自由基对机体抗凝系统的损伤

自由基对机体抗凝系统的损伤

一、自由基损伤细胞的抗凝功能：单核吞噬细胞系统和肝细胞吞噬纤维蛋白，肝细胞合成抗凝血酶III等；

二、自由基损伤体液抗凝系统：使抗凝血酶蛋白-抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）及组织因子途径抑制物（TFPI）肽链断裂、交联而影响其功能或酶活性的丧失体液抗凝；

三、自由基损伤VEC抗凝并促进血凝功能（VEC对凝血与抗凝血平衡起关键作用）内皮细胞损伤功能发生障碍，TF分泌增多或TF-PI分泌减少，TF/TF-PI比值升高，启动外源性凝血途径；tPA分泌减少或PAI-1分泌增多，tPA/PAI-1比值降低，纤溶功能下降，两者共同介导血栓形成。

（一）损伤内皮细胞的抗凝功能:分泌、释放t-PA↓;产生抗凝物质↓：TFPI、AT-III;表达膜上TM;生成释放PGI2、NO；表达ADP酶活性，抑制血小板活化和聚集；

（二）增强了VEC的促凝作用:分泌、释放vWF(V on willebrand）;分泌粘附分子：FN、VN、ICAM-1、VCAM-1：低氧、活性氧、急慢性炎症、缺血损伤等，可引起内皮细胞的激活，继而表达粘附分子;损伤时表达V、XIII;损伤时PAI-1,TF产生增多;

（三）血管收缩和痉挛：PGI2和NO减少(自由基抑制PGI2合成酶并消耗NO生成毒性极大的ONOO- ，后者抑制eNOS使NO进一步减少），ET和PAT（纤溶酶原激活剂抑制因子）增加（微循环障碍，血液流动性下降，促使血栓形成）；

（四）促进血小板粘附和聚集

四、活性氧使血小板活化后正反馈加速血栓形成(对血小板膜有直接攻击作用)（在血小板聚集过程中有大量自由基释放引起脑梗塞病人神经功能缺损症状加重的原因之一)

1. 自由基/血小板活化在血栓形成的作用

2. 血小板在受损血管壁作用

①血小板花生四烯酸代谢的产物和凝血酶是血小板的激动剂

②活化血小板释放缩血管物质，NPY（血小板神经肽）和TXA2的缩血管作用极强。

③PAF引起血小板与VEC间的粘附。作为重要的炎症因子, PAF具有强烈的促血小板、中性粒细胞聚集、脱颗粒作用,使白细胞聚集并黏附于血管壁上,并释放各种炎性介质造成进一步病理损伤。

④血小板的释放产物损伤VEC，血小板活化是血栓形成的重要机制之一。

五.自由基使白细胞异常与血栓形成

（1）白细胞数增多（感染、应激）对血液流变性的影响：白细胞体积大又不易变形，有趋边行为，容易粘附贴壁和活化。

（2）自由基促使白细胞趋化、粘附和聚集作用：激活血浆中趋化物质；促进花生四烯酸代谢，增加炎症介质形成：环加氧酶和脂加氧酶是关键酶，具有限速作用。研究证明，活性氧簇和脂质过氧化物可激活这两种酶并维持其活性。代谢产物白三烯为白细胞趋化因子，白细胞与VEC可通过表面粘附受体发生粘附作用。CD11/CD18，白细胞发生聚集。

