RAS-RAAS与心血管事件链的那些事儿, Dec 4
外泌体与ras的相互作用在心血管疾病中的研究进展
［基金项目］广东省自然科学基金资助项目（2015A030313661）［作者简介］张屏（1993-），女，湖南邵阳人，博士研究生，从事心血管疾病遗传学研究。
［通讯作者］于汇民，Tel ：020-********-10510；E⁃mail ：hmypumc@外泌体与RAS 的相互作用在心血管疾病中的研究进展张屏，于汇民（广东省人民医院心内科、广东省医学科学院、广东省心血管病研究所，广州510080）［摘要］心血管疾病已成为我国重大的公共卫生问题，临床上亟需新的诊疗方法来提高心血管疾病的防治水平。
外泌体是由不同细胞分泌的纳米级脂质膜囊泡，其通过输送囊泡内容物（蛋白质、核酸等）介导细胞间的通讯，广泛参与机体的病理生理过程。
肾素⁃血管紧张素系统是人体内重要的体液调节系统，在心血管疾病的发生发展中具有重要作用。
研究显示外泌体和肾素⁃血管紧张素系统存在交互作用，共同参与心血管疾病的病理过程。
在本篇综述中，我们主要概述外泌体与肾素⁃血管紧张素系统的相互作用在心血管疾病中的研究现状。
［关键词］外泌体；肾素⁃血管紧张素系统（RAS ）；心血管疾病；miRNA ［中图分类号］R54［文献标识码］ADOI ：10.12019/j.issn.1671⁃5144.2019.06.013Review of Interaction between Exosomes and Renin⁃AngiotensinSystem in Cardiovascular DiseasesZHANG Ping ，YU Hui⁃min（Department of Cardiology ，Guangdong Provincial People s Hospital ，Guangdong Academy of Medical Sciences ，Guangdong Provincial Cardiovascular Institute ，Guangzhou 510080，China ）Abstract ：Cardiovascular diseases has become the most important public health issue in China ，and newdiagnostic and therapeutic methods are urgently needed to improve the level of prevention and treatment of cardiovasculardiseases.Exosomes are membrane ⁃derived nanovesicles secreted by different cells ，which mediate cell ⁃to ⁃cell communication by transporting vesicle contents （proteins ，nucleic acids ，etc.）and widely participate in thepathophysiological process.Renin⁃angiotensin system （RAS ）is an important humoral regulation system in human body and plays an important role in the occurrence and development of cardiovascular diseases.Studies have shown that exosomes interact with RAS ，collectively participate in the pathological process of cardiovascular diseases.In thisreview ，we summarize the research status of the interaction between exosomes and RAS in cardiovascular diseases.Key words ：exosome ；renin⁃angiotensin system （RAS ）；cardiovascular diseases ；miRNA最新心血管病报告显示，我国心血管疾病的患病率及死亡率仍处于上升阶段，推算心血管疾病现患人数2.9亿，心血管疾病死亡率居首位，占居民疾病死亡构成的40%以上，心脑血管病住院总费用的年均增速远高于国民生产总值的增速［1］。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活对心血管疾病的影响
肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活对心血管疾病的影响王希【期刊名称】《心血管病防治知识（下半月）》【年(卷),期】2017(000)002【总页数】2页(P123-124)【作者】王希【作者单位】广西江滨医院,广西南宁,530021【正文语种】中文肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是一个复杂的系统，通过调节动脉血压，水、电解质平衡在维持人体的血流动力学稳定中起着重要作用[1]。
然而，病理的激活RAAS可导致过多的血管收缩，血管平滑肌和心肌增生肥厚、纤维化。
已形成的动脉僵硬度和心功能不全是导致发生心血管和肾脏并发症的关键因素。
RAAS 的阻断已经证明有利于高血压，急性心肌梗死（AMI），慢性收缩性心力衰竭，脑卒中和糖尿病肾病（DN）患者。
本文就RAAS对心血管系统的病理生理作用及RAAS阻断的药物进行简要介绍。
RAAS已经发现了一个多世纪。
在1898年，Tigerstedt首先证明了一个从兔肾皮质（后来被命名为肾素）提取的物质，当静脉注射到兔子体内时引起血压升高。
但是，Tigerstedt的发现不能在其他研究中被重现，肾素的发现曾一度有争议而被忽略。
又过了40年，科学家们认识到，肾素作为蛋白质底物上的酶能产生具有血管收缩作用的肽。
蛋白质底物后来被命名为血管紧张素原（AGT），所述的肽被称为血管紧张素。
通过Skeggs等进一步研究表明，血管紧张素存在两个不同的形式：血管紧张素I（AngⅠ）和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），其中AngⅠ被血管紧张素转化酶（ACE）催化生成具有生物活性的AngⅡ。
AngⅡ和醛固酮的关系是在1958年由Gross假设，1959由Davis证实。
这些珍贵的研究结果引导了对RAAS持续的研究和不断提高认识。
经典的RAAS激素级联反应开始于肾素的生产。
肾素，是由肾小球入球动脉的球旁细胞合成和分泌的一种天冬氨酰蛋白酶，通过将血管紧张素原转换成AngⅠ调节RAAS激素级联反应的初始和作为反应初始的限速步骤。
高血压的发病机制与病理生理
心脏超声提示LVH (LVMI男性≥125g/m2，女性≥110g/m2)
心脏超声提示LVH (LVMI男性≥115g/m2，女性≥ 95g/m2)
颈动脉壁增厚（IMT>0.9mm)或斑块
缓激肽
无活性片断
AT1
AT2
血管收缩 血压升高 醛固酮分泌 水钠潴留 交感神经兴奋
血管扩张 抗细胞增殖 调节细胞程序化凋亡
非ACE途径
肾素-血管紧张素系统(RAS) Renin-Angiotensin System 循环RAAS 血管紧张素II 是循环RAAS 的最重要成份，通过强有力的直接收缩小动脉或通过刺激刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮而扩大容量，或通过兴奋交感神经，均可显著升高血压。 局部RAAS 存在于心脏、脑、肾上腺皮质以及血管壁，尤其大动脉之中。血管壁局部血管紧张素II 激活平滑肌受体，刺激血管收缩以及促进交感神经末梢释放儿茶酚胺，从而使血压升高。 体内存在两种RAAS，即循环RAAS 和局部RAAS：
高血压概述
高血压的靶器官损害及RAAS的影响
血压的形成和调节 定义 分级 流行病学及危害
内容提要
什么是高血压
Page *
A
高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，可分为原发性和继发性两大类。
B
WHO/ISH高血压治疗指南将高血压定义为：
C
未服用抗高血压药物的情况下，
D
收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg。
血压的形成和调节
高血压概述
高血压的靶器官损害及RAAS的影响
3-严晓伟教授
48
42 69
月
17. Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861–869.
