药物修饰释放制剂的动力学
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药物修饰释放制剂的动力学 原理和药物动力学评价
刘 昌孝 天津药物研究院新药评价研究中心
天津药代动力学与药效动力学 省部共建国家重点实验室
一 为什么要研究开发 药物修饰释放制剂
什么是药物修饰释放制剂
• 药物修饰释放制剂（modified release dosage form）是指药物的释放时间过程和/或释放到 达一定部位为目的而设计的药物制剂。
于常释制剂, 否则显示不出其优点。
Drug In
Drug in Gut
Ka
Drug in Body Cp
K
Plasma concentration(mg/mL)
Cmax
t
Cmin
Time(hr)
CSS
相关的动力学参数
影响Cmax,Cmin,Tpeak 的因素
• Dose • Ka • Ke (t 1/2) • Vd •τ
望的血药浓度有关：Ks=FKCB
CB=Ks/[FK]
控释体系的设计动力学
• 基本要求药物释放符合零级动力学 • 零级释药速率：dm/dt=CBCL • 设计时应了解药物的物理化学性质、动
力学特点、释放性质、药物储库、载体、 释放装置（如渗透泵）和能量等问题
四 美国FAD的试验技术指南
单剂量空腹给药和餐后给药的交叉试验
• (2) 确定受试者例数,其例数是根据试验的把握度(P), 测定的变异系数(RSD%)和可能出现的生物利用度的差异 来计算的, FDA要求在24例以上;
• (3) 确定受试者条件(如饮食); 如无食物影响时, 可用 两路交叉试验, 如有食物影响, 甚至脂肪影响, 应考虑 用餐后及餐前比较的三路或四路交叉试验的方案;
generally very well-absorbed compounds • Class 2: Low Solubility-High Permeability:
exhibit dissolution rate-limited absorption • Class 3: High Solubility-Low Permeability:
4 methyl- transferase (甲基转移酶) 甲基化反应 如儿茶酚胺 类药物的-OH的甲基化代谢
5 esterase (酯酶) 与药物的酯化反应有关，如药物中-OH 的酯化 阿司匹林的代谢
6 hydroxylase (羟化酶) 药物化学结构发生羟化反应，该酶 广泛存在于肠道， 与药物解毒密切相关
• Food Effect • Formulation Effect
影 响 药 物 的 释 放和 吸 收 因 素
• 口服制剂（片剂）崩解→释放溶出→转运→吸 收部位→血液→作用部位等的复杂过程
• 崩解→释放溶出→转运→吸收部位受药物制剂 因素：如片剂的填充剂、崩解剂、结合剂、表 面活性剂、制备工艺等影响；根据需要设计的 一级和零级释放机制也影响药物的此过程
• 控制释放制剂主要为定位（向）靶向释 放制剂和速释制剂。
• 为达到研究目的，药物修饰释放制剂可 以通过制剂技术、处方工艺设计和释放 材料的选择等药物制剂学方法来实现。
药物修饰释放目的
• （1）改变药物动力学性质：如缓释制剂可以延长有效药 物浓度维持时间。
• （2）控释制剂可以使药物浓度维持在一定的平稳水平， 降低峰谷浓度的波动度，避免药物突释，引起不良反应。
• (2) 生物利用度计算 由每一受试者的两次用药后的AUC计 算出生物利用度,再以每一受试者的生物利用度计算出F、 SD和RSD。
• (3) 生物等效性计算 先进行方差分析方法, 考察处理间、 周期间、个体间的因素检验有无显著差异。再确定一个生 物等效区间后, 若变化在指定的区间内, 则认为生物等效, 用双向单t检验方法检验两制剂的等效性。
•
统计分析与评价
• T(p1e)ak药, 由物于动达力峰学时参间数有计时算在缓可释计制算剂出上Ka难、以K确e、定t1,/2因、而Cm主a张x)、 用实测峰浓度和峰时间来表示峰浓度和峰时间, AUC在计算 生物利用度和生物等效性时采用梯形法计算, 而且多用有限 时间区间的浓度数据来计算AUC。AUC(t-∞)/AUC(0-∞)<20%
