靶向制剂简介
靶向制剂
靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或 全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶 器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
Hale Waihona Puke 靶向制剂适用于：①药剂学方面稳定性低或溶解度小； ②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定 性（酶、pH值等）；
（二）前体药物和药物大分子复合物
1.前体药物（prodrug）
是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内 经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而 发挥其治疗作用。 基本条件：
①使其转化的反应物或酶在靶部位才表现活性；
②前体药物能同药物的受体充分接近；
③酶须有足够的量以产生足以量的活性药物； ④产生的活性药物应能靶部位滞留，不漏入循环 系统产生毒副作用。
靶向性评价
1.相对摄取率re
re=(AUCi)p /(AUCi)s 2.靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 3.峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s
注：p和s分别表示药物制剂及药物溶液
二、被动靶向制剂
系利用药物载体，使药物被生理过程自
然吞噬而实现靶向的制剂。
乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作
③药物动力学方面的半衰期短和分布面广 而缺乏特异性； ④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂 量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。
分类
按分布水平可分为三级。
一级指到达靶组织或靶器官，
二级指到达细胞，
三级指到达细胞内的特定部位。
按靶向性原动力可分为被动靶向制剂、主动靶
向制剂和物理化学靶向制剂等。
药剂学4 靶向制剂概述
(5)具有运转足够量药物能力，而且有一 定的机械强度和生物降解速度。 释药速度适宜，保证在靶区释放出大量 药物。
免疫磁性微球靶向原理示意图
二、栓塞靶向制剂
栓塞靶向制剂:动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞 物输送到靶组织或靶器官的医疗技术。 栓塞的目的是阻断对靶区的血液供应和营养，使靶区 的肿瘤细胞缺血坏死，起到栓塞和靶向化疗的双重作 用。
迄今，研究最多的被动靶向给药制剂是
Liposomes
Micro-
emulsions
Microspheres Nanoparticles
Microparticles drug delievey systems
微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内， 通常在微粒核心。 微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避 免酶的降解。 由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种 类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。
脂质体
脂质体（liposomes）
是将药物包封于
类脂质双分子层内
形成的微型泡囊。
聚合物纳米粒
聚合物纳米粒（polymeric nanoparticle）
由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成，
粒径在10－1000 nm。
药物被包裹在载体膜内称为纳米囊， 药物分散在载体基质中称为纳米球。
1．相对摄取率(re) re=(AUCi)p／(AUCi)s
不同制剂同一组 织或器官比较
式中：AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或
组织的药时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物制
剂及药物溶液。
re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，
re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。
新剂型靶向制剂
靶向制剂中华民众在与疾病的不断地斗争过程上发现了中药, 并且创造适当的剂型。
中药剂型在临床主治疾病中发挥了重要的作用。
只有把中药制成不同的剂型, 采用不同的给药途径, 接触或导入机体才能使中药发挥疗效。
中药剂型根据创制应用的历史年代不同可分为传统剂型和新剂型，传统剂型主要有有膏、丹、丸、散等。
近年来，由于临床的需要发展了胃内滞留型漂浮制剂、缓控释制剂、靶向制剂、透皮吸收制剂以及微球、凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂等一系列新剂型。
剂型的选择不仅是要贮藏、运输、携带、使用方便, 更重要的是依据疾病性质的不同和药物自身的理化、药物性能来确定。
靶向制剂是现在应用比较广泛的一种中药剂型。
靶向制剂又称靶向给药系统(target-oriented drug delivery system,简称TODDS)，是一种借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。
靶向给药的概念是由Ehrlich P于1906年提出的，而靶向制剂则诞生于20世纪70年代，早期靶向制剂主要是针对癌症的治疗药物，但随着研究的深入,靶向制剂已被延伸到“运载”多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。
1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。
1984年日本成功研制出靶向制剂药物。
而我国于20世纪80年代开始靶向制剂的研究。
我国主要在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究，在中药靶向系统研究方面，对汉防己素、乌头生物碱、喜树碱、莪术油、紫杉醇、斑蝥素等进行了较多研究，主要研究的靶向剂型是微球制剂和脂质体。
靶向制剂从药物到达的部位，可分为三级：第一级指到达特定的器官或组织；第二级指到达器官或组织内的特定的细胞；第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器。
从靶向传递机理分类，大体可分为三类：被动靶向制剂；主动靶向制剂；物理化学靶向制剂。
被动靶向制剂（passive targeting preparation)就是指自然靶向制剂。
靶向制剂专题知识讲座
疾病状态会变化病理组织旳pH
实体瘤细胞外pH6.5低于生理pH7.4溶酶体囊泡内pH明显低于细胞质pH消化道不同部位pH不同
pH敏感脂质体 具有pH敏感基团旳脂质制备而成，在低pH时脂肪酸羟基质子化引起六角向形成，造成膜融合而到达细胞内靶向和控制药物释放旳功能
Fan Y, Chen C, Huang Y, et al. Study of the pH-sensitive mechanism of tumor-targeting liposomes.[J]. Colloids & Surfaces B Biointerfaces, 2023, 151:19.