氯沙坦100mg 是降压疗效与肾保护的最佳使用剂量
一项剂量应答研究显示：
• 氯沙坦100mg是降压疗效与肾保护的最佳剂量
•P<0.05 vs 基础值
•＃ P<0.05 vs 前一剂量 ＃
科素亚®100mg强效降尿酸
一项在高血压伴高尿酸血症患者中展开的为期12周的研究显示：
• 氯沙坦较厄贝沙坦显著降低高血压伴高尿酸血症患者的血 尿酸水平
氯沙坦
0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70
厄贝沙坦
-12.0
-63.0
P＜0.001
10. A Dang et al. Journal of Human Hypertension. 2006; 20: 45-50
较基线改变 (%)
*
• 尿酸增高是新发糖尿病的独立危险因素 • 尿酸增加与卒中独立相关
13. Adel E. Berbari. ESH Update on Hypertension Management. 2010.
科素亚®100mg强效降尿酸
一项在高血压伴高尿酸血症患者中展开的为期2个月的研究显示：
• 氯沙坦较厄贝沙坦显著降低高血压伴高尿酸血症患者的血 尿酸水平
科素亚®100mg强效靶器官保护作用
LIFE研究： 氯沙坦显著降低心血管复合终点风险
LIFE研究显示： •氯沙坦较阿替洛尔显著降低心血管死亡、卒中和心梗复合 终点发生的风险达13%
16
阿替洛尔 氯沙坦 风险降低
14
百分率（%）
RAAS在心血管疾病中的作用及调控机制
RAAS在心血管疾病中的作用及调控机制RAAS是指肾素-血管紧张素系统，是人体内一个重要的内分泌系统。
肾素-血管紧张素系统在机体的水电解平衡、局部组织缺血和高血压的调节等方面均发挥着不可替代的作用。
RAAS对心血管疾病的发生、发展和治疗均有着重要的影响。
RAAS的合成与代谢RAAS的合成主要是在肾脏中完成的。
在肾小球的肾球小管上皮细胞中，肾素原经过剪切作用被肾素切割为活性的肾素。
肾素随后激活的血管紧张素原，产生前体物质血管紧张素Ⅰ，并经过血管紧张素转化酶的催化作用转化为血管紧张素Ⅱ。
血管紧张素Ⅱ被认为是最重要的RAAS活性成分，具有升高血压、促进心肌肥厚、刺激交感神经和肾上腺髓质激素等作用。
RAAS的调控RAAS的活性受到多种因素的调控。
其中，交感神经系统通过β受体激活、肝素等多种因素的作用都能调节RAAS的活性。
β受体激活可通过下调肾小球内毛细血管压力和肾小管远曲小管上皮细胞内的醛固酮合成来发挥其调节RAAS的作用。
肝素作为身体内一种天然的抗凝血酶剂，在肾小球和肝脏等多个组织内发挥行使其对RAAS的调节作用。
此外，RAAS代谢产物的积累也可作为自调节机制发挥其对体内RAAS的调控作用。
这种机制的发挥慢，但却是非常重要的。
RAAS在心血管疾病中的作用RAAS对心血管疾病的发生、发展和治疗均有着重要的影响。
RAAS的活性与高血压、冠心病、动脉粥样硬化以及缺血性心脏病等心血管疾病有着密切的关系。
高血压是RAAS与心血管疾病的最明显联系。
RAAS的活性升高，可导致心肌肥厚、肾小球硬化、肾损害等多种不良的后果，长期高血压使心、脑、肾等器官所受到的损伤迅速增长。
冠心病是一种缺血性心脏疾病，主要表现为急性冠状动脉综合症和慢性稳定性心绞痛。
RAAS的超常活性可以导致血管紧缩、心肌细胞肥大等作用，进而促使冠状动脉病变，形成冠心病。
而RAAS在冠心病病理生理过程中的作用又反过来影响心肌细胞的代谢功能，从而在慢性冠心病患者身上进一步加剧心肌缺血缺氧的现象。
肾素-血管紧张素系统与中枢神经系统疾病的关联及中医药的干预调控作用
肾素-血管紧张素系统与中枢神经系统疾病的关联及中医药的
干预调控作用
夏师慧;李红霞;张起越;林建华;张岩
【期刊名称】《上海中医药杂志》
【年(卷),期】2024(58)6
【摘要】肾素-血管紧张素系统(RAS)在水、电解质和血压动态调控中发挥重要作用。
RAS组分也广泛分布在脑组织,参与多种中枢神经系统疾病的病理过程。
从血管紧张素转化酶(ACE)-血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)-血管紧张素1型受体(AT1R)、ACE2-Ang-(1-7)-Mas受体(MasR)双轴,探讨RAS与中枢神经系统疾病(阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、缺血性脑卒中等)的病理机制关联,并总结分析中药及中医非药物疗法基于RAS的靶向干预途径及防治中枢神经系统疾病的效应与作用机制,为中西医结合防治中枢神经系统疾病、中药新药研发提供参考。
【总页数】7页(P88-94)
【作者】夏师慧;李红霞;张起越;林建华;张岩