有以下性质的药物不宜开发口服修饰 释放制剂 • 半衰期很短或很长的药物 • 单次剂量太大的药物 • 治疗指数小，安全范围窄的药物 • 溶解度小，吸收太差或很不规律的药物
修饰释放制剂的研究开发----高技术
• 与制剂工艺学 • 制剂辅料的种类和性质 • 药物本身的化学物理学性质 • 药物代谢动力学性质 • 制剂还要通过体外和体内试验评价 • 在这种评价中体内试验占有重要位置 • 尤其是人体生物利用度和药物动力学的研究更
• （3）给药后在胃快速吸收的药物，制备成胃飘浮制剂可 以延缓血药浓度的降低，有利保持浓度平稳。
• （4）制备成靶向制剂，可以提高药物在特定部位的分布 能力，以利发挥药物的疗效。
• （5）稳定性差的药物，如在胃易降解的药物，或在肠道 易被酶代谢的药物，通过释放修饰，可以提高药物的稳定 性。
Baidu Nhomakorabea
下列性质的药物不宜开发成修饰释放制剂
and transcellular route
In Vitro Incubation
Metabolite P rofiles
R ate of Drug L oss
In Vitro C L int
S caling F actor In Vivo
C L int
L iver model
F ormation CL
1 glucuuronic transfase (葡萄糖醛酸转移酶) 结合反应 十二 指肠活性最高 如黄芩苷的代谢；
2 β- glucuronidase (β- 葡萄糖醛酸苷酶) 使药物的葡萄糖醛 酸结合物水解 此酶在肠道活性极高，与许多药物的再利用、 重吸收有关。
3 acethyl-transferase (乙酰转移酶) 含-NH，-OH，-COOH 的药物被乙酰化，形成乙酰化代谢物；
• 一是血药浓度曲线仍为一级动力学曲线, 有吸收相, 但它变 平, 峰时推迟, 峰浓度变低, 消除变慢, 半衰期延长;
• 二是达峰时不明显, 峰浓度为一平台状, 这个平台可维持一 个较长时间, 然后慢慢降低, 这种曲线多为控释制剂的血时 曲线, 由于零级吸收出现一明显的平台;
• 三是血药浓度曲线为双峰曲线, 有的第一峰高于第二峰, 有 的第二峰高于第一峰,这种曲线多为由速释和缓释两种以上 成分构成的缓释制剂。
• 也受药物本身物理化学性质，如溶解度、解离 度（pKa）和晶型等的影响
• 也受消化道环境因素影响，如pH，食物、胃 排空、肠蠕动和菌丛以及酶的性质和活性等的 影响。
药物性质影响吸收
The Biopharmaceutics classification system (BCS) • Class 1: High Solubility-High Permeability:
7 sulfatase (硫酸转移酶) 含醇和酚-OH、芳香氨基的药物 活性成分 如儿茶酚类的代谢
Fig Oral absorption of drugs from a drug product
Fig GI membrane transport. The transport through the enteroyte barrier can be generally divided into active, passive and specialized transport and into a paracellular
In Vivo B ody Clearance
三 修饰释放制剂设计的 药物动力学原理
评价缓释制剂优劣的重要标志
• Gibaldi 和 Perrie 认为评价缓释制剂 优劣的重要标志：
• 一是生物利用度
• 二是稳态时的Cmax/Cmin的比值。
• 认为其生物利用度至少为常释制剂的80%,
稳态时缓释制剂的Cmax/Cmin的比值要小
为重要。
二 影响药物吸收和消除的因素
影响药物吸收的因素
• Physicochemical factors of drug products Solubility Permeability