（3）白细胞对VEC和其它组织细胞和组织成分的损伤作用

①白细胞释放溶酶体酶，其中弹性蛋白酶和胶原酶破坏基底膜和基质，损伤VEC。

②白细胞的花生四烯酸代谢产物，白细胞趋化并增高VEC通透性使小血管收缩。

③白细胞激活时发生自由基反应，损伤蛋白质、核酸和脂质并破坏细胞。

④激活的PMN(中性粒细胞）、单核细胞和T细胞能通过炎性价质、损伤VEC，表达膜上TF。

自由基促进溶酶体的释放：溶酶体是胞浆中的细胞小器。内含近60种酶性和非酶性成分，具有消化异物和微生物的功能。炎症时自由基通过脂质过氧化作用使溶酶体的膜受损，导致各种溶酶体的成分外漏，可显现强烈的致炎作用，如非酶性成分阳离子蛋白和阴离子蛋白具有使肥大细胞脱颗粒和释放组织胺，后者使血管的通透性增加；组织蛋白酶和中性蛋白酶可使纤溶酶原转变为纤溶酶。后者激活补体，形成多种吸引白细胞趋化的活性成分(如C3a，C5a )；溶酶体的阳离子蛋白也具有吸引并促进白细胞游走的作用；中性蛋白酶(胶原酶、弹性蛋白酶)和组织蛋白酶是炎症过程中造成组织损伤的重要介质．胶原酶可使胶原组织变性，弹性蛋白酶可破坏弹性蛋白和弹性纤维，组织蛋白酶可分解纤维联接蛋白和蛋白多糖等。这些酶在

血管炎、关节炎和肾小球肾炎等的发病中起重要的致炎作用。

六、自由基使红细胞异常与血栓形成

①血液中红细胞的数量最多，对血粘度的影响较大。自由基导致红细胞和血浆蛋白交联而使血黏度升高；

②红细胞数相对增多（血管收缩，通透性增加，血液浓缩，红细胞数量相对增多）和红细胞变形能力降低也能促进血小板粘附、聚集和释放反应。

七、其他

ROS诱导基质降解酶(如：基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9)的表达启动了斑块的不稳定性；

ROS抑制TXA2合成酶途径；

丹酚酸对胶原诱导的血小板释放5-羟色胺也有显著抑制作用：丹参多酚酸盐通过抑制血小板P2选择素表达,阻断血小板与单核细胞、中性粒细胞等的黏附及其血液凝固瀑布反应;并通过降低TXB 2 和P2选择素水平,发挥显著的抗血小板聚集作用,从而有助于维持血运和预防血栓形成。

丹酚酸B通过抗血小板膜糖蛋白分子表达、抗白细胞粘附分子表达、减少PMPs释放来发挥抑制血小板聚集，血小板和白细胞粘附，进而抗血栓形成的作用。

增加eNOS活性：在正常条件下，eNOS催化产生的少量NO主要参与调节血管张力和血流分布，抑制血小板的黏附和活化，抑制多核粒细胞的聚集。丹酚酸B可以提高eNOS的表达，并适度地促进iNOS的活化，促进生理浓度范围内NO的合成；丹参多酚酸盐在一定剂量范围(<10 mg／L)内可以明显增加血小板eNOS活性，起抗血小板粘附的作用

抑制ox –LDL途径：已证实, 在人类血小板表面,存在着脂蛋白的特异性结合位点。LDL、ox -LDL 与这些位点结合后可激活血小板。LDL 可能通过刺激磷脂酶A2 途径,增强腺苷二磷酸酶和凝血酶诱导的血小板聚集作用,并刺激释放反应。高浓度LDL 可以在无需其他血小板激活因素存在的情况下直接引起血小板聚集,这可能是通过LDL 刺激磷脂酶C 途径,增高血小板内Ca2 + 浓度,活化蛋白激酶C 而实现的。ox - LDL 的作用似乎比天然LDL 更明显。

ox - LDL 影响血小板的功能表现:

①血小板聚集增加：ox - LDL 可以直接引起血小板粘附、聚集,而且ox -LDL 可以显著增加阈下浓度的腺苷二磷酸酶和凝血酶诱导的血小板聚集效应。

②血小板释放物质增加。释放5-羟色胺较正常健康者多,α颗粒释放增强,血小板第4 因子和β- 血小板球蛋白水平升高。ox - LDL 呈剂量依赖性地促进血小板膜糖蛋白CD62p 、CD63 的表达。此外,ox - LDL 对花生四烯酸代谢、血栓素A2生成及降低膜流动性等方面均较天然- LDL 强。

③血小板的寿命缩短。