【作者单位】上海中医药大学附属龙华医院;深圳市坪山区中医院
【正文语种】中文
【中图分类】R74
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1.血管紧张素ⅡⅠ型受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂的肾保护作用及其对肾内肾素-血管紧张素系统的影响
2.肾素-血管紧张素系统与作用于肾素-血管紧张素
系统的抗高血压病药物3.肾素-血管紧张素系统在中枢神经系统疾病中作用的研究进展4.肾素-血管紧张素系统在中枢神经系统疾病中的研究进展5.铁死亡与中枢神经系统疾病的关联概述及中医药干预进展
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肾素-血管紧张素-醛固酮-系统与心血管病的关系
肾素-血管紧张素-醛固酮-系统与心血管病的关系
刘铭;吴增颖
【期刊名称】《心血管康复医学杂志》
【年(卷),期】2000(009)003
【摘要】@@ 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)是一类重要的生物活性物质,广泛存在于多种组织.RAS在生理情况下对血压调控、水盐代谢起着重要作用, 而在病理情况下,特别是组织中RAS增加与高血压、动脉粥样硬化、心肌肥厚、血管中层硬化、细胞凋亡、心衰等密切相关.
【总页数】4页(P90-93)
【作者】刘铭;吴增颖
【作者单位】兰州医学院第一附属医院心内科,甘肃省兰州市,730000;兰州医学院第一附属医院心内科,甘肃省兰州市,730000
【正文语种】中文
【中图分类】R5
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1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统与心血管病的研究进展 [J], 熊力;王南丽
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血管紧张素-(1-7)与心血管疾病
血管紧张素-(1-7)与心血管疾病龚永飞;戴海龙;尹小龙;光雪峰【期刊名称】《中国心血管病研究》【年(卷),期】2014(012)002【总页数】4页(P160-163)【关键词】血管紧张素-(1-7);心血管疾病【作者】龚永飞;戴海龙;尹小龙;光雪峰【作者单位】650051 云南省昆明市,昆明医科大学附属延安医院云南心血管病医院心内科;650051 云南省昆明市,昆明医科大学附属延安医院云南心血管病医院心内科;650051 云南省昆明市,昆明医科大学附属延安医院云南心血管病医院心内科;650051 云南省昆明市,昆明医科大学附属延安医院云南心血管病医院心内科【正文语种】中文【中图分类】R54血管紧张素系统（RAS）作为一种循环激素参与血压调节与盐类代谢，并维持内环境稳态。
血管紧张素-（1-7）［Ang-（1-7）］是RAS系统中的一个独立代谢物，且是具有生物活性的七肽。
Ang-（1-7）分别由血管紧张素Ⅰ及血管紧张素Ⅱ转化而来。
近年来的研究发现其作为血管紧张素Ⅱ的拮抗因子，具有舒张血管、利钠利尿、抑制血管平滑肌增生等多种效应，对心血管基础研究及临床实践有重要意义[1]。
本文就近年血管紧张素-（1-7）与心血管疾病的研究现状作一简要综述。
1.1 Ang-（1-7）的生理学特点 Ang-（1-7）是RAS系统的一个具有生物活性的独立成员，由7个氨基酸残基即天门冬氨酸、精氨酸、缬氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、组氨酸和脯氨酸组成的肽段，其相对分子质量为899.0，分子式为CHNO，在-20℃下保存时性质比较稳定。
1.2 Ang-（1-7）的合成与代谢在犬的离体下丘脑匀浆及神经衍生细胞中发现[2]，Ang-（1-7）是血管紧张素的主要代谢产物之一，由组织特异性酶作用下生成。
心脏、大脑、肾脏是产生Ang-（1-7）的主要组织器官，子宫胎盘组织及卵巢也有少量的产生，以旁分泌和自分泌的方式发挥作用。
合成Ang-（1-7）的途径至少有以下3条：①10肽的AngⅠ被中性肽链内切酶（NEP）或脯氨酰肽链内切酶（PE）作用于7号位脯氨酸与8号位苯丙氨酸的肽键，去掉3个氨基酸残基，形成7肽的Ang-（1-7）；②8肽的AngⅡ在ACE2、PE或脯氨酰羧肽酶（PCP）的作用下，去掉一个氨基酸残基也可生成Ang-（1-7）；③AngⅠ在ACE2的作用下先生成无活性的Ang-（1-9），再由血管紧张素转化酶（ACE）或 NEP 分解生成 Ang-（1-7）。
血管紧张素Ⅱ与心室重构
血管紧张素Ⅱ与心室重构
陈亚锋;刘昌慧;赵志明