• Physiological properties Bile salts Gastric emptying and Intestinal transit time Liver metabolism Intestinal Metabolism
多剂量给药的交叉试验
试验目的 多剂量稳态试验的主要目的 • 一是要确定缓释制剂的血药浓度的波动 程度； • 二是要进一步考察生物利用度。
试验设计（多剂量稳态试验）
• (1) 必须同时与常释制剂进行对比试验, 有时 也用一种缓释制剂作为参比制剂进对比试验;
• (2) 最低要连续服药5次以上, 达到稳态后, 在最后一次给药时, 基本参照一次给药采样时 间点采血测定血药浓度;
• （4) 确定给药剂量方法, 国外文献对剂量有两种安排方 案, 一是缓释制剂和常释制剂剂量相同均一次服用；二 是缓释制剂一次服用,而常释制剂分次仍按原方案服用, 保持一天给药剂量相等;
• (5) 考虑统计评价方法,确定用哪些参数来评价缓释制剂 的特征。
血药浓度曲线
如果一个常释制剂（或其原料药的溶液剂）的药物动 力学特征为一明显的一级动力学特征, 有明显的吸收相, 分 布相和消除相,有一个明显的曲线峰, 在采用缓释技术制成缓 释制剂后其血药浓度曲线可能会有三种状况:
单剂量试验的四目的 • 一是确定缓释制剂体内药物释放行为,
以及这种行为是否受食物的影响; • 二是提供体内药物的吸收模型; • 三是与传统的速释制剂比较获得生物利
用度和生物等效性的结果; • 四是建立体内吸收与体外溶出度相关性,
为控制制剂质量提供依据。
试验设计五个要点
• (1) 根据常释制剂的动力学特征和缓释制剂的溶出度特 征, 设计试验采样方案;
exhibit permeability rate-limited absorption • Class 4: Low Solubility-Low Permeability: very
poor oral bioavailability.
消化道代谢酶的影响
Metabolic enzymes in intestinal tract
给药剂量 吸收速率 消除速率 (半衰期) 分布容积 给药时间间隔
一级吸收的缓释制剂设计动力学
• 药物吸收具有一级动力学过程 • 原料药物的Ka是恒定的 • 如缓释制剂的Ka减小，可以达到延长药
物作用的目的 • 该制剂在胃肠道缓慢释放，然后吸收进
入血液，分布全身 • 释放速率与生物利用度、消除速率和期
药物吸收模型和体内外试验相关性分析
体内外相关性是指体外溶出特性与体内药物吸收 特性的关系, 如果两者相关性好, 可以说明用 体外溶出度试验的结果来预测体内药物吸收行 为是有意义的。在分析时用不同时间体内吸收 分数与相应时间的溶出度进行相关分析可以较 简便地得到分析结果。 药物吸收的模型, 文献方法
• 由于药物释放过程的修饰，满足临床用药的需 要或减少用药次数。
• 延时释放制剂（extended release dosage form） 和控制释放制剂（Controlled release dosage form）是修饰释放制剂中的两类剂型。
• 延时释放制剂主要是缓释制剂(sustainedrelease formulations)
Cmin,
Cmax/Cmin,
Cavg,
AUC,
DF
Cavg = AUC(0-τ)/τ PTR = Cmax/Cmin
DF = (Cmax-Cmin)/Cavg
• (2) 两种缓释制剂的比较研究 有文献报道, 采用两 种缓释制剂进行生物利用度和生物等效性研究的,通过 实验证明所研究的新缓释制剂与已在上市的参比制剂 的相关药代参数是否相当, 或在缓释方面是否优于这 种参比制剂, 如相当或优于参比制剂,则其新的缓释制 剂也认为是成功的制剂。
• (3) 确定受试者血药浓度达到稳态最好测定3 次以上的谷浓度;
• (4) 确定评价参数, 如平均浓度 (Cavg)、 峰 谷比 (Cmax/Cmin)、 波动度 (FD)和AUC等。
统计分析与评价
