中国2018版急性早幼粒细胞白血病诊疗的指南
急性早幼粒细胞白血病临床特点及诊疗建议
急性早幼粒细胞白血病（APL）以早幼粒细胞增生为主的急性白血病，为FAB 分型的M3型。
是目前认为唯一可以治愈的白血病亚型。
但该病早期死亡率很高，主要是由于早幼粒细胞会释放一种组织因子导致凝血抗凝血失衡最终导致DIC 的发生，或是由于分化综合征（DS）的出现而危及生命。
目前，伴随APL早期诱导治疗而发生的DS，是阻碍APL高效诱导治疗的“瓶颈”，严重影响患者预后。
因此，提高对于DS认识水平，及时预防和处理，具有重要的现实意义。
一、发生机制DS是APL在使用维甲酸或亚砷酸诱导缓解治疗过程中出现的致命性并发症。
最初称作维甲酸综合症。
其发生机制尚未充分阐明。
目前研究认为，诱导治疗导致细胞因子（IL-1、IL-6、TNFα）与黏附分子（CD116、CDw65、VLA-4、CD11a/CD54）分泌显著增高，促使APL细胞迁移至肺部明显增多，从而表现为一系列临床症状[1]。
二、临床特征据临床研究，双诱导治疗比单药诱导治疗DS发生率高。
李章坤[2]等报道双诱导治疗的DS的总发生率为46.4％(26/56)。
且DS组患者的临床特征以不同程度的周围性水肿及浆膜腔积液发生率最高，占84.6％(22/26)，初诊时危险度分层高危是DS发生的独立危险因素；而单药诱导治疗的DS的发生率为6%~15%，病死率为5%~29%。
常见表现有发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰竭甚至死亡[3]。
临床研究还发现，APL患者外周白细胞值增高是预后不良或发生DS的危险因素。
马媛媛[4]等研究发现初诊时外周血白细胞值较高的患者及PML-RARa基因为L 亚型的患者在初期接受维甲酸联合诱导化疗时更容易出现分化综合征。
曾雁玲[5]等分析22例DS临床资料发现：白细胞计数高于10×109/L、男性、年龄≥40岁、S型融合基因PML-RaRa可作为DS发生的其高危因素。
2018版APL指南把WBC＞10×109/L作为一线治疗模式下的预后高危分层[6]。
急性早幼粒细胞白血病
阴性 阳性
继续观察 按复发 处理
首次复发 APL患者 的治疗见 APL-6
a 完成维持治疗后患者第一年建议每3-6个月进行融合基因监测，第二年及以后可渐变为每6-12个月； b 对于长期生存患者应关注治疗药物包括蒽环类和砷剂的长期毒性反应随访，包括心脏毒性和第二肿瘤等
APL-5
首次复发APL患者的治疗
APL危度分级
低危 WBC（×109/L） ≤10 中危 ≤10 高危 ＞10
PLT（×109/L）
＞40
≤40
不定
APL诊疗指南
第二部分 急性早幼粒细胞白血病的治疗
APL的治疗
诊断
能耐受以蒽环类 为基础化疗者* 具有典型的APL细胞形态 学表现： 细胞遗传学检查t（15； 17）阳性 分子生物学检查PMLRAR阳性
Ades L,et al.Blood 2010;115:1690-1696
巩固化疗方案 LPA 96与LPA 99比较
LPA96和LPA99诱导治疗均采用AIDA方案（ATRA+IDA） LPA96没有根据复发危险度进行分层巩固治疗 LPA99根据患者危险度分层，中高危患者加用ATRA；并加大了化疗剂量
维持治疗后患者随访见APL-5
融合基 因阴性 检测骨 髓细胞 融合基 因a 融合基 因阳性
维持 治疗 高危组
融合基因 持续阴性者
融合基因阳 性者，4周 内复查核实
•阴性 •阳性
4周内复 查核实
阴性 阳性 按复发处理 首次复发 APL患者的 治疗见APL-6
a 采用定性或定量PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因(主要是PML-RAR)，证实是否达到分子水平缓解 b ATO和口服砷剂复方黄黛片均已获得SFDA通过治疗APL，但目前循证医学证据多来自于三氧化二砷 c 6-MP应用建议根据患者肝功能的状况及肝脏的耐受程度进行调整。 d 2年内每3个月采用PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因
急性早幼粒细胞白血病中国诊疗指南(2011年版)
ｍｇ／Ｌ；重新评估患者绝对ＱＴｃ间期＞５００
ｍｓ。
ｄ，间歇
ｄ
５．诱导治疗期间，除非粒细胞缺乏患者感染，～般不推 荐使用粒细胞集落刺激因子。 ６．中枢神经系统白血病（ＣＮＳＬ）的预防：诊断时为低／中 危组患者，应进行３次预防性鞘内治疗；诊断时为高危组或 复发患者，因发生ＣＮＳＬ的风险增加，对这些患者应进行６次 预防性鞘内治疗。 八、蒽环类药物化疗毒性 注意监测蒽环类药物累积毒性，尤其是高危和老年患 者。
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ＡＴＯ治疗。 （１）药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）：
ＡＴＲＡ ２０ ０．１６ １２ ９０ １５０
Ｉｌｌｇ・ｍ～・ｄ“口服至血液学完全缓解（ＣＲ）；ＡＴＯ
８～ ４５～
ｍｇ・ｋｇ～・ｄ“静脉滴注至血液学ＣＲ；１ＤＡ
ｍｇ・ｍ～・ｄ“静脉注射，第２、４、６或第８天；ＤＮＲ ｍｇ・ｍ～・ｄ“静脉注射，第１—７天。
２年内每３个月采用ＰＣＲ方法检测患者骨髓细胞的融 合基因。融合基因持续阴性者，继续维持治疗；融合基因转 阳性者，４周内复查。复查结果阴性者，继续维持治疗；确实 阳性者按复发处理。 五、治疗后患者随访 完成维持治疗后患者第１年建议每３—６个月进行融合 基因检测，第２年及以后检测间隔可渐变为６～１２个月。融 合基因持续阴性者，继续观察；融合基因转阳性者，４周内复 查阴性者进入维持治疗阶段，复查阳性者按复发处理。 对于长期生存患者随访中应关注治疗药物（包括蒽环类 和砷剂）的长期毒性反应，包括心脏毒性和第二肿瘤等。 六、首次复发ＡＰＬ患者的治疗 一般采用砷剂±ＡＴＲＡ进行再诱导治疗。 １．达二次缓解（细胞形态学）者进行融合基因检测，融 合基冈阴性者行自体造血干细胞移植或砷剂巩固治疗（不适 合移植者）６个疗程。融合基因阳性者行异基因造血干细胞 移植或进入临床研究。 强烈建议二次缓解的患者行鞘内注射，以预防中枢神经 系统的侵犯。 ２．再诱导未缓解者可加入临床研究，或行异基因造血干 细胞移植。 七、支持治疗 １．临床凝血功能障碍和明显出血：输注血小板维持