【期刊名称】《微循环学杂志》
【年(卷),期】2004(014)001
【摘要】高血压时血流动力学改变伴随着神经内分泌异常，参与心肌细胞肥大、间质增生，导致心室肥大和心室腔扩大，即心室重构的过程。
心室重构是高血压重要的病理生理过程。
左心室重构与心脏事件密切相关，是多种心血管并发症如冠心病、心力衰竭的独立危险因素。
在心室重构过程中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)在其中起着
【总页数】3页(P59-61)
【作者】陈亚锋;刘昌慧;赵志明
【作者单位】武汉大学人民医院老年病科,武汉,430060;武汉大学人民医院老年病科,武汉,430060;武汉大学人民医院老年病科,武汉,430060
【正文语种】中文
【中图分类】R33-33
【相关文献】
1.益气固本祛瘀汤联合血管紧张素受体阻滞剂防治糖尿病心肌病患者心室重构的疗效及对血液流变学、TGF-β、TNF-α、VEGF的影响 [J], 张晶;马强;陈荣
2.联合应用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂在心室重构防治中的新进展 [J], 苗冬梅;杨庭树
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祖峰;王晓红;郝晓慧;王彩歌;朱秋平;张超;张玉芝;赵明中
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心力衰竭治疗变迁之路
心力衰竭治疗变迁之路对慢性心衰的认识心力衰竭（简称心衰）是一种复杂的临床症状群，为各种心脏病的严重阶段。
在过去的20年中，随着心肌重构在心衰发病机制中被认识，心衰的治疗策略发生了根本的转变，从短期血流动力学/药理学措施转为长期的、修复性的策略，阻断神经分泌过度激活，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的死亡率和住院率。
目前心衰治疗手段包括有药物如利尿剂、肾素-血管紧素-醛固酮系统阻滞剂、β阻滞剂、洋地黄等，以与器械辅助治疗和外科手术。
在现有循证医学背景下，任何一种行之有效的治疗方法均需要得到大型临床研究的验证，同时临床研究的结果也在不断改变着心衰的治疗策略。
利尿剂的应用始于上世纪五十年代，其作用可靠，副作用少，在心衰治疗中起着关键作用，控制缓解心衰症状立竿见影，在任何一种有效治疗策略中必不可少，是心衰治疗措施的基础，但临床研究证实其仅能缓解症状，并不能降低病死率和改善预后。
血管紧素转化酶抑制剂（ACEI）是心衰治疗史上里程碑式的药物，也是循证医学证据最多的药物。
大型临床研究证据说明其能够改善心衰预后，显著降低病死率，提高生存状况，奠定了该类药物在心衰治疗中的一线地位。
β阻滞剂问世于上世纪60年代，由于对心肌收缩力的抑制作用，一直被列为心衰治疗的禁忌用药，但随着大型临床研究的开展，其药理作用被重新评估和认识。
长期β阻滞剂治疗不仅能改善临床情况、左室功能、心室重塑，在标准治疗基础上提高生存率，而且是唯一有效降低猝死率的药物。
血管紧素II受体拮抗剂（ARBs）是心血管药物治疗领域一颗冉冉升起的新星，研究证实，ARBs可降低心衰患者的病死率，改善预后；且对不能耐受ACEI的患者，ARBs可作为一种合理的替代用药，其疗效和ACEI相仿。
非洋地黄类正性肌力药物包括β肾上腺素能激动剂多巴胺、多巴酚丁胺以与磷酸二酯酶抑制剂米力农等临床研究证实长期应用有增加死亡率的趋势，因此建议短期或心脏围手术期过渡使用。
近年来，促红细胞生成素（EPO）作为一种新的细胞保护剂，引起广泛兴趣，其应用围涉与心肌梗死和心衰。
2023靶向血管紧张素源：溯根寻源治疗心血管疾病
2023靶向血管紧张素源：溯根寻源治疗心血管疾病血管紧张素原是肾素的唯一已知亚型,是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中所有血管紧张素肽的前体，通过血管内容积和动脉张力的管理在心血管生理学和病理学中发挥关键作用。
自发现RAAS以来,向后开发了血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素II受体阻滞剂（ARB∖ACEI 和ARB在高血压、心力衰竭（HF）和心肌梗死（MI）的治疗发挥了极重要的作用⑴。
在过去25年的大规模前瞻性试验中，RAAS抑制剂在降低心血管疾病（CVD）发病率和死亡率方面的重要性被反复证明。
具有里程碑意义的试验，如HOPE、Va1-HeFT和CHARM试验显示，由于RAAS抑制心血管发病率和死亡率的风险降低了11%~26%［2-4］o相反，血管紧张素原在心血管病理生理学中的直接作用仍不清楚。