转变温度取决于磷脂
酰基侧链越长，T越高脂肪酸不饱和度增长，T越低磷脂纯度越高，T越窄
DPPC T=41摄氏度
不同百分比混合可制备具有不同相转变温度旳热面脂质体
DSPC T=55摄氏度
也可将碳酸氢铵包载于脂质体内水相，当温度高于40摄氏度时，碳酸氢铵分解生成氨气和二氧化碳使脂质双分子层破裂
Gao W, Hu C M, Fang R H, et al. Liposome-like Nanostructures for Drug Delivery.[J]. Journal of Materials Chemistry B Materials for Biology & Medicine, 2023, 1(48):6569-6585.
targeted drug delivery system（TDDS）
第二十章 靶向制剂
靶向制剂
CONTENTS
第一节 概述
靶向给药系统 (target-oriented drug delivery system,简称TODDS)又称靶向制剂,指借助载体、配体或抗体将药物经过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内构造旳给药系统.
《靶向制剂》课件
通过药代动力学参数的测定，可以了解药物在体内的代谢和排泄速率，从而为药物的剂 量选择和给药方案制定提供依据。
靶向制剂的药效学研究
药效学研究的目的
药效学研究的主要目的是确定药物对靶点的 具体作用，以及这种作用如何转化为临床疗 效。
药效学研究的实验设计
药效学研究需要采用科学严谨的实验设计，通过对 照实验和随机分组等方法，确保实验结果的可靠性 和可重复性。
心血管靶向制剂
针对心血管疾病发病机制中的特定环节，如炎症、氧化应激等，将药物定向作用 于病变部位。
案例
心肌梗死靶向治疗：利用心肌梗死患者体内高表达的某些受体或抗原，如整合素 和血管内皮生长因子，开发相应的靶向药物，如替罗非班和贝伐珠单抗，有效改 善心肌缺血症状。
靶向制剂在神经系统疾病治疗中的应用
神经系统靶向制剂
04
靶向制剂的临床应用与案例分 析
靶向制剂在肿瘤治疗中的应用
肿瘤靶向制剂
利用肿瘤细胞表面的特异性受体或抗原，将药物定向传递至肿瘤组织，提高疗效并降低副作用。
案例
肺癌靶向治疗：针对肺癌细胞中的某些特定基因突变，如EGFR和ALK，开发相应的靶向药物，如吉非替尼和克唑 替尼，有效延长患者生存期。
靶向制剂在心血管疾病治疗中的应用
抗体偶联药物（ADC）制备技术
将药物与单克隆抗体结合，形成ADC，利用抗体的特异性识别和结合能力，将药物定向传 递至靶细胞或组织。
基因治疗载体构建技术
利用基因工程技术，将治疗基因转入靶细胞或组织，以达到治疗目的。常见的基因治疗载 体有病毒载体和非病毒载体。
放射性核素标记药物制备技术
将药物与放射性核素结合，形成放射性标记药物，利用放射性核素的能量和辐射作用，对 靶细胞或组织进行显像和治疗。
简述靶向制剂的概念
靶向制剂的概念定义靶向制剂是一种针对特定分子或细胞的药物，能够选择性地作用于疾病相关的靶点，以实现更好的治疗效果和减少副作用。
靶向制剂可以通过多种方式实现对特定靶点的选择性作用，包括结构上的相似性、生物学上的亲和性和药理学上的特异性。
重要性传统药物治疗通常是广谱的，即作用于多个分子或细胞靶点，因此可能会产生许多不良反应。
而靶向制剂具有更高的选择性和特异性，可以有效地减少对非靶标组织和生理过程的干扰，从而降低不良反应的发生率。
由于靶向制剂更精确地作用于疾病相关的靶点，因此其治疗效果更好，能够提高患者生活质量。
应用抗肿瘤药物抗肿瘤靶向制剂是目前临床上应用最广泛的一类靶向制剂。
它们通过与肿瘤细胞特异性表面分子结合，抑制肿瘤生长和扩散。
其中一些靶向制剂可以选择性地作用于癌细胞的增殖信号通路，如酪氨酸激酶抑制剂（例如伊马替尼）和墨西哥湾螺旋菌素（Trastuzumab）等。
另外，还有一些靶向制剂可以直接作用于肿瘤细胞的表面受体，如EpCAM（表皮细胞黏附分子）和HER2（人类表皮生长因子受体2）。
免疫治疗药物免疫治疗药物是一类靶向免疫系统的药物，通过增强或抑制免疫系统的活性来治疗疾病。
这些药物可以选择性地作用于免疫细胞或其相关分子，以调节免疫应答。
抗CTLA-4抗体（例如伊皮利搭单抗）可以阻断T细胞上的CTLA-4分子，从而增强T细胞的活性，并加强对肿瘤细胞的杀伤作用。
另一个例子是PD-1抑制剂（例如帕博利珠单抗），它可以阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，从而恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。
心血管药物靶向制剂在心血管疾病治疗中也有广泛应用。
ACE抑制剂和ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）是一类常用的抗高血压药物，它们通过作用于血管紧张素系统，降低血压和减少心脏负荷。
钙通道阻滞剂也是一类常用的心血管靶向制剂，它们通过阻断细胞膜上的钙通道，减少细胞内钙离子浓度，从而扩张冠状动脉和降低心肌耗氧量。
神经系统药物靶向制剂在神经系统疾病治疗中也有重要应用。
药剂学综述靶向制剂的应用及发展方向
靶向制剂的应用及发展方向摘要靶向制剂可以高效提高血药浓度，减少毒副作用。
此文简要介绍靶向制剂的分类，剂型及其应用。
关键词靶向制剂；微球；纳米粒；脂质体；应用靶向制剂的概念起始于诺贝尔医学奖获得者德国科学家Paul Ehrlich于20世纪初提出[1]。