中国2018版急性早幼粒细胞白血病诊疗指南
（一）低（中）危APL患者的治疗
ATRA 25 mg·m-2·d-1 联合亚砷酸0.16 mg·kg1·d-1或复方黄黛片60 mg·kg-1·d-1，直到CR；蒽 环类或者蒽醌类药物控制 白细胞增高。
每3个月为1个周期，第1个 月：ATRA 25 mg·m-2·d-1 ×14 d， 间歇14 d；第2个月和第3个月： 亚砷酸0.16 mg·m-2·d-1或复方黄 黛片60 mg·m-2·d-1 ×14 d，间歇 14 d。完成8个周期，维持治疗期 总计约2年。
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初诊患者入院评估
（4）分子生物学： ①PML-RARα融合基因：98%以上的APL患者存在PML-RARα融合基因, 另有低于2%的APL患者为其他类型融合基因（见以下变异型APL诊断标 准），检测PML-RARα融合基因是诊断APL的最特异、敏感的方法之一， 也是APL治疗方案选择、疗效评价、预后分析和复发预测最可靠的指标。 实时定量PCR（RQ-PCR）可在99%的典型APL患者中检出PML-RARα融合 基因，但仍有1%的APL患者可出现假阴性。 ②基因突变：部分APL患者可伴有FLT3-ITD突变。
前有关传染性病原学检查。
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初初诊诊患患者者入入院院评评估估
2.骨髓检查 （1）细胞形态学和组织化学： 以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主，且细胞形态较一致,胞质中 有大小不均的颗粒，常见呈柴梱状的Auer小体。FAB分型根据颗粒的大小 将APL分为：①M3a（粗颗粒型）；②M3b（细颗粒型）；③M3c（微颗 粒型）：较少见，易与其他类型AML混淆。细胞化学：APL的典型特征表 现为过氧化酶强阳性、非特异性酯酶强阳性且不被氟化钠抑制、碱性磷酸 酶和糖原染色（PAS）呈阴性或弱阳性。
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急性早幼粒细胞白血病检查和诊断
病表达。典 型 ＡＰＬ的 免 疫 表 型 为，高 表 达 ＣＤ１３、 ＣＤ３３、ＣＤ９、ＭＰＯ；低表达或不表达 ＣＤ３４，极少数表 达 ＣＤ１１７、ＨＬＡＤＲ以及 ＣＤ１１ｂ。有研究显示，１５％ 的 ＡＰＬ呈现 ＣＤ５６（＋），其远期的生存率低于 ＣＤ５６ （）的患儿［３］。 １４ 细胞遗传学及分子生物学 以特异的染色体 易位 ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ２１）为特征，由于 １５和 １７号 染色体发生平衡易位，１５号染色体上的早幼粒细胞 基因 ＰＭＬ和 １７号 染 色 体 上 的 维 甲 酸 受 体 基 因 ＲＡＲａ融合而产生 ＰＭＬＲＡＲａ，从 而 导 致 ＡＰＬ的 发 生。１７ｑ断裂点均在 ＲＡＲα基因的第二个内含子， １５ｑ的断裂点有三种变异，分别形成三种 ＰＭＬＲＡＲα 转录本：ｂｃｒ１（Ｌ型）、ｂｃｒ３（Ｓ型）和 ｂｃｒ２（Ｖ型）。 ＰＭＬＲＡＲα融合基因不但是 ＡＰＬ的分子遗传学的标 志，也是 ＡＰＬ发病的分子基础。此外，ＡＰＬ的遗传 学改变除了 ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ２１）外，少见患者存在 特殊变异亚型：ｔ（１１；１７）（ｑ２３；ｑ２１）、ｔ（５；１７）（ｑ３５； ｑ２１）、ｔ（１１；１７（ｑ１３；ｑ２１）和 ｄｅｒ（１７）（ｑ２１ｑ２３）等， 分别形成不同的融合基因。一项在欧洲做的研究发 现，ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ２１）易位导致 ＰＭＬＲＡＲα融合 基因 的 约 占 ９２％，而 特 殊 亚 型 占 ６％，两 者 共 约 ９８％［４］，与国内报道相符［５］。
·１１·
中国小儿血液与肿瘤杂志 ２０１９年 ６月第 ２４卷第 ３期 ＪＣｈｉｎａＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ，Ｊｕｎｅ２０１９，Ｖｏｌ２４，Ｎｏ．３
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－５３２３．２０１９．０３．００２
急性白血病血液病诊疗指南
急性白血病血液病诊疗指南急性白血病是一种造血干细胞发生急性克隆性恶变，恶性细胞失去分化、成熟的能力，阻滞较早阶段，迅速积聚，抑制正常骨髓造血，最终导致临床出现贫血、感染、出血和肿瘤细胞浸润的疾病。
【临床表现】起病急缓不一，急者出现突然高热和／或出血。
缓慢者仅有贫血或者出血趋势。
1. 贫血往往是首发症状，呈进行性发展，半数人就诊时已是重度贫血。
2. 发热半数人以发热为首发症状。
可低热，也可高热，若有高热多提示有感染。
3．出血【诊断要点】1. 起病急骤，有贫血、发热、出血或其他部位浸润的症状。
2. 体征中可见贫血、出血点、淤斑、肝、脾、淋巴结肿大、胸骨压痛等。
3. 骨髓形态学为诊断中最主要的依据：原始细胞>30％(参照2000年世界卫生组织标准，原始细胞>20%)。