• (1) 缓释制剂与常释制剂的比较研究 获得一些重要信
息Tpeak, 等参数
t1/2,
Cmax,
刘 昌孝 天津药物研究院新药评价研究中心
天津药代动力学与药效动力学 省部共建国家重点实验室
一 为什么要研究开发 药物修饰释放制剂
什么是药物修饰释放制剂
• 药物修饰释放制剂（modified release dosage form）是指药物的释放时间过程和/或释放到 达一定部位为目的而设计的药物制剂。
于常释制剂, 否则显示不出其优点。
Drug In
Drug in Gut
Ka
Drug in Body Cp
K
Plasma concentration(mg/mL)
Cmax
t
Cmin
Time(hr)
CSS
相关的动力学参数
影响Cmax,Cmin,Tpeak 的因素
• Dose • Ka • Ke (t 1/2) • Vd •τ
望的血药浓度有关：Ks=FKCB
CB=Ks/[FK]
控释体系的设计动力学
• 基本要求药物释放符合零级动力学 • 零级释药速率：dm/dt=CBCL • 设计时应了解药物的物理化学性质、动
力学特点、释放性质、药物储库、载体、 释放装置（如渗透泵）和能量等问题
四 美国FAD的试验技术指南
单剂量空腹给药和餐后给药的交叉试验
• (2) 确定受试者例数,其例数是根据试验的把握度(P), 测定的变异系数(RSD%)和可能出现的生物利用度的差异 来计算的, FDA要求在24例以上;
• (3) 确定受试者条件(如饮食); 如无食物影响时, 可用 两路交叉试验, 如有食物影响, 甚至脂肪影响, 应考虑 用餐后及餐前比较的三路或四路交叉试验的方案;
generally very well-absorbed compounds • Class 2: Low Solubility-High Permeability:
exhibit dissolution rate-limited absorption • Class 3: High Solubility-Low Permeability:
4 methyl- transferase (甲基转移酶) 甲基化反应 如儿茶酚胺 类药物的-OH的甲基化代谢
5 esterase (酯酶) 与药物的酯化反应有关，如药物中-OH 的酯化 阿司匹林的代谢
6 hydroxylase (羟化酶) 药物化学结构发生羟化反应，该酶 广泛存在于肠道， 与药物解毒密切相关
• Food Effect • Formulation Effect
影 响 药 物 的 释 放和 吸 收 因 素
• 口服制剂（片剂）崩解→释放溶出→转运→吸 收部位→血液→作用部位等的复杂过程
• 崩解→释放溶出→转运→吸收部位受药物制剂 因素：如片剂的填充剂、崩解剂、结合剂、表 面活性剂、制备工艺等影响；根据需要设计的 一级和零级释放机制也影响药物的此过程
• 控制释放制剂主要为定位（向）靶向释 放制剂和速释制剂。
• 为达到研究目的，药物修饰释放制剂可 以通过制剂技术、处方工艺设计和释放 材料的选择等药物制剂学方法来实现。
药物修饰释放目的
• （1）改变药物动力学性质：如缓释制剂可以延长有效药 物浓度维持时间。
• （2）控释制剂可以使药物浓度维持在一定的平稳水平， 降低峰谷浓度的波动度，避免药物突释，引起不良反应。
• (2) 生物利用度计算 由每一受试者的两次用药后的AUC计 算出生物利用度,再以每一受试者的生物利用度计算出F、 SD和RSD。
• (3) 生物等效性计算 先进行方差分析方法, 考察处理间、 周期间、个体间的因素检验有无显著差异。再确定一个生 物等效区间后, 若变化在指定的区间内, 则认为生物等效, 用双向单t检验方法检验两制剂的等效性。
•
统计分析与评价
• T(p1e)ak药, 由物于动达力峰学时参间数有计时算在缓可释计制算剂出上Ka难、以K确e、定t1,/2因、而Cm主a张x)、 用实测峰浓度和峰时间来表示峰浓度和峰时间, AUC在计算 生物利用度和生物等效性时采用梯形法计算, 而且多用有限 时间区间的浓度数据来计算AUC。AUC(t-∞)/AUC(0-∞)<20%