随着现代分子生物学、细胞生物学、药物化学以及材料科学等的不断进步和发展，人们开始针对特定疾病的相关靶点，设计和构建靶向制剂，靶向制剂的研究已经成为国内外药剂学研究的热门之一。
靶向制剂的主要优势是可以提高靶组织的药理作用，增强药物疗效，同时减小全身的不良反应，为第四代给药系统（DDs）。
由于癌症为世界上较为难治愈的疾病之一，而放射性治疗和化学药物治疗对患者的正常细胞损伤太大，毒副作用强。
所以目前，靶向制剂被认为是抗癌药的最适宜的剂型。
1.概述靶向药物可以通过特异性识别肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点，将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统制剂的数倍乃至数百倍，具有特异性的肿瘤杀伤效果，同时减少药物的用量，降低药物不良反应，而且便于控制给药的速度和方式，达到高效低毒的治疗效果[2]。
靶向制剂的作用特点[3]主要有：①提高药物对靶组织的指向型；②降低药物对于正常细胞的毒性减少剂量；③增加药物的生物利用度；④提高药物的稳定性。
1.1靶向制剂的分类靶向制剂的特点是定位浓度、高效、低毒、控制释药、血浓恒定、顺应性提高。
靶向制剂通过作用机制上分类，可分为：①被动靶向制剂，药物以微粒(乳剂、脂质体、微囊、微球等)为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；②主动靶向制剂，是指表面经修饰后的药物微粒，不被单核吞噬系统识别，或其上连接有特殊的配体，是其能够与靶细胞的受体结合等；③物理化学靶向制剂，是应用温度、pH或磁场等外力将微粒导向特定部位。
靶向制剂目前常用的药物载体有乳剂、脂质体、微囊、微球、纳米囊、纳米球、磁性导向微粒，也有利用生物技术以单克隆抗体分子为载体与药物结合，或将药物与能够识别受体的配体分子相连接等。
靶向药药物机理、药物靶向层次及副作用处理
靶向药药物机理、药物靶向层次及副作用处理普通药物通常在进入体内后仅有极少一部分才能够真正作用于病变部位,这是制约药物疗效，并导致药物毒副作用根本原因。
什么是靶向药靶向药物（也称作靶向制剂）是指被赋予了靶向（Targeting）能力的药物或其制剂。
其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。
靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。
这就是相比较放化疗疗法的优势所在。
药物靶向机理靶向药物根据靶向机理的不同，药物靶向可分为主动靶向、被动靶向、物理靶向等几类：一、主动靶向主要是指赋予药物或其载体主动与靶标结合的能力，主要手段包括将抗体、多肽、糖链、核酸适配体等能够与靶标分子特异性结合的探针分子通过化学或物理方法偶联到药物或其载体表面，从而实现靶向效果。
二、被动靶向被动靶向制剂是指利用特定组织、器官的生理结构特点，使药物在体内能够产生自然的分布差异，从而实现靶向效应。
被动靶向多依赖于药物或其载体的尺寸效应：如大于7μm的微粒通常会被肺部的小毛细管以机械滤过方式截留，被单核细胞摄取进入肺组织或肺气泡；大于200nm 的微粒则易被脾脏和肝脏的网状内皮系统吞噬。
被动靶向中最广为人知的是EPR效应（Enhanced Permeability and Retention effect），其基于实体肿瘤与正常组织中微血管结构的不同：正常微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子及大尺寸颗粒不易透过血管壁；而实体瘤组织中的新生血管较多且血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失。
这种差异造成直径在100nm上下的大分子类药物或颗粒物质更易于聚集在肿瘤组织内部，从而实现靶向效果；除此之外，利用肿瘤部位特殊的pH、酶环境，以及细胞内的还原环境等，也可以实现药物在特定部位的释放，达到靶向给药的目的。
三、物理靶向利用光、热、磁场、电场、超声波等物理信号，人为调控药物在体内的分布及释药特性，实现对病变部位的靶向。
12 第十六章 靶向制剂
靶向制剂适用于：
①药剂学方面稳定性低或溶解度小； ②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定 性（酶、pH值等）；
③药物动力学方面的半衰期短和分布面广 而缺乏特异性； ④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂 量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。
靶向制剂的三要素：
1、定位浓集； 2、控制释药； 3、无毒并可生物降解。
第十六章 靶向制剂
第十六章 靶向制剂
一、概述
• 靶向制剂又称靶向给药系统(TDDS)，是指载体将 药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓 集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构 的给药系统。
• 利用人体生物学特性，如pH梯度(口服制剂的结 肠靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、 特殊酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环 境和一些物理手段(如：磁场)，将药物传送到病 变器官、组织或细胞。