急性非淋巴细胞白血病形态学分类(FAB)M0 过氧化物酶阴性M1 原始细胞>90％；过氧化物酶>3％M2 原始细胞20—90％；单核细胞<20％M3 早幼粒细胞为主M4 原始细胞20～90％；单核细胞20--80％M5 M5a 原始单核细胞>80％，M5b 主要是幼单及成熟单核细胞M6 红细胞系≥50％，原粒或原单细胞≥30％M7 原始巨核细胞>20％急性淋巴细胞白血病(FAB)分类：L1 原幼淋细胞>30％，原始细胞小而一致，核仁不清L2 核仁较大而不规则L3 细胞大而胞质高度嗜碱双表型：同时具备淋巴和粒系表型世界卫生组织(WHO)2000年分型补充及诊断标准补充(MIC分型)1．分型(1)AML伴染色体异常：(2)AML伴多细胞系造血紊乱(有或没有MDS史的)(3)AML不在FAB中M0—M7范畴中的(4)AML／MDS；有明确的与治疗或职业有关引起原因的相关病史2．诊断：原始细胞占30％改为20％可诊断白血病全国白血病分型会议(1980年天津)标准M1 原始粒细胞≥90％，早幼粒细胞很少M2 M2a：原粒细胞30％一90％，单核细胞<20％，早粒细胞以下阶段<10％。
《成人急性髓系白血病诊疗规范(2018年版)》要点
《成人急性髓系白血病诊疗规范（2018年版）》要点一、概述白血病（leukemia）是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，受累细胞（白血病细胞）出现增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，大量蓄积于骨髓和其他造血组织，从而抑制骨髓正常造血功能并浸润淋巴结、肝、脾等组织器官。
白血病的临床表现主要表现两类，一类是正常造血抑制导致的骨髓衰竭相关的临床表现，如贫血、白细胞减少导致的感染。
另一类是白血病细胞浸润组织器官引起的临床表现，如肝脾肿大、绿色瘤等。
白血病的诊断主要是依赖骨髓涂片计数原始细胞比例。
白血病的分型早期主要是依赖细胞形态学和细胞化学染色，目前白血病的分型主要是以流式细胞仪为基础的免疫学。
遗传学信息主要用于白血病患者的诊断分型和预后判断。
根据白血病细胞的分化程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。
急性白血病（AL）细胞的分化停滞于早期阶段，多为原始细胞和早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅数月。
慢性白血病（CL）细胞的分化停滞于晚期阶段，多为较成熟细胞或成熟细胞，病情相对缓慢，自然病程可达数年。
根据主要受累的细胞系列可将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）。
慢性白血病则分为慢性髓性白血病，常称为慢性粒细胞白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）及少见类型的白血病。
目前按照WHO造血系统和淋巴组织肿瘤分类，CLL与小淋巴细胞淋巴瘤为一类疾病，所以CLL的诊疗规范归入淋巴瘤部分。
临床上白血病的分类主要有两大标准，一个是FAB标准，临床重要性逐渐下降，见表1。
另一诊断分型标准是较新的WHO标准，见表2和表3。
二、急性髓系白血病（一）临床表现正常造血功能受抑制表现1. 贫血少数患者因病程短可无贫血，多数患者就诊时已有贫血。
2. 发热白血病本身可以发热，但发热往往提示有继发感染。
3. 出血主要为皮肤和黏膜出血，也可见消化道、呼吸道、泌尿道、眼底甚至中枢神经系统出血，严重时威胁生命。
中国2018版急性早幼粒细胞白血病诊疗指南
诊断和分层
4．变异型APL的诊断标准： 具有APL的临床特征、细胞形态学表现，细胞遗传学或分子生物学检测发现
t（11;17）（11q23;q12）/PLZF-RARα、t（5;17）（5q35;q12）/NPM-RARα、 t（11;17）（q13;q21）/NuMA-RARα、der（17）/STAT5b-RARα、t（17;17） （q24;q12）/PRKAR1A-RARα、t（4;17）（q12;q21）/FIP1L1-RARα、t （X;17）（p11;q21）/BCOR-RARα、t（2;17）（q32;q21）/OBFC2A-RARα、 t（3;17）（q26;q21）/TBLR1-RARα、t（7;17）（q11;q21）/GTF2I-RARα、t （1;17）（q42;q21）/IRF2BP2-RARα、t（17;17）（17q21;q12）/STAT3RARα。
1．ATRA+砷剂+化疗诱导、化疗巩固、ATRA/砷剂交替维持治疗
ATRA 25 mg·m-2·d-1联合亚砷酸 0.16 mg·kg-1·d-1或复方黄黛片60 mg·kg-1·d-1，直到CR；DNR 45 mg·m2·d-1或IDA 8 mg·m-2·d-1第1~3天。
每3个月为1个周期，第1个月：ATRA 25 mg·m-2·d-1×14 d，间歇14 d；第2个月和 第3个月：亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1或复方黄 黛片60 mg·kg-1·d-1×14 d，间歇14 d。完成 8个周期，维持治疗期总计约2年。
（三）首次复发APL患者的治疗 （四）支持及其他治疗
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（一）低（中）危APL患者的治疗 1．ATRA+砷剂治疗方案【首选】
全反式维甲酸（ATRA）+砷剂治疗方案流程
儿童急性早幼粒细胞白血病临床路径(2019年版)
儿童急性早幼粒细胞白血病临床路径（2019年版）儿童急性早幼粒细胞白血病（APL）临床路径标准住院流程一、适用对象第一诊断为儿童急性早幼粒细胞白血病（ICD-10：C92.4，M9866/3）。
二、诊断依据根据国家卫生健康委员会颁布的《儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗规范（2018年版）》，中华医学会血液学分会和中国医师协会血液科医师分会制定的《中国急性早幼粒细胞白诊疗指南（2018年版）》，《诸福棠实用儿科学》（江载芳，申昆玲，沈颖主编，第8版，人民卫生出版社，2015年）。
1.体检有或无以下体征：发热、皮肤黏膜苍白、皮肤出血点及淤斑、淋巴结及肝脾大、胸骨压痛等。