临床前研究揭示了血管紧张素原及其残余物des（AngI）-血管紧张素的调节，除了RAAS介导的效应外,还描绘了直接的生理作用［5-7］。
对血管紧张素原循环水平和血管紧张素基因变体的人类人群研究，进一步深入了解了血管紧张素在心血管病理学中的作用及其对管理的影响［8-13］o直到最近，只有RAAS途径中血管紧张素原下游的酶和肽被认为是治疗心血管疾病（CVD）的治疗靶点。
通过抑制信使RNA（mRNA）翻译［14-15］或基因编辑［16］来减少血管紧张素原产生的反义寡核甘酸（ASO）和沉默RNA（siRNA）疗法的开发允许在RAAS级联中直接和特异性地调节血管紧张素素。
目前有2种此类疗法正在临床试验中，用于治疗射血分数降低心力衰竭(EFrHF)的高血压。
1血管紧张素原的代谢与调节成熟的血管紧张素原蛋白含有452个氨基酸，并经历广泛和可变的糖基化［6,17］。
肾素裂解产生血管紧张素KAngI抽血管紧张素IKAngII),剩余较大部分为des(AngI)血管紧张素。
其他的血管紧张素肽,包括Ang∏1AngIV 和Ang-(1-7),也通过RAAS级联得到，但它们的作用还不太清楚［5-6,18］。
药物化学4影响RAS系统的药物
药物化学4：影响RAS系统的药物1. ACE抑制剂（ACE Inhibitors）ACE抑制剂是一类通过抑制血管紧张素转换酶（AngiotensinConverting Enzyme）活性，降低血管紧张素II （Angiotensin II）的，从而扩张血管、降低血压的药物。
代表药物有卡托普利（Captopril）、依那普利（Enalapril）等。
这类药物在治疗高血压、心力衰竭等疾病中具有显著疗效。
2. ARB类药物（Angiotensin II Receptor Blockers）ARB类药物通过阻断血管紧张素II与其受体的结合，从而抑制血管紧张素II的缩血管作用，降低血压。
代表药物有洛萨坦（Losartan）、厄贝沙坦（Irbesartan）等。
ARB类药物在治疗高血压、心肌梗死等疾病中具有重要作用。
3. 醛固酮受体拮抗剂（Aldosterone Antagonists）醛固酮受体拮抗剂通过阻断醛固酮与其受体的结合，减少钠、水的重吸收，降低血压。
代表药物有螺内酯（Spironolactone）、依普利酮（Eplerenone）等。
这类药物在治疗高血压、心力衰竭等疾病中具有辅助治疗作用。
4. RAS系统激活剂在某些特定情况下，如低血压休克，激活RAS系统可起到升压作用。
代表药物有血管紧张素I（Angiotensin I）及其类似物。
这类药物在临床治疗中主要用于急救场合。
影响RAS系统的药物在心血管疾病治疗中具有重要地位。
随着药物化学研究的深入，更多高效、低毒的RAS系统药物将被开发出来，为患者带来福音。
药物化学4：影响RAS系统的药物5. 肾素抑制剂（Renin Inhibitors）肾素抑制剂直接作用于RAS系统的起始环节，通过抑制肾素的活性，减少血管紧张素I的，从而降低血压。
这类药物的代表有阿利吉仑（Aliskiren）。
肾素抑制剂在治疗高血压方面具有独特优势，尤其适用于对其他抗高血压药物反应不佳的患者。
肾素—血管紧张素—醛固酮系统与脑血管病的研究进展
[1]刘施.基于贝叶斯网状Meta分析的丹参类注射剂治疗心脑血管疾病临床评价研究[D].北京中医药大学，2017.
[2]高卉.心脑血管疾病抗血小板治疗研究现状[J].吉林医学，2017，38（03）：561-564.
[3]王晓鹏.心脑血管疾病治疗领域新药研究进展[J].中国新药杂志，2016，25（15）：1726-1732.
1.3肾素（前体）受体
肾素（前体）受体存在于人体内的心脏、脑部、胎盘等组织中，通常肝脏及肾脏中亦可见少量此受体。该受体为肾素、肾素前体共同功能性受体，其和RPR活性位点结合后会出现分子构型的变化，随后便出现非蛋白水解酶活性提高的情况，故而将血管紧张素II依赖、非依赖下端传导通路激活。研究证明：肾素与其前体以RPR将ERK1/2、p38MAPKs信号通路激活后，可起到显著的超氧化物歧化酶表达阻滞的作用，故而将炎症因子血管细胞粘附分子1（VCAM-1）蛋白、白介素-6表达提高；并具有极佳的AKT磷酸化作用，随后将核转录因子P65激活而起到收缩血管、减少肥厚度以及减轻纤维化的效果[1]。
2.3心肌肥厚
样本中添入血管紧张素II时，可发生心肌细胞体积增大的问题，但未见其DNA合成、细胞数目变化的情况；但其作用于非心肌细胞时，是通过促增生反应而起到诱导蛋白质、DNA合成增加、细胞数量增多的作用。故血管紧张素II引起的心肌肥厚并不依赖相应的负荷因素，是因受体介导而促蛋白质合成，治疗时需抑制该受体以达到血管紧张素II促蛋白质合成抑制的效果，使患者病情得到有效控制。