• 三、隐形化原理： • 常规设计的微粒易于被调理素调理而被吞 噬细胞识别和吞噬，血液中消除很快，要 达到靶部位很难。但是若增加微粒表面的 亲水性、微粒的柔韧性和空间位阻，则可 避免被调理素调理，避免被吞噬细胞吞 噬，延长在循环系统中循环时间，并可利 用肿瘤部位的EPR效应更多地分布于肿瘤组 织中。最常用的手段是表面修饰方法引入 亲水性集团，如PEG等，达到隐形效果。
• （二）细胞摄取： • 载药微粒向细胞内的转运是其发挥作用的关键，也可能影 响其体内分布，具体的内化方式分为内吞和融合。 • 1.内吞：根据入胞物质的不同大小，以及入胞机制的不同 可将内吞作用分为三种类型： • （1）吞噬 • （2）吞饮 • （3）受体介导的内吞 • 2.融合：主要针对脂质 体的细胞摄取而言。脂质 体膜中的磷脂与细胞膜的 组成类似，因此可与细胞 膜完全混合。 固体颗粒 液体 代谢物、激素、蛋白
靶向制剂名词解释药剂学
在药剂学领域，靶向制剂（Targeted Drug Delivery）是指通过特定的传递系统将药物定向释放到靶标组织或靶标细胞的药物制剂。
其目的是提高药物的治疗效果，减少副作用，并增加患者的生活质量。
以下是一些与靶向制剂相关的名词解释：
药物载体（Drug Carrier）：药物载体是指用于携带和传递药物的载体系统，其可以保护药物并提供靶向传递的功能。
药物载体可以是纳米颗粒、脂质体、聚合物微球等。
靶向药物递送系统（Targeted Drug Delivery System）：靶向药物递送系统是指将药物载体与靶向分子或标记物结合，以实现针对特定靶标的药物释放。
这样可以提高药物在靶标组织或细胞中的富集度，并减少对健康组织的影响。
靶向分子（Targeting Ligand）：靶向分子是药物载体表面上的分子结构，可以与特定的受体、蛋白质或细胞表面分子相互作用。
通过与靶向分子的结合，药物载体可以实现对特定细胞或组织的识别和靶向递送。
控释系统（Controlled Release System）：控释系统是指可以控制药物释放速率和时间的技术或装置。
这样可以确保药物在目标组织或细胞中持续或缓慢释放，以延长药物的疗效，并减少药物频繁给药的需要。
靶向制剂的研究和开发是药剂学领域的重要研究方向，它可以提高药物的疗效性和安全性，为个体化治疗和精准医学提供了新的可能性。
靶向制剂的设计和制备需要综合考虑药物特性、药物载体的选择和功能化，以及适当的控释策略，以实现药物在靶标组织中的精确递送和治疗效果。
靶向制剂
1．类脂质双分子层（三层）2．水膜
• 2．脂质体的特点
• 脂质体是一种药物载体，既可包封脂溶 性药物，也可包封水溶性药物，药物被 脂质体包封后其主要特点如下：
• （1）靶向性 载药脂质体进人体内可被巨 噬细胞作为外界异物而吞噬，主要被单 核—巨噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄 取，形成肝、脾等网状内皮系统的被动靶 向性。脂质体可用于治疗肝肿瘤和防止肿 瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病 等单核—巨噬细胞系统疾病。如抗肝利什 曼原虫药锑酸葡胺被脂质体包封后，药物 在肝中的浓度提高 200～700 倍。脂质体 经肌肉、皮下或腹腔注射后，可首先进入 局部淋巴结中。
• (二)靶向制剂的分类
• 药物的靶向从到达的部位讲可以分为三级， 第一级指到达特定的靶组织或靶器官，第 二级指到达特定的细胞，第三级指到达细 胞内的特定部位。
• 从方法上讲，靶向制剂可分为以下三类：
• （1）被动靶向制剂 也称自然靶向制剂。载药微粒被单 核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄 取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官。被动靶向 的微粒经静脉注射后，在体内的分布主要取决于微粒的 粒径大小。通常粒径在2.5～10μm 时，大部分积集于巨 噬细胞。小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取， 200～400 nm 的纳米粒（包括纳米球与纳米囊）集中于 肝后迅速被肝清除，小于10 nm 的纳米粒则缓慢积集于 骨髓。大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机 械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气 泡。Biblioteka • 1．脂质体的组成与结构
• 脂质体是由磷脂、胆固醇为膜材以及相关附加 剂组成的双分子层结构，类似“人工生物膜”， 易被机体消化分解。胆固醇具有调节膜流动性 的作用，故可称为脂质体的“流动性缓冲剂”。 磷脂包括天然的卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以 及合成磷脂如二棕榈酰-DL-α磷脂酰胆碱等。磷 脂双层构成一个封闭小室，内部包含水溶液， 小室中水溶液被磷脂双层包围而独立，磷脂双 室形成泡囊又被水相介质分开。脂质体可以是 单层磷脂双层形成泡囊称为单室脂质体
靶向制剂
磷脂的结构和相变温度
磷脂 二月桂酰磷脂酰胆碱 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱 二棕榈酰磷脂酰胆碱 二硬脂酰磷脂酰胆碱 相变温度(℃) -1.1 23.5 41.4 55.1
