2_6_二甲基苯甲酸的合成工艺研究

第13卷第16期2013年6月1671—1815（2013）16-4724-03

科学技术与工程

Science Technology and Engineering

Vol.13No.16Jun．2013 2013Sci.Tech.Engrg.

化工技术

2，6-二甲基苯甲酸的合成工艺研究

赵迎春

张学楷

黄龙江

滕大为

*

（青岛科技大学化工学院，青岛266042）

摘要以2，6-二甲基溴苯为原料，经氰基化，两步水解等反应合成了2，6-二甲基苯甲酸，并对氰基水解反应的工艺条件进

行了优化。先将氰基在碱性条件下水解成酰胺，收率：100%；再在酸性条件下水解酰胺，得到最优的酰胺水解条件是：酰胺与65%硫酸的配比为1gʒ10mL ，水解温度110ħ，水解时间12h ，收率达到：85%。关键词2，6-二甲基苯甲酸合成

酰胺水解

中图法分类号

TQ245.12；

文献标志码

B

2013年2月22日收到，2013年3月18日修改

教育部归国留学

人员科研基金项目（201000265）资助

第一作者简介：赵迎春（1988—），女，硕士研究生。研究方向：精细化工。

*

通信作者简介：滕大为。E-

mail ：dtengw@ 。2，6-二甲基苯甲酸是重要的化工和医药中间体苯甲酸类的一种。由于苯环上羧基相邻的位置具有两个甲基，其所具有的位阻效应导致该羧基碳原子所形成的酯或酰胺等键在空间上和苯环不再共平面，所形成的产物具有特殊的空间构型而在医药研发中具有某些独特的功用［1，2］

，有关2，6-二甲基

苯甲酸的合成报道很多

［2—6］

，归纳起来可以分成以

下三类：（1）以2，

6二甲基溴苯经格式试剂反应后与干燥的二氧化碳反应制备

［3，4］

，收率约50%，反应

需要－78ħ低温和无水等苛刻的条件，不易用于大量制备；（2）以1，2，3-三甲苯为原料经高锰酸钾氧化制备

［5］

，该制备方法反应收率较低，因为反应中

会产生大量的2，3-二甲基苯甲酸，无论是从产率和产物的分离角度，该路线都不适合大量制备；（3）以邻甲基苯甲酸的钾盐或钠盐为原料

［6］

，在Pd 催化

下羧基的邻位芳香氢甲基化制备，反应收率50%，反应过程中用到贵金属Pd ，环境不友好；（4）以间二甲苯和干燥的二氧化碳为原料的羰基化反应制备

［2］

，该反应产物收率较低，究其原因是由于两个

甲基的位阻效应导致反应选择性在5位发生，

从而得到主要产物3，5-二甲基苯甲酸；（5）以2，6-二甲基苯腈为原料水解制备，文献［2］报道收率为50%，另外产生了大量的副产物间二甲苯和未反应完全的原料以及部分水解的中间体2，6-二甲基苯甲酰胺。本实验室在重复该实验时发现水解反应条件不易控制，采用与文献相同浓度的硫酸，反应时间过短则只生成酰胺，反应时间过长则发生脱羧反应且只能得到间二甲苯。因此开发一条工艺稳定，产率高的制备2，6-二甲基苯甲酸的合成方法十分必要。

本文以2，6-二甲基溴苯为原料，与氰化亚铜加热反应制备的2，6-二甲基苯腈，2，6-二甲基苯腈先经碱水解制备得2，6-二甲基苯甲酰胺，再以65%硫酸水解2，

6-二甲基苯甲酰胺得到目的产物2，6-二甲基苯甲酸，反应总收率达到75%，具体的合成路线如下图：

1

试验

1.1

仪器与试剂

WＲS21B 型数字熔点仪（温度未校正）；AV 500

型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS 为内标）；PE22000型傅里叶变换红外光谱仪；PE —241

型自

动旋光仪。

2，6-二甲基溴苯为工业级，其它试剂均为分析纯。

1.2合成

1.2.12，6-二甲基苯腈2的合成

在一干燥的1L的圆底烧瓶中加入100g（0.54 mol）2，6-二甲基溴苯，500mL N-甲基吡咯烷酮和58 g（0.65mol）氰化亚铜后，氮气保护下加热到回流温度，反应3h，TLC检测原料消失，冷却，硅藻土过滤，滤液减压蒸馏回收N-甲基吡咯烷酮，残余物加入乙酸乙酯后，倒入分液漏斗，有机层经饱和食盐水洗涤2次，每次200mL，无水硫酸钠干燥后，过滤，旋转蒸发蒸去溶剂，所得固体加入200mL石油醚洗涤，得到灰色固体2，6-二甲基苯腈62.5g，收率：88%。熔点：88—89ħ，1H—NMＲ（500mol，CDCl