有以下性质的药物不宜开发口服修饰 释放制剂 • 半衰期很短或很长的药物 • 单次剂量太大的药物 • 治疗指数小，安全范围窄的药物 • 溶解度小，吸收太差或很不规律的药物
修饰释放制剂的研究开发----高技术
• 与制剂工艺学 • 制剂辅料的种类和性质 • 药物本身的化学物理学性质 • 药物代谢动力学性质 • 制剂还要通过体外和体内试验评价 • 在这种评价中体内试验占有重要位置 • 尤其是人体生物利用度和药物动力学的研究更
• （3）给药后在胃快速吸收的药物，制备成胃飘浮制剂可 以延缓血药浓度的降低，有利保持浓度平稳。
• （4）制备成靶向制剂，可以提高药物在特定部位的分布 能力，以利发挥药物的疗效。
• （5）稳定性差的药物，如在胃易降解的药物，或在肠道 易被酶代谢的药物，通过释放修饰，可以提高药物的稳定 性。
Baidu Nhomakorabea
下列性质的药物不宜开发成修饰释放制剂
and transcellular route
In Vitro Incubation
Metabolite P rofiles
R ate of Drug L oss
In Vitro C L int
S caling F actor In Vivo
C L int
L iver model
F ormation CL
1 glucuuronic transfase (葡萄糖醛酸转移酶) 结合反应 十二 指肠活性最高 如黄芩苷的代谢；
2 β- glucuronidase (β- 葡萄糖醛酸苷酶) 使药物的葡萄糖醛 酸结合物水解 此酶在肠道活性极高，与许多药物的再利用、 重吸收有关。
3 acethyl-transferase (乙酰转移酶) 含-NH，-OH，-COOH 的药物被乙酰化，形成乙酰化代谢物；
• 一是血药浓度曲线仍为一级动力学曲线, 有吸收相, 但它变 平, 峰时推迟, 峰浓度变低, 消除变慢, 半衰期延长;
• 二是达峰时不明显, 峰浓度为一平台状, 这个平台可维持一 个较长时间, 然后慢慢降低, 这种曲线多为控释制剂的血时 曲线, 由于零级吸收出现一明显的平台;
• 三是血药浓度曲线为双峰曲线, 有的第一峰高于第二峰, 有 的第二峰高于第一峰,这种曲线多为由速释和缓释两种以上 成分构成的缓释制剂。
• 也受药物本身物理化学性质，如溶解度、解离 度（pKa）和晶型等的影响
• 也受消化道环境因素影响，如pH，食物、胃 排空、肠蠕动和菌丛以及酶的性质和活性等的 影响。
药物性质影响吸收
The Biopharmaceutics classification system (BCS) • Class 1: High Solubility-High Permeability:
7 sulfatase (硫酸转移酶) 含醇和酚-OH、芳香氨基的药物 活性成分 如儿茶酚类的代谢
Fig Oral absorption of drugs from a drug product
Fig GI membrane transport. The transport through the enteroyte barrier can be generally divided into active, passive and specialized transport and into a paracellular
In Vivo B ody Clearance
三 修饰释放制剂设计的 药物动力学原理
评价缓释制剂优劣的重要标志
• Gibaldi 和 Perrie 认为评价缓释制剂 优劣的重要标志：
• 一是生物利用度
• 二是稳态时的Cmax/Cmin的比值。
• 认为其生物利用度至少为常释制剂的80%,
稳态时缓释制剂的Cmax/Cmin的比值要小
为重要。
二 影响药物吸收和消除的因素
影响药物吸收的因素
• Physicochemical factors of drug products Solubility Permeability