② 电性：脂质体表面电性与其包封率、稳定
性、靶器官分布及对靶细胞作用有关。
酸性脂质，荷负电，如：磷脂酸、磷脂酰丝氨酸等
含碱基（胺基）脂质体，荷正电，如十八胺的脂质体
模拟膜的研究
制剂的可控释放Biblioteka 体内的靶向给药 基因的载体，提高基因治疗的安全性和有 效性
脂质体的组成与结构
组成：磷脂+添加剂
⑴磷脂
结构：
亲水基团：一个磷酸基和一个季铵盐基
疏水基团：两条较长的烃基疏水链
磷脂
Polar Head Groups
Three carbon glycero
⑵添加剂：胆固醇 结构：a.两亲物质 b.具有亲水和亲油基团，亲油性较亲水性强
4. 保护药物提高稳定性： 脂质体可提高药物体内、外的稳定性
三、脂质体的制备
1、薄膜分散法(film dispersion method)
磷脂、胆固醇、脂溶性药物+氯仿→溶解→ 旋转蒸发成薄膜→加入磷酸盐缓冲液(水溶性药物)→ 搅拌→成品
例： 放线菌素D 脂质体 取卵磷脂：磷脂酰丝氨酸：胆固醇(9:1:10)溶于氯仿，减
不含离子的脂质体，电中性。
二、制备脂质体的材料
磷脂和胆固醇形成的“人工生物膜”易被机体消化分解
1.磷脂类
a.天然磷脂：卵磷脂、豆磷脂、脑磷脂 b.合成磷脂：二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂 酰胆碱、磷脂酰丝氨酸等 2. 胆固醇：具有调节膜流动性的作用，成为“流动性 缓冲剂” a.低于相变温度时，可使膜减少有序排列，增加流动性 b.高于相变温度时，可增加膜有序排列，减少流动性
第二十章 靶向制剂——【药剂学】
pH敏感靶向制剂
举例：二 油 酰 磷 脂 酰 乙 醇 胺（DOPE）+胆固醇半琥珀酸 酯（CHEMS)：DOPE形成反六 角结构，当加入CHEMS，羧酸 基团增加磷脂分子间斥力，形 成脂质双分子膜。酸性条件下， 羧基枝质子化，分子间斥力消 失，重新形成反六角结构，导 致脂质体不稳定，药物释放。
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靶向功能优化
靶向基团的选择：特异性 靶向基团修饰的密度 PEG化的作用
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载药和释药功能优化
处方筛选：高包封率和稳定性 制剂的体内稳定性，理想状态：制剂到达靶 组织或靶细胞之前不泄漏药物。 药物释放：到达靶组织或靶细胞后全部释放 药物，pH敏感、热敏感型 共价结合药物，要求药物效价高
36
举例：T-DM1
system, TDDS)，指载体能选择性地将药物定位或富集 在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内特定结构的药物 传递系统。
Disease site
优势：提高药效、降低毒副作用。
4
靶向制剂的发展历程
1906年，Paul Ehrlich 提出靶向制剂的概念 Paul Ehrlich病理和免疫学家（德国），1908年诺贝尔奖 化学疗法之父（founder of chemotherapy） 发现一些染料可以染上细菌而不染上正常组织细胞—化 学物质可以产生选择性的作用
磁性靶向制剂 热敏感靶向制剂
（体外控制型）
pH敏感靶向制剂 氧化还原作用敏感靶向制剂
（体内感应型）
24
磁性靶向制剂
相应外加磁场，避免巨噬细胞 吞噬；靶向外加磁场部位。
Tissue
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热敏靶向制剂
制剂相应外加热源，使靶组织的温度稍高于正常组织条件 下，制剂将药物在靶组织释放。
主动靶向制剂
浅谈主动靶向制剂摘要：主动靶向制剂因其靶向性较强、毒副作用小，越来越受到医药界的重视。
本文通过文献检索，对主动靶向给药方式及作用机制、分类等。
进一步探讨当前的主动靶向制剂这项技术。
关键词：主动靶向制剂；作用机制；研究前景靶向制剂也称靶向给药系统（targeting drug delivery system），一般是指运用载体将药物有目的地浓集于某特定的组织或部位的给药系统[1]。
根据作用方式不同，靶向制剂可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂三大类。
各类靶向制剂的作用特点为：被动靶向制剂指载药微粒被巨噬细胞摄取后转运到肝$脾等器官而发挥疗效；主动靶向制剂是指用修饰的药物载体将药物定向地转运到靶区浓集而发挥药效；物理化学靶向制剂是指用物理化学方法使药物在某个部位发挥疗效。
由各类靶向制剂的特点可看出，主动靶向制剂可主动识别并将药物转运到病理区，从而可发挥高效的治疗作用。
随着现代制药技术的进步及人类对疾病认识的加深，药物的主动靶向性已引起医药界的高度重视，主动靶向制剂也因此而倍受青睐[2]。
1 主动靶向制剂的概念主动靶向制剂（targeting drug delivery system）是用修饰的药物载体作为“导弹”。
将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的药物传递系统主动靶向的机制为：载药微粒经表面修饰后，不被巨噬细胞识别；连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合；连接单克隆抗体成为免疫微粒；将药物修饰成前体药物，使其变为能在活性部位被激活的药理惰性物，在特定靶区被激活发挥作用，从而避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，改变微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位发挥作用。