2.血细胞计数及分类。
3.骨髓检查：形态学（包括组化）。
4.免疫分型。
5.细胞遗传学：核型分析[t（15；17）及其变异型]，FISH （必要时）。
6.白血病相关基因（PML/RAR 及其变异型）。
三、选择治疗方案的依据根据国家卫生健康委员会颁布的《儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗规范（2018年版）》。
（一）危险度分层1.低危组：WBC<10×109/L。
2.高危组：WBC≥10×109/L；FLT3-ITD突变者；或低危组维持治疗前未达到分子生物学缓解。
（二）诱导治疗1.低危组：全反式维甲酸（ATRA）+砷剂（三氧化二砷ATO或复方黄黛片RIF）。
（1）ATRA：15～25mg/（m2·d），bid或tid，d1～28，口服；骨髓形态学证实为APL时立即给药。
（2）ATO/RIF：ATO 0.15mg/（kg·d）（最大剂量10mg/d）d1～28，静滴；或RIF 50～60mg/（kg·d），bid或tid，d1～28，口服。
分子生物学证实PML/RAR 融合基因阳性时给药，建议1周内给药。
2.高危组：ATRA+砷剂+蒽环类药（去甲氧柔红霉素IDA，或柔红霉素DNR）。
（1）ATRA+砷剂（剂量和给药时间同上）。
急性早幼粒细胞白血病 ppt课件
b 巩固治疗每一疗程：ATRA 20mg/ m2/d 口服14天
完全 缓解
初始诱 导失败
ATRAb + IDA 812mg/m2/d 或 DNR 4590mg/m2/d×3d 共2疗程
① 临床研究 ② Allo-HSCT
维持治疗 见APL-4
完全 缓解
ATRAb + IDA 812mg/m2/d 或 DNR 4590mg/m2/d×3d 共2疗程
AP1L3-1
APL的治疗
能耐受以蒽环类为基础化疗者 诱导治疗
巩固治疗 ﹟
ATRA+ IDA/DNR+ ATO a
骨髓
评价*
低/中危组(诱导前 外 周 血 WBC10 × 109/L)
ATRA + IDA/DNR a
骨髓
评价*
a 诱导治疗药物使用剂量：
• ATRA 20mg/m2/d po至血液学完全缓解 • ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解 • IDA 8-12mg/ m2/d iv第2, 4, 6,或第 8 天 • DNR 45-90mg/ m2/d iv第2, 4, 6或第 8 天
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
1．病史采集及重要体征
1 年龄 2 此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等） 3 是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗) 4 有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能） 5 有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病﹝CNSL﹞
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2．实验室检查
为基础化疗者*
诱导治疗
低/中危组(诱导前外周 血WBC10 ×109/L)
高危组(诱导前外周 血WBC10×109/L)
我国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南[2015版]
![我国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南[2015版]](https://img.taocdn.com/s3/m/557e7165c850ad02df80410b.png)
中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2014年版）中华血液学杂志2014-05-25发表评论分享中华医学会血液学分会、中国医师协会血液科医师分会急性早幼粒细胞白血病（Acute promyelocyte leukemia，APL）是一种有着特异基因与染色体核型改变的特殊类型急性白血病。
临床表现凶险，起病及治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。
近二十年来，由于全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的临床应用，APL已成为可以治愈的白血病之一。
APL易见于中青年人，平均发病年龄为39 岁，流行病学研究证实国外APL发病率占同期白血病的5.0%~23.8%，占急性髓系白血病（AML）的6.2%~40.2%。
国内多位学者报道发病率占同期急性白血病的3.3%~21.2%。
第一部分初诊患者入院检查、诊断一、病史采集及重要体征1. 年龄。
2. 此前有无血液病史（主要指骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤等）。
3. 是否为治疗相关性（包括放疗、化疗）。
4. 有无重要脏器功能不全（主要指心、肝、肾功能）。
二、实验室检查实验室检查的目的是为明确诊断、治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发预测提供依据。
1. 血常规、血生化和出凝血检查：（1）血常规：WBC、HGB、PLT和白细胞分类的检测对于诊断和预后分析具有重要意义。
（2）血生化：常规生化电解质、肝肾功能。
（3）出凝血检查：由于APL 极易发生出血，因此需要检测出凝血指标，如纤维蛋白原定量（Fg）、凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原降解产物（FDP）、3P试验及D-二聚体。