1.4血管紧张素1-12
血管紧张素1-12为12类氨基酸构成，其发挥的作用与效果及血管紧张素II相似，用药后能够明显阻滞人体内的副交感神经，随后使交感、迷走神经失去平衡。通常外周血管紧张素1-12能够于血管紧张素I受体发挥收缩血管的效果，不过ACEI对其抑制作用会影响血管收缩作用，故临床用药时需全面考虑患者病情[2]。
应用RAS阻滞剂对心血管高危人群预后的影响——ONTARGET研究
应用RAS阻滞剂对心血管高危人群预后的影响——
ONTARGET研究
黎励文;陈鲁原
【期刊名称】《循证医学》
【年(卷),期】2008(008)006
【摘要】HOPE研究结论性地证实：血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）雷米普利（Ramipril）能够显著地降低无左心室功能异常及心力衰竭的高危心血管病患者的心血管相关死亡，降低心肌梗死、脑卒中、房颤等一系列其他临床事件发生的风险，但有15％～25％的患者对ACEI的耐受性良。
【总页数】3页(P324-326)
【作者】黎励文;陈鲁原
【作者单位】广东省人民医院、广东省心血管病研究所心内科、广东省医学科学院,广州,510080;广东省人民医院、广东省心血管病研究所心内科、广东省医学科学院,广州,510080
【正文语种】中文
【中图分类】R541.405;R544.105
【相关文献】
1.血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂联合应用,利或弊?——关于ONTARGET研究的思考 [J], 李拥军;李勇
2.石嘴山市大武口区常住居民心血管病高危人群影响因素研究 [J], 任海丽; 孙军虎; 马洁; 侯文刚
3.农村心血管病高危人群干预效果及对心血管病发生率的影响研究 [J], 严月康; 吴磊; 杨荣荣; 黄棋; 徐艳
4.RASi联合β受体阻滞剂对心力衰竭合并肾功能不全患者预后的影响 [J], 谭明;刘建国;商丽华
5.基于多重对应分析法的心血管病早期筛查试点区高危人群影响因素研究 [J], 张霖;董林玉;张祖仪;张翔
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RAS,联合控制心肾损害的靶标
能 是 心 。 联 合 损 害 一 一 心 肾 综 合 征 肾 的最有 效 治疗策 略 。 心 脏 和 肾 脏 的 紧 密 联 系 ，肾 素 一 血 管 紧 张 素 系 统 （ Ａ ）是 最 好 的 体 ＲＳ
现 之一 。 脏 入 球 小 动 脉 的近 球 细 胞 肾 可 以合 成 和 贮 存 肾 素 ，释 放 入 血 直 接 作用于肝脏 所分 泌 的血管紧 张素原 ，
防 并控 制 其 危 险 因素 ， 时 治疗， 及 可
细 胞 ， 断 心 血 管 事 件 链 ， 心 血 管 斩 对 疾 病 进 行 综 合 的 干 预 。 Ｒ 通 过 阻 断 ＡＢ Ａｑ Ｉ和 其 受 体 Ａ １ 合 ， 到 降 压 ， ｌ Ｉ ＿ ｇ Ｔ结 起 保 护 心 、脑 、肾 等 靶 器 官 的 作 用 。与 Ａ Ｅ 相 比 ， Ｒ 作 用 更 专 一 ，而 且 减 ＣＩ Ａ Ｂ 轻 了 千 咳 现 象 ， 此 是 老 年 高 血 压 的 因
Ａ Ｅ 和 Ａ Ｂ 合 用 药 、 展 临 床 适 应 Ｃ Ｉ Ｒ 联 扩
使 血 管 紧 张 素 原 转 变 成 血 管 紧 张 素 Ｉ（ ｎ Ａ ｇＩ）。Ａｌ 在 血 管 紧 张 素 转 ｇＩ ｒ 化 酶 （Ｃ ） 作用 下转 换 成Ａ ｇＩ ＡＥ 的 ｎ Ｉ， 起 到 损 伤 血 管 内皮 细 胞 ， 加 外 周 血 增
管 阻 力 ， 高血 压 等 作 用 ， 心脏 、 升 对 血 管 、。 肾脏 等 都 有 重 要 的 影 响 。因
证 等 方面还 题 圜 授 树 童 院 生 。 澎 蹲 持 ， 入 霉 瓣 烹 ， １
３２ ｌ 中国处方药 ２ １ １ ｏ ０ ０ ０ ０Ｎ ． ３ １
从ACCOMPLISH看ACEI的未来之路
ACEI 显著降低患者总死亡的危险
HOPE,EUROPA,PEACE荟萃分析
试验
HOPE EUROPA PEACE
危险度 (95% CI) 0.85 (0.76,0.95)
0.89 (0.78,1.02)
0.90 (0.77,1.04)
权重 %
43.1 31.8 25.1
Overall (95% CI)
2 569
2 231
22.6 17.0 7.4
13.1
9.8
0.0068 0.0028 0.0252 0.0009 0.0168
-5 0 5 10 15 20 25 30 35 40
Gilles R Dagenais. et al. Lancet. 2006; 368: 581–88.
