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()开题报告
题目：年产850吨土霉素生产工程初步工艺设计学生姓名：
学号：
专业：生物工程
指导教师：
20XX 年3月8 日
1．结合（）课题情况，根据所查阅的文献资料，每人撰写2000字左右的文献综述：
1.土霉素简介
土霉素(Oxytetracycline ,OTC) 别名：地霉素，地灵霉素，氧四环素。

分子式：C 22H 24N 2O 9。

结构式：
土霉素又称5-羟基四环素，本产品为黄色结晶性粉末，无臭，在紫外线辐射下可产生黄色荧光。

平均分子量为496.47。

理论效价为1000u/mg ，具有旋光性，熔点为148.5～185.5℃， 土霉素具有吸湿性，在空气中吸收水分而潮解且颜色变深。

在pH4.5～7.5之间难溶于水，不溶于有机溶剂。

等电点为5.4。

在日光下颜色变暗,在碱性溶液中易破坏失效。

在乙醇中微溶,在水中极微溶解;在氢氧化钠试液和稀盐酸中溶解。

土霉素IU 相当于lmg 土霉素。

在水中易溶,10 %水溶液的pH 值应为2. 3～2. 9。

内服易吸收,但不完全。

注射给药有长效的作用。

2.土霉素在临床上的应用
通常以土霉素钠或钙盐生产使用，这样减少土霉素在肠胃道的吸收量，也提高土霉素的稳定性。

它对革兰氏阳性菌、阴性菌、钩端螺旋体，立克氏体和大型病毒均有广泛的抗菌力，是对鸡、猪及小牛的呼吸道疾病及痢疾的有效药品，并促进生长，提高饲料转化率。

其主要缺点是很易被胃肠道吸收，在畜禽产品中残留较多，并能产生抗药性，故目前用量越来越少。

土霉素的抗菌活性的最重要特征是药物分子中包括一个线性融合的四环素核。

结构最简单的具有抗菌活性的四环素分子是62脱氧262去甲基四环素,此结构被认为是最小的药效基团。

土霉素通过阻止氨酰tRAN 与细菌核糖体结合来抑制细菌蛋白质合成。

但目前许多国家已限量生产或趋于淘汰,主要原因是近年来发现土霉素耐药菌株普遍增多。

上世纪80 年代中期,中国曾将四环素类列为128 种淘汰药品之一,但是四环素、土霉素仍在使用。

从1987 年国内统计情况看,四环素类(包括土霉素) 产量为9 726. 4t ,占抗生素总产量66. 5 %。

3.药理
药效学：为广谱抑菌剂，许多立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体对土霉素敏感。

肠球菌属对其耐药。

其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属、弧菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌等对本品亦较敏感。

多年来由于土霉素和四环素类的广泛应用,临床常见病原菌对土霉素素耐药现象严重，包
OH
H
C
H 3O
OH
OH
OH
N(CH 3)2
CONH 2
括葡萄球菌等革兰阳性菌及多数革兰阴性杆菌。

本品与四环素类抗生素的不同品种之间存在交叉耐药。

本品作用机制为药物能特异性与细菌核糖体30S 亚基的A 位置结合，抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。

药动学：内服吸收均不规则、不完全,主要在小肠的上段被吸收。

反刍兽不宜内服给药,马属动物绝对禁止内服。

吸收后在体内分布广泛,易渗入胸、腹腔和乳汁;亦能通过胎盘屏障进入胎儿循环;体内储存于胆、脾,尤其易沉积于骨骼和牙齿。

主要由肾脏排泄,在胆汁和尿中浓度高,有利于胆道及泌尿道感染的治疗。

一次内服后,一般2～4h 达血药峰浓度,因部分药物进入瘤胃后延缓吸收,需4～8h 才达峰浓度。

4.土霉素的生产工艺
土霉素是微生物发酵产物，目前国内土霉素生产工艺主要含发酵和提取两大步。

提取工艺为用草酸(或磷酸)做酸化剂调节pH 值,利用黄血盐-硫酸锌作净化剂协同去除蛋白质等高分子杂质,然后用122#树脂脱色进一步净化土霉素滤液,最后调pH 至4.8左右结晶得到土霉素碱产品。