（4）血液、指（趾）甲和（或）毛发砷含量测定（不是必须项目）。
2. 骨髓细胞形态学：（1）细胞形态学：以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主（比例>0.300 即可诊断APL），且细胞形态较一致, 胞质中有大小不均的颗粒，常见呈柴梱状的Auer 小体。
FAB分类根据颗粒的大小将APL 分为：①M3a（粗颗粒型）：颗粒粗大，密集或融合染深紫色，可掩盖核周围甚至整个胞核；②M3b（细颗粒型）：胞质中嗜苯胺蓝颗粒密集而细小，核扭曲、折叠或分叶，易与急性单核细胞白血病混淆；③M3c（微颗粒型）：少见，易与其他类型AML混淆。
【指南解读】儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗规范解读
【指南解读】儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗规范解读本文刊于：中华儿科杂志,2019,57(10): 757-760作者：中国医师协会儿科医师分会小儿血液肿瘤专业委员会中华医学会儿科学分会血液学组摘要为进一步规范我国儿童急性早幼粒细胞白血病（APL）的诊断和治疗，国家卫生健康委员会组建了国家卫生健康委儿童白血病专家委员会（简称专家委员会）。
根据近年来国内外APL突破性的研究进展，专家委员会制定了"儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗规范（2018年版）"，已于2018年10月8日在国家卫生健康委网站颁布。
本文将对此诊疗规范进行解读，旨在更新临床医生对儿童APL的认识和理解，更好地指导临床治疗。
一、2018年版儿童APL诊疗规范的框架设计2018年版儿童APL诊疗规范是在中国儿童白血病组织多中心儿童APL研究（CCLG-APL 2016方案）的基础上，结合国内外APL的研究结果制定。
采取了低危组"去化疗"和高危组"减化疗"的策略，并推荐静脉砷制剂ATO和口服砷制剂RIF作为一线用药，缩短了治疗周期，方便了患儿用药治疗。
1．低危组"去化疗"和高危组"减化疗"：2．治疗周期和治疗费用的减少：在2010年版儿童APL临床路径中，仅维持期就长达2年余，而2018年版儿童APL诊疗规范推荐低危组和高危组总疗程均为10个月，治疗周期明显缩短。
虽然治疗周期明显缩短，但与维甲酸联合传统化疗相比，非高危组维甲酸联合ATO的疗效明显优于维甲酸联合传统化疗方案。
中位随访40.6个月后，非高危组维甲酸联合ATO组和维甲酸联合传统化疗组的EFS分别为97.3%和80.0%，累积复发率分别为1.9%和13.9%，50个月的OS分别为99.2%和92.6% [4,6] 。
非高危组采用维甲酸联合ATO治疗的EFS和OS较高，累积复发率较低，维甲酸联合ATO治疗APL在缩短治疗周期的同时取得了显著疗效。
儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗规范
儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗规范（2018年版）一、概述急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）是急性髓细胞白血病的一种特殊类型，占儿童急性髓细胞白血病的10%。
APL的临床表现与AML相同，但出血倾向明显，常以严重出血的弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）为首发表现，起病可十分凶险，导致早期死亡。
以往APL预后很差，主要是由于化疗后APL细胞促凝血颗粒释放、形成弥散性血管内凝血，导致患儿严重出血而死亡。
近年来采用全反式维甲酸（all-trans retinoic acid, ATRA）联合砷剂诱导分化治疗后，APL的预后得到极大改善，近年来5年无病生存率达90%以上。
二、本规范适用范围本规范适用于PML-RARα阳性的急性髓细胞白血病。
三、诊断（一）临床表现1. 临床症状（1）骨髓造血衰竭的临床表现：贫血、粒细胞和血小板减少。
贫血为正细胞正色素性，表现为面色苍白、乏力、头晕和纳差；粒细胞减少表现为发热、感染；血小板减少可出现皮肤瘀点瘀斑、鼻衄和牙龈出血。
（2）白血病细胞浸润脏器：常合并严重的出血和DIC，早期死亡风险高。
此外，可有骨痛、肝脾肿大、中枢神经系统等受累如表现为面神经瘫痪。
2. 体征：发热、皮肤粘膜苍白、皮肤粘膜出血点及瘀斑、淋巴结及肝脾肿大、胸骨压痛等。
（二）实验室诊断基本标准根据WHO 2016诊断标准，APL常有典型的形态学特征以及特征性的融合基因PML-RARα。
偶有形态学不典型但同样具有PML-RARα的病例同样可以诊断APL。
（三）实验室必需完善检查1. 血常规血红蛋白和红细胞呈不同程度降低。
白细胞大多增高，也可正常或减低。
外周血片可以找到异常早幼粒细胞。
血小板常降低。
外周血白细胞数高、血小板降低明显者更易发生DIC，合并严重出血。
2. 凝血功能AP L病人一般都存在凝血功能异常。
儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗规范
儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗规（年版）一、概述急性早幼粒细胞白血病（, ）是急性髓细胞白血病的一种特殊类型，占儿童急性髓细胞白血病的。
的临床表现与相同，但出血倾向明显，常以严重出血的弥散性血管凝血（, ）为首发表现，起病可十分凶险，导致早期死亡。
以往预后很差，主要是由于化疗后细胞促凝血颗粒释放、形成弥散性血管凝血，导致患儿严重出血而死亡。
近年来采用全反式维甲酸（, ）联合砷剂诱导分化治疗后，的预后得到极大改善，近年来年无病生存率达以上。
二、本规适用围本规适用于α阳性的急性髓细胞白血病。
三、诊断（一）临床表现. 临床症状（）骨髓造血衰竭的临床表现：贫血、粒细胞和血小板减少。