2 主动靶向制剂分类主动靶向制剂主要包括: 表面修饰的载药微粒，如修饰的脂质体、微乳、微球、纳米囊、纳米球等；前体药物制剂。
2.1表面修饰的载药微粒由于巨噬细胞的摄取，载药微粒被迅速消除，药物不能充分发挥疗效经表面修饰后，可使微粒载体不易被巨噬细胞识别和摄取，从而明显地增加所载药物的体内循环时间，并达到主动靶向作用。
靶向制剂的概念
靶向制剂的概念
一、靶向性
靶向制剂是一种具有高度选择性的药物传递系统，其主要特点是能够将药物直接导向到特定的靶组织或靶器官。
这种药物制剂可以显著提高药物的疗效，降低副作用，并对疾病的治疗具有更强的针对性。
靶向性的实现通常依赖于药物与特定靶点之间的相互作用，如受体-配体结合、抗原-抗体反应等。
二、载体
靶向制剂通常借助载体实现药物的有效传递。
这些载体可以是脂质体、纳米粒、微球等，它们具有良好的生物相容性和稳定性，能够保护药物免受体内环境的影响，同时帮助药物克服生理屏障，如细胞膜、血脑屏障等，从而将药物精确地送达靶组织或靶器官。
三、控制释放
靶向制剂另一个重要的特性是控制药物的释放。
通过特定的设计，靶向制剂可以在特定的时间和环境中释放药物，从而实现对药物释放的最优化控制。
这样可以确保药物在靶组织或靶器官中保持适当的浓度，延长药物的疗效，降低给药频率，提高患者的依从性。
四、提高疗效
由于靶向制剂的靶向性和控制释放的特性，它可以显著提高药物的疗效。
一方面，通过直接将药物送达靶组织或靶器官，可以大大提高药物的生物利用度；另一方面，通过精确控制药物的释放，可以延长药物的作用时间，从而增强其对靶点的治疗效果。
五、降低成本
虽然靶向制剂的生产和开发成本相对较高，但由于其能够提高药物的疗效，减少不必要的药物用量和给药频率，因此可以在整体上降低治疗成本。
此外，靶向制剂还可以降低由于药物副作用和并发症导致的额外医疗成本。
靶向制剂(靶向给药)
靶向性和淋巴定向性 缓释性 细胞亲和性与组织相容性 降低药物毒性 保护药物提高稳定性
脂质体作为药物载体的应用
脂质体作为药物载体，具有靶 向 性，适合于生物体内降解、无毒性 和无免疫原性，已越来越得到广泛 应用。
作为抗肿瘤药物的载体， 脂质体具有能增加与癌细胞 的亲和力，克服耐药性，增 加药物被癌细胞的摄取量， 降低用药剂量，降低毒副作 用的特点
作为前体药物的基本条件
使前体药物转化的反应物或酶应仅在靶部位 才存在或表现活性； 前体药物能同药物的受体充分接近； 酶须有足够的能量产生足够的活性物质； 产生的活性药物应能在靶部位滞留而不漏入 循环系统。
主动靶向制剂类型
长循环脂质体 免疫脂质体 免疫微球 抗癌药前体药物 脑部靶向前体药物 结肠靶向前体药物 表面经PEG修饰 表面接上抗体具识别能力 用聚合物将抗原或抗体吸附或交联 而成 制成磷酸酯或酰胺类 常应用抑制剂（如用卡比多巴抑制 L-多巴再生） 口服结肠定位给药系统 （OCSDDS）
靶向制剂（靶向给药系统）
（targeting drug system TDS)
——指载体将药物通过局部给药或全身血液循 环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶 细胞或细胞内结构的给药系统
靶向制剂的研制有何意义？
可以解决以下问题：
药剂学方面的稳定性低或溶解度小 生物药剂学方面的低吸收或生物不 稳定性 药物的生物半衰期短和分布面广而 缺乏特异性 药物的治疗指数（中毒剂量和治疗 剂量之比）低
脂质体（类脂小球或液晶微囊） （liposome)
——指将药物包封于类脂双分子层内而形 成的微型泡囊。
单室脂质体
多室脂质体
试比较脂质体与胶团的结构特点有何异同？
靶向制剂-研究发展
靶向制剂的研究发展【摘要】本文以靶向制剂的分类、机制、作用特点及医药应用为主，综述了近五年来发表的一些有关靶向制剂的研究论文与研究成果，总结归纳了近年来靶向制剂的研究发展。
【关键词】靶向制剂、靶向给药、载药微粒、脂质体、抗肿瘤药物、发展靶向制剂的概念是1906年由Ehrlich年提出的,至今已经100多年了.但由于人类长期对疾病认识的局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药物作用,以及靶向制剂的材料和制备方面的困难;直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速进步,才给靶向制剂的发展开辟了新天地。
自上个世纪70年代末 80 年代初人们开始比较全面地研究第二代控制释放产品,即靶向制剂,包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理。
靶向制剂亦称靶向给药系统（Targeting drug delivery system,TDDS），是通过载体使药物选择性的浓集于病变部位的给药系统，病变部位常被形象的称为靶部位，它可以是靶组织、靶器官，也可以是靶细胞或细胞内的某靶点。
靶向给药可以增加药物在靶部位的浓度、降低药物在非靶部位的浓度、延长药物在靶部位的停留时间，从而提高给药后的疗效【1】。
由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性，可以提高药品的安全性、有效性、可靠性和病人用药的顺应性，所以日益受到国内外医药界的广泛重视靶向制剂的分类1.被动靶向制剂(passive targeting preparation)被动靶向制剂即自然靶向制剂。