本次设计也按照这个工艺流程，分为三级发酵、酸化、过滤、脱色、结晶、干燥等。

土霉素的生产工艺是早已经成熟的工艺，土霉素的发酵生产是能耗大，污染大的工业。

流程图如下：
[筛选菌种流程]
菌种→斜面（37 ℃，14天）→孢子悬浮液→计数→诱变处理→分离→双碟（菌落数为5个～10个）培养五天→挑选单菌落→试管斜面（4天）→挑斜面→接砂土管→砂土孢子→茄子瓶→斜面孢子
[工艺流程]
沙土孢子（36.5℃，4天～5天）→斜面孢子（38℃，30 h ～33 h ，空气搅拌）→一级种子培养（32℃，30 h ，VVm=2，空气搅拌）→二级种子培养（32℃，30 h ，VVm=1）→发酵液（草酸调pH1.75～pH1.85，硫酸锌0.15%，黄血盐0.21%）→酸化液（板框顶
菌丝
母液
草酸，黄血盐，硫酸锌，去离子水
洗过滤8 h）→滤液（122#树脂脱色）→脱色液[15%水（含2%亚硫酸钠）调pH4.5～pH4.6，28℃～30℃]→结晶液（甩滤后用水淋洗再甩干）→湿晶体（进风：140℃～170℃，出风：40℃～80℃）→土霉素碱成品
目前国内土霉素提取工艺为用草酸(或磷酸)做酸化剂调节pH值，利用黄血盐-硫酸锌作净化剂协同去除蛋白质等高分子杂质，然后用122树脂脱色进一步净化土霉素滤液，最后调pH至4.8左右结晶得到土霉素碱产品，此工艺在生产中一直沿用至今，产品的收率偏低，纯度仅为96%-97%。

注射用土霉素碱对纯度和热原有一定的要求。

粗土霉素碱重结晶可提高其纯度，但
幅度不大，加入净化剂K
2Fe()
6
-ZnSO
4
形成K
2
Zn
3
[Fe()
6
]
2
胶状沉淀，可吸附土霉素溶液中
的蛋白质等杂质。

超滤是公认的去除热原比较理想的方法，同时还可去除在滤液中呈分散状态的“溶解性”大分子杂质，进一步纯化滤液。

因此，将粗土霉素碱酸溶，加净化剂净化，经超滤去除热原及杂质，然后重结晶的高纯度注射用土霉素生产工艺，结果令人满意。

5.土霉素市场及前景：
土霉素是一个上市60多年的老产品，原料药产品国外生产很少了，主要是从中国进口原料药。

在上世纪60、70年代，土霉素曾经在我国抗菌药市场上占据着重要位置，生产企业众多。

但自80年代中后期起，随着抗生素产品的更新换代，土霉素在人用药的市场就开始逐渐下滑，大批企业先后放弃了生产。

但是后来下游强力霉素的发展，以及在动物饲用促生长方面的疗效，土霉素的产量又在不断放大了。

参考文献：
【1】. 俞俊棠．抗生素生产工艺学．上海：华东化工学院出版社，1976
【2】. 吴思芳．发酵工厂设计概论．北京：中国轻工业出版社，20XX
【3】. 俞俊棠．抗生素生产设备．上海：华东化工学院出版社，1976
【4】. 汪镇安．化工工艺设计手册．北京：化学工业出版社,20XX
【5】. 姚汝华．微生物工艺工程原理．广州：华南理工大学出版社,20XX
【6】. 俞文和．新编抗生素工艺学．中国建材工业出版社， 1996
【7】.肖永红．临床抗生素学．北京大学临床药理研究所，重庆出版社，20XX
【8】. 刘玉平，辛永民．抗生素发酵车间设计实践和点滴体会．医药工程设计杂志，20XX，22（5）【9】. 邬行彦，熊宗贵，胡章助．抗生素生产工艺学．华东化工学院，沈阳药科学院合编，化学工业出版社，1994
【10】. 沈同，王镜岩．生物化学．高等教育出版社， 20XX
【11】. 姚如华．微生物工程工艺原理．华南理工大学出版社， 20XX
2.本课题要研究或解决的问题和拟采用的研究手段及途径：
本的题目是：年产850吨土霉素生产工程初步工艺设计
期间的工作内容如下：
1 查阅文献资料，并撰写一篇2000字左右的综述，翻译相关外文文献一篇。

2生产工艺流程设计：土霉素发酵工艺流程和土霉素提取工艺流程进行设计 3 进行物料衡算与设备选型 4 进行车间平面布置，劳动组织与定员安排 5利用CAD绘制工程图纸，分别包括土霉素发酵工艺流程图，土霉素提取工艺流程图，土霉素发酵车间平面布置图，土霉素提取车间平面布置图等，合1号图纸不少于6张。

6 撰写设计说明书。