贫血为正细胞正色素性，表现为面色苍白、乏力、头晕和纳差；粒细胞减少表现为发热、感染；血小板减少可出现皮肤瘀点瘀斑、鼻衄和牙龈出血。
（）白血病细胞浸润脏器：常合并严重的出血和，早期死亡风险高。
此外，可有骨痛、肝脾肿大、中枢神经系统等受累如表现为面神经瘫痪。
. 体征：发热、皮肤粘膜苍白、皮肤粘膜出血点及瘀斑、淋巴结及肝脾肿大、胸骨压痛等。
（二）实验室诊断基本标准根据诊断标准，常有典型的形态学特征以及特征性的融合基因α。
偶有形态学不典型但同样具有α的病例同样可以诊断。
（三）实验室必需完善检查. 血常规血红蛋白和红细胞呈不同程度降低。
白细胞大多增高，也可正常或减低。
外周血片可以找到异常早幼粒细胞。
血小板常降低。
外周血白细胞数高、血小板降低明显者更易发生，合并严重出血。
. 凝血功能病人一般都存在凝血功能异常。
确诊或疑诊时应及时检查凝血功能，以便及早预防治疗严重出血。
凝血异常表现为：延长，延长，降低；二聚体及增高，结合血小板降低，提示存在。
. 骨髓表现（）形态学（）：骨髓以异常早幼粒细胞增生为主，细胞胞浆中含嗜天青颗粒。
（）免疫分型（）：白血病免疫分型，至少应该包括以下所有抗体，并可根据实际情况增加必要抗体，免疫表型分析明确为髓系白血病。
①系：、、、μ、、、、、②系：、、、、、、、αβ、γδ、③髓系：、、、、、、、、、、、④其它：、、、（）细胞遗传学() 及分子生物学( )检查：以特异的染色体易位()()为特征，易位使的基因和的α基因形成α融合基因，α融合基因不但是的分子遗传学标志也是发病的分子基础。
急性早幼粒细胞白血病(低中危组)中医临床路径
急性早幼粒细胞白血病（低中危组）中医临床路径（2018年版）路径说明：本路径适合于西医诊断为急性早幼粒细胞白血病（低中危组）初治或缓解的住院患者。
一、急性早幼粒细胞白血病（低中危组）中医临床路径标准住院流程（一）适用对象第一诊断为急性早幼粒细胞白血病（低中危）（ICD-10编码：C92.401，M986604/3）。
（二）诊断依据西医诊断标准：参考《血液病诊断及疗效标准》（第四版）和《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南》（2014年版）。
（三）治疗方案的选择参考中华中医药学会发布的“急性早幼粒细胞白血病（低中危组）中医诊疗方案（2018年版）”拟定。
1.诊断明确，第一诊断为急性早幼粒细胞白血病（低中危组）。
2.患者适合并接受中医治疗。
（四）标准住院日1.初治患者标准住院日≤40天。
2.缓解患者标准住院日≤28天。
（五）进入路径标准1.第一诊断符合急性早幼粒细胞白血病（低中危组）。
2.患者如同时具有其他疾病，但在住院期间不需特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入本路径。
（六）中医证候学观察本病主要是辨病施治。
在治疗并发症或合并症时，需要进行辨证分型。
（七）入院检查项目1.必须的检查项目血常规+血型、尿常规、便常规；凝血功能五项检查；白细胞形态分类；骨髓细胞形态学，骨髓细胞组织化学（包括过氧化物酶）或骨髓或组织病理检查；免疫表型检测；细胞遗传学，染色体核型分析t（15；17）及其变异型，FISH（必要时）；分子生物学检查，PML/RAR 融合基因及其变异型；电解质、肝功能、肾功能、输血前检查；感染或传染性疾病筛查；胸部X线片、心电图、腹部B超、眼底检查。
2.可选择检查项目根据病情需要而定，如骨髓活组织检查、FLT3-ITD、超声心动、胸部CT、头颅CT/MRI、血气分析等。
缓解患者可选择微小残留病变检测、细胞遗传学检查（FISH）、砷含量（血液、指甲、趾甲、毛发）测定。
（八）治疗方法1.抗白血病治疗2.支持治疗3.其他中医特色疗法（1）口服中药汤剂或其他中成药（2）中药外治4.护理调摄（九）出院标准1.一般情况良好，病症好转或稳定。
儿童急性早幼粒细胞白血病临床路径
5. 预防感染：白细胞≤2×109/L 或 ANC≤0.5×109/L，建议 SMZco 预防卡氏肺囊虫感染，25mg/kg/d，分 2 次。
2.防治脏器功能损伤：镇吐、保肝、护心、水化、碱化、 防治尿酸肾病（尿酸氧化酶、别嘌呤醇）、治疗诱导分化综 合征（地塞米松、甘露醇）、抑酸剂等。
3.成分输血: 适用于对于 Hb﹤70g/L 或进行性降低者， PLT﹤30×109/L 或有活动性出血的患者，分别输浓缩红细胞、 单采或多采血小板。若存在弥散性血管内凝血（DIC）倾向 则 PLT﹤50×109/L 应输注单采或多采血小板，可使用肝素等 相关 DIC 治疗药物，并动态监测相关指标。有心功能不全者 可放宽输血指征。
3 天； Ara-C 100mg/m2，q12h7 天]。 若分子生物学缓解，进入维持治疗。若分子生物学仍阳
性，原低危组可重复一次高危组强化方案（IDA+Ara-C），原 高危组患儿建议造血干细胞移植或更强化疗（HDAra-C 为主 的方案）。
（四）缓解后维持治疗 1.ATRA：15～25mg/（m2·d），bid 或 tid，口服 1 周，停 1 周，依次循环。 2.ATO/RIF：ATO 0.15mg/（kg·d）静滴 2 周，停 2 周， 依次循环；或 RIF 50～60mg/（kg·d），bid 或 tid，口服 2 周，停 2 周，依次循环。 3.每 8 周为 1 个疗程。低、高危组均为 4 个疗程。 4.维持阶段 PML/RAR融合基因出现阴转阳情况处理 （1）IDA[IDA 10mg/（m2·d），qod 3 天]与 ATO+ATRA（维 持方案）交替，循环 2～3 次。 （2）根据融合基因监测结果调整，总 ATO 不超过 6 疗程 （包括诱导治疗）。 （3）如监测持续阳性，建议异基因造血干细胞移植。 5.停药后出现阴转阳（持续 2 次以上结果）情况处理：建 议行异基因造血干细胞移植。 （五）中枢神经白血病（CNSL）的防治 诱导期务必待 DIC 控制后，再行鞘注。诱导期 0～1 次，
中国2018版急性早幼粒细胞白血病诊疗指南PPT课件
初初诊诊患患者者入入院院评评估估