3

）：2.53（s，6H）；7.12（d，2H，J=8.0Hz）；7.34（t，1H，J=8.0Hz），数据与文献［7，8］一致。

1.2.22，6-二甲基苯甲酰胺3的合成

在500mL圆底烧瓶中加入50g（0.38mol）2，6-二甲基苯腈，200mL无水乙醇，30.4g固体氢氧化钠，反应混合物加热至回流温度，并在此温度下反应5h，TLC检测原料完全消失，冷却至室温，旋转蒸发器上回收乙醇，残留物加入水后析出固体，过滤，滤饼水洗至中性，所得固体经真空干燥得2，6-二甲基苯甲酰胺50g，收率：100%，熔点：136—138ħ（文献［9］：139—140ħ，IＲ（KBr）：3241，3235，1645，1512，

1460；1H—NMＲ（500M，CDCl

3

）：2.33（s，6H）；5.85（brs，1H），6.34（brs，1H）；6.9—7.3（m，3H）。

1.2.32，6-二甲基苯甲酸4的合成

在500mL圆底烧瓶中加入45g（0.3mol）2，6-二甲基苯甲酰胺，65%硫酸250mL，将反应物加热到100ħ反应10h，TLC检测原料完全消失，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层经饱和食盐水洗涤2次，每次50mL，经无水硫酸钠干燥，旋转蒸发器蒸去乙酸乙酯后得灰色固体，所得固体经石油醚洗涤得纯品2，6-二甲基苯甲酸40g，收率：85%，熔点：114—116ħ；1H—NMＲ（500M，CDCl3）：2.45（s，6H）；7.08（d，2H，J=8.0Hz）；7.24（t，1H，J= 8.0Hz），所有数据与文献［6］一致。2结果与讨论

2.12，6-二甲基溴苯氰基化反应的条件选择

卤代苯的氰基化常用的反应方法有：1）均相pd 催化剂催化下，卤代烷与氰基化试剂偶联反应制备；2）卤代苯与CuCN，NaCN，KCN等氰基化试剂发生取代反应制备，本实验室分别尝试了这两种方法，在均相Pd催化条件下，分别实验了不同的pd催化剂如Pd（PPh3）4/Pd2（dba）3等，均以很低的产率得到2，6-二甲基苯腈，综合考虑到原料的成本和反应的可操作性，同时考虑到NaCN，KCN等试剂的毒性，本实验采用了CuCN与2，6-二甲基溴苯在NMP中回流制备2，6-二甲基苯腈，反应操作简便，所用溶剂为低毒环境友好，而且反应中可回收，所得产物的产率达到了88%。

2.2酰胺水解制备2，6-二甲基苯甲酸的工艺条件

的确定

2.2.1酸性条件下水解2，6-二甲基苯腈为2，6-二

甲基苯甲酸

本文首先尝试了文献［2］报道的方法即：采用75%硫酸水解氰基至羧酸，然而，在实验过程中发现，在原料未消耗完全时，反应产物中有15%酰胺和50%羧酸以及10%的间二甲苯，继续延长反应时间直至原料完全消失时却发现，所得产品产率极低，分析产品组成发现大部分产品发生脱羧反应生成了间二甲苯。

于是变换合成路线先将氰基在碱性条件下水解成酰胺，然后再酸性条件下水解酰胺至羧酸，发现，在碱性条件下水解氰基时，以100%的收率得到了酰胺。

2.2.2酸性条件下水解2，6-二甲基苯甲酰胺的工

艺条件的确定

硫酸浓度的确定：酰胺与硫酸的比为：1g/10 mL，分别实验了不同硫酸浓度下酰胺的水解，TLC 监测直至原料完全消失，反应结果如表1。

表1酰胺水解硫酸浓度的确定

硫酸浓度/%1525354555657585

反应时间/h72585042351273

产率/%3037455567858071

二甲苯/%4530171081912

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16期赵迎春，等：2，6-二甲基苯甲酸的合成工艺研究