贝那普利(洛汀新®)治疗晚期慢性肾 功能不全的有效性和安全性研究 (ESBARI)
Weir MR, Providing end-organ protection with renin-angiotensin system inhibition 。J Clin Hypertens 2006; 8:99-105
大量研究证实ACEI对心血管预后的益处
ACEI对各种患者心血管疾病预后的益处
Weir MR, Providing end-organ protection with renin-angiotensin system inhibition 。J Clin Hypertens 2006; 8:99-105
肾素-血管紧张素-醛固酮系统基因与高血压患者发生心血管事件相关性研究进展
肾素-血管紧张素-醛固酮系统基因与高血压患者发生心血管事件相关性研究进展朱玮玮(综述);华琦(审校)【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2015(36)4【摘要】心血管疾病是目前很多国家的主要死亡原因之一。
另外高血压病是中国心血管疾病中发病率最高的疾病，血压的持续升高在心脑血管疾病的发生发展过程中起着重要作用。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活是高血压机制之一。
研究表明肾素-血管紧张素-醛固酮系统基因与心血管疾病、高血压、左室肥厚和心肌梗死有关。
这些基因变异可能在整个生命活动中起作用，从而可能增加心脑血管疾病风险。
但目前少见上述基因预测高血压患者发生心血管事件的研究，现就此问题进行综述。
%Cardiovascular diseases are the leading cause of death in many countries.Hypertension has become the highest incidence of human disease in China, which plays an important role in the development of cardio-cerebrovascular disease.One of the mechanisms of hypertension is over-activation of renin-angiotensin-aldosterone system( RAAS).Study shows that some genes in RAAS are related to cardio-vascular disease, hypertension and myocardial infarction.Genetic mutations in RAAS may promote the occurrences of cardiovascular dis-ease.This article reviews the current research progress of how RAAS related genes correlate with cardiovascular disease in hypertensive pa-tients.【总页数】4页(P394-397)【作者】朱玮玮(综述);华琦(审校)【作者单位】首都医科大学宣武医院心脏科，北京 100053;首都医科大学宣武医院心脏科，北京 100053【正文语种】中文【中图分类】R544.1【相关文献】1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统基因多态性与血管紧张素受体阻滞剂降压疗效相关性的研究进展 [J], 贾坚;门琛2.原发性高血压血管紧张素转化酶基因I/D多态性与厄贝沙坦降压疗效及血浆肾素血管紧张素-醛固酮系统水平的相关性 [J], 黄红;黄顺算;李燕;全胜麟;李宗禹;陈晓云;唐林青;沙艳梅;叶海琼;周黎3.肥胖高血压患者血清瘦素与肾素-血管紧张素-醛固酮系统的相关性研究 [J], 金卫东;李艳茹;陈娟4.血浆肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性与原发性高血压患者靶器官损害的相关性[J], 袁会玲;张晓华;杨洪霞;田勇;卜瑞红;解彦格;秦利强;刘红彬5.老年高血压患者血管紧张素转换酶和醛固酮合酶基因多态性与肾素血管紧张素醛固酮的关系 [J], 黄红; 李燕; 周燕; 陈丽仙; 张静; 叶海琼; 洪熙; 孟强因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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缬沙坦在中国适应症为治疗轻、中度原发性高血压
Yasunari K, et al. J Am Coll Cardiol. 2004, 43(11):2116-23.
LIFE研究显示：ARB较BB显著逆转左室肥厚
Cornell指数*
0
-2
Sokolow-Lyon指数†
氯沙坦 阿替洛尔
自基线的平均改变 (%)
Chain of events involved in coronary artery disease，冠状动脉疾病事件链，广义为 “心血管事件链”： 从心血管疾病的危险因素开始，引起血管 和心脏的变化，如左室肥厚、心肌缺血， 进而发展到心梗，最后导致心衰及死亡
1. Dzau V, et al. Am Heart J. 1991 Apr;121(4 Pt 1):1244-63. 2. 周白瑜, 等. 中国心血管杂志. 2009, 14(4): 311. 3. https:///wiki/Victor_Dzau
“心血管事件链”始于危险因素
冠脉血栓 无症状 心绞痛 冬眠 心肌 梗死 心律失常& 心肌丢失 重构 猝死
心肌缺血
CAD
心室扩大
动脉粥样硬化 LVH
充血性 心力衰竭
危险因素 (高胆固醇血症、高血压、 糖尿病、胰岛素抵抗，等)
1. Dzau V, et al. Am Heart J. 1991 Apr;121(4 Pt 1):1244-63.
• 20世纪20-40年代，美国心血管病 发病率陡然上升，原因何在？
• 1948年，美国国立心肺及血液研 究所(NHLBI)在Framingham小镇 启动心脏病流行病学研究
从此，一个小镇的研究，改变了全球心血疾病防治的历史
Mahmood SS, et al. Lancet. 2013 Sep 27. pii: S0140-6736(13)61752-3.
1961年，Framingham心脏研究 首次引入“心血管疾病危险因素”概念，奠定基础
高血压、高胆固醇、ECG提 示的左室肥厚确定为心血管疾
病危险因素
“危险因素”的提出，为30年后的“心血管事件链”提供了理论支持
KANNEL WB, et al. Ann Intern Med. 1961, 55:33-50.
CATCH研究显示：ARB 逆转左室肥厚的疗效与ACEI相当
坎地沙坦
列1
依那普利
0
-2 LVMI降幅(%) -4 -6 -8
-8.4
-10 -12 -10.9
CATCH :Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy，坎地沙坦治疗心肌肥厚的疗效 评估，一项多中心、前瞻性、随机、双盲研究，纳入239例高血压伴左室肥厚患者，随机分为坎地沙坦816mg/d或依那普利10-20mg/d，治疗48周
-4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18
4.4 %
p<0.0001
9.0 % 10.2 %
15.3 %
* Cornell指数=[QRS(RaVL+SV3)]mm ms † Sokolow-Lyon指数=[SV1+RV5 或 V6]mm
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.