（2）免疫分型： 免疫分型在APL诊断中起到辅助作用。其典型表现：表达 CD13、CD33、CD117和MPO，不表达或弱表达CD34、 HLA-DR、CD11b、CD14、CD64、CD56。少数表达CD56患 者提示预后较差。
急性早幼粒细胞白血病
中国诊疗指南（2018
汇报人：吴鸿飞
2018年11月21日
中国2018版急性早幼粒细胞白血病诊疗指南
概述:
急性早幼粒细胞白血病（APL）是一 种特殊类型的急性髓系白血病（AML） ，绝大多数患者具有特异性染色体易位t （15;17）（q22;q12），形成PMLRARα融合基因，其蛋白产物导致细胞分 化阻滞和凋亡不足，是APL发生的主要分 子机制。
②基因突变：部分APL患者可伴有FLT3-ITD突变。
中国2018版急性早幼粒细胞白血病诊疗指南
初诊患者入院评估
3．其他检查 心电图，超声心动图（必要时），胸片，腹 部B超或CT（必要时）。 如外周血血小板计数及纤维蛋白原定量明显 下降，存在严重出血倾向时，则不建议行PICC 插管。
中国2018版急性早幼粒细胞白血病诊疗指南
中国2018版急性早幼粒细胞白血病诊疗指南
初诊患者入院评估
（4）分子生物学：
①PML-RARα融合基因：98%以上的APL患者存在PML-RARα融 因,另有低于2%的APL患者为其他类型融合基因（见以下变异型AP 断标准），检测PML-RARα融合基因是诊断APL的最特异、敏感的 法之一，也是APL治疗方案选择、疗效评价、预后分析和复发预测 靠的指标。实时定量PCR（RQ-PCR）可在99%的典型APL患者中检 PML-RARα融合基因，但仍有1%的APL患者可出现假阴性。
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诱导治疗
巩固治疗
维持治疗
可选方案： ①HA方案：高三尖杉酯碱（HHT）2 mg·m-2·d-1 ，第1~7天；Ara-C 100 mg·m-2·d-1 ，第1~5天。 ②MA方案：米托蒽醌（MIT）6~8 mg·m-2·d-1 ，第1~3天；Ara-C 100 mg·m-2·d-1 ，第1~5天。 ③DA方案：柔红霉素（DNR）40 mg·m-2·d-1 ，第1~3天；Ara-C 100 mg·m-2·d-1 ，第1~5天。 ④IA方案：去甲氧柔红霉素（IDA）8 mg·m-2·d-1 ，第1~3天；Ara-C 100 mg·m-2·d-1 ，第1~5天。 若第3次巩固化疗后未达到分子学转阴，可加用IDA（8 mg·m-2·d-1 1，第1~3天）和Ara-C （1.0 g/m2，每12 h 1次，第1~3天）。必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。
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初初诊诊患患者者入入院院评评估估
二、实验室检查
血液检查
实验室检查的目的 是为明确诊断、治疗 方案选择、疗效分析、 预后分析和复发预测 提供依据。
细胞遗传学
t(15;17)
实验室 检查
免疫分型
分子学检测
骨髓细胞形态学
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初初诊诊患患者者入入院院评评估估
1. 血液检查 血常规、血型，外周血涂片，生化，DIC相关指标检查，输血
25
（一（）二低）（高中危）A危PLA患PL者患的者治的疗治疗
2．ATRA+砷剂+化疗诱导、ATRA+砷剂巩固、A;砷剂+化疗诱导、化疗巩固、ATRA/砷剂交替维持治疗
ATRA 25 mg·m-2·d-1联合亚砷酸 0.16 mg·kg-1·d-1或复方黄黛片60 mg·kg-1·d-1，直到CR；DNR 45 mg·m2·d-1或IDA 8 mg·m-2·d-1第1~3天。
每3个月为1个周期，第1个月：ATRA 25 mg·m-2·d-1×14 d，间歇14 d；第2个月和 第3个月：亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1或复方黄 黛片60 mg·kg-1·d-1×14 d，间歇14 d。完成 8个周期，维持治疗期总计约2年。
3
目录
CONTENTS
01 02 03
初诊患者 入院评估
诊断和分层
治疗
04
疗效评价 和监测
4
01 初诊患者入院评估
初初诊诊患患者者入入院院评评估估
一、病史采集及重要体征
✓ 1. 年龄。 ✓ 2. 此前有无血液病史（主要指骨髓增生异常综合征、骨髓
增殖性肿瘤等）。 ✓ 3. 是否为治疗相关性（包括放疗、化疗）。 ✓ 4. 有无重要脏器功能不全（主要指心、肝、肾功能）。
巩固治疗
维持治疗
每3个月为1个周期：ATRA mg·m-2·d-1 ，第1~14天；6-巯基 嘌呤（6-MP）50~90 mg·m-2·d-1 ， 第15~90天；甲氨蝶呤（MTX） 5~15 mg/m2，每周1次，共11次。 共8个周期，维持治疗期总计约2 年余。
24
（一（）二低）（高中危）A危PLA患PL者患的者治的疗治疗
15
诊断和分层
4．变异型APL的诊断标准： 具有APL的临床特征、细胞形态学表现，细胞遗传学或分子生物学检测发现
t（11;17）（11q23;q12）/PLZF-RARα、t（5;17）（5q35;q12）/NPM-RARα、 t（11;17）（q13;q21）/NuMA-RARα、der（17）/STAT5b-RARα、t（17;17） （q24;q12）/PRKAR1A-RARα、t（4;17）（q12;q21）/FIP1L1-RARα、t （X;17）（p11;q21）/BCOR-RARα、t（2;17）（q32;q21）/OBFC2A-RARα、 t（3;17）（q26;q21）/TBLR1-RARα、t（7;17）（q11;q21）/GTF2I-RARα、t （1;17）（q42;q21）/IRF2BP2-RARα、t（17;17）（17q21;q12）/STAT3RARα。