载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，若要求达到其他的靶部位就有困难。
被动靶向的微粒经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。
通常粒径在2.5-10μm 时，大部分积集于巨噬细胞。
小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，200-400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除，小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓。
靶向制剂
第十四章靶向制剂一、概述靶向制剂亦称靶向给药系统，是通过适当的载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内某靶点的给药系统。
靶向制剂可提高药效，降低不良反应，提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺应性。
成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。
（一）靶向制剂的分类药物的靶向从到达的部位讲可以分为三级，第一级指到达特定的靶组织或靶器官，第二级指到达特定的细胞，第三级指到达细胞内的某些特定靶点的靶向制剂。
按作用方式分类，靶向制剂大体可分为以下三类。
1.被动靶向制剂即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。
这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质作为载体，将药物包裹或嵌入其中制成各种类型的微粒给药系统。
注射给药后，载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞（尤其是肝的Kupffer细胞）摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾、肺及淋巴等巨噬细胞丰富的器官，而很难达到其他的靶部位。
2.主动靶向制剂是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的靶向制剂。
例如疏水性载药微粒的表面经亲水性高分子材料修饰后，不易被巨噬细胞吞噬，或因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或因连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，能够避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，从而改变了微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位；另一类主动靶向制剂，系将药物修饰成前体药物，输送到特定靶区后药物被激活发挥作用。
3.物理化学靶向制剂是用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。
如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，在体内定向移动并定位浓集于特定靶区；或应用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，在热疗机的作用下，使其在靶区释药；也可应用对pH敏感的载体制备pH敏感制剂，使其在特定pH的靶区释药。
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靶向给药系统的简介
王洪药物制剂1班学号：20051186
摘要：现代医药市场是新产品、新技术研究开发实力的竞争。
新产品与新技术的创新是企业生存、发展的原动力。
在新世纪世界医药事业中，DDS的研究开发始终是领先于
其他研究方向的，主要表现在缓释给药、控释给药、微粒载体、粘膜给药、靶向给药系统的研究。
而靶向给药系统的研究却处于领先地位。
关键词：靶向，给药系统，发展，现状。
Abstract:Modern medicine is the market of new products, new technology research and development strength of the competition. New products and new technology enterprises to survive, the driving force for development. In the new century medicine in the world in the cause of DDS,and the DDS research and development has always been ahead of other research directions.But The targeted drug delivery system is a leader
Key words:target durg,DDS,products,The present situation
.