• Physiological properties Bile salts Gastric emptying and Intestinal transit time Liver metabolism Intestinal Metabolism
多剂量给药的交叉试验
试验目的 多剂量稳态试验的主要目的 • 一是要确定缓释制剂的血药浓度的波动 程度； • 二是要进一步考察生物利用度。
试验设计（多剂量稳态试验）
• (1) 必须同时与常释制剂进行对比试验, 有时 也用一种缓释制剂作为参比制剂进对比试验;
• (2) 最低要连续服药5次以上, 达到稳态后, 在最后一次给药时, 基本参照一次给药采样时 间点采血测定血药浓度;
• （4) 确定给药剂量方法, 国外文献对剂量有两种安排方 案, 一是缓释制剂和常释制剂剂量相同均一次服用；二 是缓释制剂一次服用,而常释制剂分次仍按原方案服用, 保持一天给药剂量相等;
• (5) 考虑统计评价方法,确定用哪些参数来评价缓释制剂 的特征。
血药浓度曲线
如果一个常释制剂（或其原料药的溶液剂）的药物动 力学特征为一明显的一级动力学特征, 有明显的吸收相, 分 布相和消除相,有一个明显的曲线峰, 在采用缓释技术制成缓 释制剂后其血药浓度曲线可能会有三种状况:
单剂量试验的四目的 • 一是确定缓释制剂体内药物释放行为,
以及这种行为是否受食物的影响; • 二是提供体内药物的吸收模型; • 三是与传统的速释制剂比较获得生物利
用度和生物等效性的结果; • 四是建立体内吸收与体外溶出度相关性,
为控制制剂质量提供依据。
试验设计五个要点
• (1) 根据常释制剂的动力学特征和缓释制剂的溶出度特 征, 设计试验采样方案;
exhibit permeability rate-limited absorption • Class 4: Low Solubility-Low Permeability: very
poor oral bioavailability.
消化道代谢酶的影响
Metabolic enzymes in intestinal tract
给药剂量 吸收速率 消除速率 (半衰期) 分布容积 给药时间间隔
一级吸收的缓释制剂设计动力学
• 药物吸收具有一级动力学过程 • 原料药物的Ka是恒定的 • 如缓释制剂的Ka减小，可以达到延长药
物作用的目的 • 该制剂在胃肠道缓慢释放，然后吸收进
入血液，分布全身 • 释放速率与生物利用度、消除速率和期
药物吸收模型和体内外试验相关性分析
体内外相关性是指体外溶出特性与体内药物吸收 特性的关系, 如果两者相关性好, 可以说明用 体外溶出度试验的结果来预测体内药物吸收行 为是有意义的。在分析时用不同时间体内吸收 分数与相应时间的溶出度进行相关分析可以较 简便地得到分析结果。 药物吸收的模型, 文献方法
• 由于药物释放过程的修饰，满足临床用药的需 要或减少用药次数。
• 延时释放制剂（extended release dosage form） 和控制释放制剂（Controlled release dosage form）是修饰释放制剂中的两类剂型。
• 延时释放制剂主要是缓释制剂(sustainedrelease formulations)
Cmin,
Cmax/Cmin,
Cavg,
AUC,
DF
Cavg = AUC(0-τ)/τ PTR = Cmax/Cmin
DF = (Cmax-Cmin)/Cavg
• (2) 两种缓释制剂的比较研究 有文献报道, 采用两 种缓释制剂进行生物利用度和生物等效性研究的,通过 实验证明所研究的新缓释制剂与已在上市的参比制剂 的相关药代参数是否相当, 或在缓释方面是否优于这 种参比制剂, 如相当或优于参比制剂,则其新的缓释制 剂也认为是成功的制剂。
• (3) 确定受试者血药浓度达到稳态最好测定3 次以上的谷浓度;
• (4) 确定评价参数, 如平均浓度 (Cavg)、 峰 谷比 (Cmax/Cmin)、 波动度 (FD)和AUC等。
统计分析与评价
• (1) 缓释制剂与常释制剂的比较研究 获得一些重要信
息Tpeak, 等参数
t1/2,
Cmax,