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（一）低（中）危APL患者的治疗
ATRA 25 mg·m-2·d-1 联合亚砷酸0.16 mg·kg1·d-1或复方黄黛片60 mg·kg-1·d-1，直到CR；蒽 环类或者蒽醌类药物控制 白细胞增高。
每3个月为1个周期，第1个 月：ATRA 25 mg·m-2·d-1 ×14 d， 间歇14 d；第2个月和第3个月： 亚砷酸0.16 mg·m-2·d-1或复方黄 黛片60 mg·m-2·d-1 ×14 d，间歇 14 d。完成8个周期，维持治疗期 总计约2年。
（1）低危：WBC<10×109/L。 （2）高危：WBC ≥10×109/L。
17
03
治疗
治疗
（一）低（中）危APL患者的治疗
1．ATRA+砷剂治疗方案【首选】 2．ATRA+砷剂+其他化疗治疗方案【备选】 3．ATRA+其他化疗治疗方案【砷剂不耐受或无砷剂药品时】
（二）高危APL患者的治疗
1．ATRA+砷剂+化疗诱导、化疗巩固、ATRA/砷剂交替维持治疗 2．ATRA+砷剂+化疗诱导、ATRA+砷剂巩固、ATRA/6-MP/MTX维持治疗
片60 mg·kg-1·d-1×4周，间歇
黛片60 mg·kg-1·d-1×2周，间歇2
4周，为1个疗程，共4个疗程。 周。完成3个周期，维持治疗期
总计约7个月。
共计约9个月。
21
（一）低（中）危APL患者的治疗 2．ATRA+砷剂+其他化疗治疗方案【备选】
全反式维甲酸（ATRA）+砷剂+其他化疗治疗方案流程
（3）细胞遗传学： 典型APL表现为t（15;17）（q22;q12）。变异型APL占2%，如t（11； 17）（11q23;q12）、t（5；17）（5q35;q12）、t（11;17） （q13;q21）、der（17）、t（17;17）（q24;q12）、t（4;17） （q12;q21）、t（X;17）（p11;q21）、t（2;17）（q32;q21）、t（3;17） （q26;q21）、t（7;17）（q11;q21）、t（1;17）（q42;q21）等。5%的 APL患者核型正常。常规染色体检测有时还可发现除t（15；17）以外的附 加染色体异常。
诱导治疗
巩固治疗
维持治疗
ATRA 25 mg·m-2·d-1×2
每3个月为1个周期。第1个
周，间歇2周，为1个疗程，
月：ATRA 25 mg·m-2·d-1×2周，
共 7 个 疗 程 。 亚 砷 酸 0.16
间歇2周；第2个月和第3个月亚
mg·kg-1·d-1 或 者 复 方 黄 黛
砷酸0.16 mg·kg-1·d-1或复方黄
诱导治疗
巩固治疗
维持治疗
可选用以下方案： ①HA方案：HHT 2 mg·m-2·d-1，第1~7天；Ara-C 100 mg·m-2·d-1，第1~5天。 ②MA方案：MIT 6~8 mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m-2·d-1，第1~5天。 ③DA方案：DNR 45 mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m-2·d-1，第1~5天。 ④IA方案：IDA 8 mg·m-2·d-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m-2·d-1，第1~5天。 若第3次巩固化疗后未达到分子学转阴，可加用IDA（8 mg·m-2·d-1，第1~3天）和Ara-C （1.0 g/m2，每12 h 1次，第1~3天）。必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。
（三）首次复发APL患者的治疗 （四）支持及其他治疗
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（一）低（中）危APL患者的治疗 1．ATRA+砷剂治疗方案【首选】
全反式维甲酸（ATRA）+砷剂治疗方案流程
维持治疗
20
（一）低（中）危APL患者的治疗
ATRA 25 mg·m-2·d-1同时联合三氧化二砷（简称亚砷酸）0.16 mg·kg1·d-1或复方黄黛片60 mg·kg-1·d-1，直到完全缓解（CR），总计约1个月[治 疗前WBC（4~10）×109/L，予以羟基脲1.0 g，每日3次，口服,应用天数按 白细胞计数而定；治疗前WBC<4×109/L，待治疗中WBC>4×109/L时加羟基 脲1.0 g，每日3次，口服，应用天数按白细胞计数而定；治疗中 WBC>10×109/L时，酌情加用蒽环类药物或阿糖胞苷（Ara-C）]。
9
初初诊诊患患者者入入院院评评估估
（2）免疫分型： 免疫分型在APL诊断中起到辅助作用。其典型表现：表达 CD13、CD33、CD117和MPO，不表达或弱表达CD34、HLA-DR、 CD11b、CD14、CD64、CD56。少数表达CD56患者提示预后较 差。
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初初诊诊患患者者入入院院评评估估
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诊断和分层
（二）预后分层
1．ATRA联合化疗作为一线治 疗模式下的预后分层： （1）低危：WBC<10×109/L， PLT ≥40×109/L。 （2）中危：WBC<10×109/L， PLT<40×109/L。 （3）高危：WBC ≥10×109/L。
2．ATRA联合砷剂作为一线治疗 模式下的预后分层：
2
概述:
APL易见于中青年人，平均发病年龄 为44岁，APL占同期AML的10%~15%， 发病率约0.23/10万。APL临床表现凶 险，起病及诱导治疗过程中容易发生出 血和栓塞而引起死亡。
近三十年来，由于全反式维甲酸 （ATRA）及砷剂的规范化临床应用， APL已成为基本不用进行造血干细胞移 植即可治愈的白血病。
急性早幼粒细胞白血病
中国诊疗指南（2018年版）