正文：1.靶向给药系统的概述。
1.1靶向给药系统的意义：在于提高药物疗效，降低副作用，提高药物的安全性、有效性、可靠性和患者的顺从性。
1.2靶向给药系统的过去：P aul Ehrlich很早就提出了“魔弹”理论，就是这个理论开启了近代靶向制剂研究的大门。
而靶向给药系统是第4代给药系统，却有着惊人的发展。
1.3靶向给药系统的定义：在机体的特定部位调控药物的释放与摄取，以延长药物的作用时间，或者使药物免受释放、防止在机体的某些部位产生副作用，将药物选择性的传递到机体的特定组织、器官和细胞群。
2.靶向给药系统在近代的研究进展。
2.1反向代谢药物设计：是较早的的靶向给药系统。
2.11软药：指一种先导化合物的活性电子等排-等电子类似物，在其完成治疗作用后。
以一种可预测及可控的方式失活。
主要运用在类固醇药物上，用于治疗炎症和与相关的眼部病症的药物。
2.12化学递送系统：将活性生物分子靶向到特定部位或器官。
在靶向给要系统中这是一种比较新型的给药系统。
已经在抗病毒药物，甾体化合物，多肽，拍金森的治疗药物的研究中。
2．2主动靶向性的脂质体：是2种新技术的结合。
脂质体是由人工制备，磷脂双分子定向排列而成的封闭囊状结构，作为药物传递载体的优势很明显。
脂质体本身就具有主动靶向的作用，而人工更实现了智能化。
2.21免疫脂质体：即单克隆抗体修饰的脂质体，可通过抗原-抗体反应将脂质体结合至特定的靶细胞或器官。
可用于肿瘤靶向给药，脑部靶向给药。
2.22受体介导的脂质体：是用被靶细胞选择性识别的大分子作主动靶向的载体。
配体-受体结合是个识别例子，可用于基因药物。
2.23长循环脂质体：是通过在脂质体的成分中加入一定比例的糖脂或在磷酸分子上连接含多羟基团的物质，使脂质体表面暴露出一些亲水性的多糖或多羟基基团的方式，减少与血浆中调理成分的结合，从而增加其在血液中的稳定性，实现长循环。
2.24现代产品：阿霉素长循环热敏脂质体
2.3单克隆抗体——肿瘤的靶向治疗：选出一个制造一种专一抗体的细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。
单克隆细胞将合成一种决定簇的抗体，称为单克隆抗体。
这种抗体具有一般抗体的特异性结合能力，又有无限传代的能力。
这个特异性结合的能力就是靶向作用。
2.31已上市的用于癌症治疗的单克隆抗体
商品名Zevalin Mylotarg Bexxar Mabthera Erbitux Avastin Herceptin Campath
学名Ibritumomab gemtuzumab Tositumaomab Rituximab Cetuximab Bevacizumab Trastuzumab Alemtuzumab
中文名泽娃灵麦罗塔美罗华艾比特思阿瓦斯汀赫赛汀坎帕斯
开发公司IDEC、Pharmaceuticals Wyeth-Ayerst Coulter公司和SmithKline Beecham公司Genentech Imclone 、Bristol-Myerssguib Genentech Genentech Millennium与Berlex Laboratories
销售公司IDEC、Pharmaceuticals Wyeth 葛兰素史克（GSK）Roche Imclone 、
Bristol-Myerssguibb Roche Roche Millennium公司
3靶向给药系统的部分成就：
3.1抗肿瘤药雷替曲塞的脑靶向给药系统：通过靶向给药途径，使药物绕过或易于透过BBB，达到脑靶向递送的目的，对提高中枢神经系统疾病的治疗效果具有重要意义。
3.2靶向治疗使肺癌转为慢性病：提起最常见的非小细胞肺癌，多数人就会联想到手术、化疗和放疗三大传统治疗手段。
然而，晚期患者往往已失去手术机会，而化疗和放疗强烈的毒性反应，使得许多肺癌患者心生恐惧、望而却步。
分子靶向治疗作为一类新的治疗方法，能使晚期肺癌有望真正变成一个慢性病，像糖尿病、高血压患者一样，在医生指导下在家里吃药（靶向药物），病情就可以得到长久的控制，实现带癌生活。
4靶向给药系统的未来展望：
目前靶向制剂在各个药物领域已经广泛应用。
特别实在抗癌药物的领域，靶向抗癌药物就是针对分子靶点的抗癌药物，这类药物的针对性强，效果显著，就好像击靶一样。
靶向药物的出现充分证明了以分子为靶点治疗肿瘤的巨大潜力，这类药物改变了传统化疗药物对所有快速分裂的细胞全面打击的方式，针对肿瘤细胞的基因突变或基因表达异常进行治疗。
随着后基因组时代的到来，人们对基因及其功能的认识也逐渐深入，很多疾病在分子水平上的发病机制也研究得越来越清楚，这为靶向药物的研究奠定了良好的基础。
除此之外，计算机虚拟筛选、组合化学、高通量筛选都加速了靶向治疗新药研究的进程。
在未来的肿瘤治疗发展中，可以预计针对分子靶点的新一代抗肿瘤药物将凭借其特异性与靶向性，在抗癌治疗中发挥重要作用，成为抗癌治疗的主要方向。
当然靶向给药系统的发展还有许多问题等待解决，但随着科技的日益进步，生物化学、免疫学、细胞及分子生物学等相关学科的发展，这些问题将会解决。
我们将的药物市场将会发生重大变革。
5.参考文献
【1】中国抗癌在心工作组.肿瘤分子靶向治疗药物上市情况简析——单克隆抗体部分 .中
国抗癌在线，2006年9月19。
【2】王东兴.抗肿瘤药雷替曲塞的脑靶向给药系统研究.中国学位论文全文数据库，2005年6月1日.
【3】刘荔.靶向治疗使肺癌转为慢性病.北京青年报，2008年10月11日.
【2】梅兴国.药物新剂型与制剂新技术.化学工业出版社，2007年1月。