上。

六、结语
DICER1综合征相关的肿瘤多种多样，需结合影像学检查、病理检查结果和家族史，评估是否属于DICER1综合征相关肿瘤，通过基因检测明确诊断。

由于DICER1综合征相关肿瘤的发病率低、病例分散，其临床研究较为困难。

此外，DICER1综合征相关肿瘤涉及多个器官、系统，且发病年龄较小，治疗需要多学科协作，应针对患者的年龄、肿瘤部位和生育要求，制定个体化的治疗方案，使干预措施和生长发育相适应。

随着人们对疾病遗传背景和分子病理的深入研究，基因靶向治疗可能成为DICER1综合征相关肿瘤治疗和预防的手段。