RAAS与心血管事件链的那些事儿
MED1512052 有效期2016-12-04，过期资料，视同作废
目录
• 回望历史：心血管事件链的由来和演进 • 探寻机制：RAAS贯穿心血管事件链全程 • 夯实循证：RAAS抑制剂阻断心血管事件链
1948年，美国启动Framingham心脏研究 从此改变了全球心血管疾病防治的历史
2006年Dzau V等以心血管事件链为基础，使用 “病生事件链”从细胞和分子水平描述了临床疾病
(心梗、卒中、 肾功能不全、外 周动脉供血不足) 动脉粥样硬化血栓形成 和进展性心血管疾病
组织损伤
病理性重构
早期组织功能紊乱
靶器官损伤
氧化和机械应激 炎症反应 死亡
终末期器官衰竭 (CHF，ESRD)
危险因素
组织损伤
组织损伤
病S
氧化和机械应激 炎症反应 氧化应激 炎症反应
靶器官损伤
血管收缩 钠水潴留 死亡
终末期器官衰竭 (CHF，ESRD)
危险因素
1. Dzau V, et al. Circulation. 2006 Dec 19;114(25):2850-70.
目录
• 回望历史：心血管事件链的由来和演进 • 探寻机制：RAAS贯穿心血管事件链全程 • 夯实循证：RAAS抑制剂阻断心血管事件链
1991年， 心脏病学泰斗Braunwald E和Dzau V教授等 发表专家共识，首次提出“心血管事件链”
Braunwald E教授 编写的《心脏病 学》, 是一本综合 的权威性的心血管 医学领域的教科书, 被称为“所有心血 管医生的圣经”
Dzau V教授，华裔， 生于中国上海，曾 担任哈佛医学院教 授，现任美国国家 科学院(NAS)医学 研究所(IOM)所长
P=0.01
-15
P=0.04 P=0.04
-20
Klingbeil, et al. Am J Med 2003;
ARB更有效逆转左室肥厚， 疗效优于CCB
104例高血压合并左室肥厚患者，随机接受缬沙坦80mg或氨氯地平5mg治疗8个月 缬沙坦80mg (n=50) 氨氯地平5mg (n=50)
P＜0.01
左室肥厚是发展到冠心病和心衰的重要病理变化
1. Raman SV. J Am Coll Cardiol. 2010 Jan 12;55(2):91-6.
RAAS过度激活通过不同途径导致左室肥厚
RAAS 激活 血压依赖 途径 血压升高 非血压依赖 途径 血管紧张素Ⅱ↑ AT1受体介导 心脏压力 负荷增加
1. Su-A Kim, et al. Pulse (Basel). 2015 September;3(2):141-147.
目录
• 回望历史：心血管事件链的由来和演进 • 探寻机制：RAAS贯穿心血管事件链全程 • 夯实循证：RAAS抑制剂阻断心血管事件链
RAAS贯穿心血管事件链全程
(心梗、卒中、肾功 能不全、外周动脉 供血不足) 动脉粥样硬化血栓形成和进 展性心血管疾病
Cuspidi C, et al. J Hypertens. 2002 Nov;20(11):2293-300.
急性心梗后心室重构 是发展为心衰的重要病理基础
1. Simon MA, et al. Annu Rev Biomed Eng. 2008;1059-84.
Nature杂志发表Review： ACEI/ARB被证实可逆转左室重构
心肌梗死
心衰
卒中
猝死
心血管复合
Verma A, et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2008 Sep; 1(15): 582-591
荟萃分析证实： ACEI/ARB逆转左室肥厚效果更优
利尿剂 0 β受体阻滞剂 CCBs ACE I ARBs
LVMI 变化(%)
-5
-10
RAAS过度激活诱导心室重构， 导致心血管疾病发生
RAAS 过度激活
心肌细胞 肌细胞肥厚 成纤维细胞增殖 传导系统障碍 细胞外基质 内皮细胞 内皮功能障碍 粘附分子表达 单核细胞粘附 平滑肌细胞
合成增加，降解减 少，MMP*活化， 炎性细胞因子活化
生长、收缩、迁移、 肥厚、脂质氧化、纤 维化、细胞骨架重排
左室正常组 N=305 (51%)
离心性肥厚 N=112 (19%)
≤ 95 (♀) ≤ 115 (♂)
LVMI(mg/m2)
> 95 (♀) > 115 (♂)
LVMI：左室重量指数
Verma A, et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2008 Sep; 1(15): 582-591
VALIANT -超声心动图分支研究：向心性肥厚患者 心脑血管事件风险增加的趋势显著高于其它3组
100 血压正常组 90 向心性重构组 离心性肥厚组 向心性肥厚组
* *p<0.001 † p<0.01
事件发生率(每100例患者/年)
80 70 60 50 40 30 20 10 0
*
* †
†
*
心血管病死亡
心肌细胞肥厚 间质纤维化
左室肥厚
Cowan BR, et al. Curr Hypertens Rep 2009;11:167-172.
VALIANT -超声心动图研究： 左室肥厚检出率为31.2%
>0.42
室壁相对厚度
向心性重构型 N=110 (18%)
向心性肥厚 N=76 (13%)
≤0.42
对“心血管事件链”的认识进一步深化到氧化应激、炎症反应、动脉粥样硬化等机制层面， 有助于针对事件链的各个环节制定治疗策略
1. Dzau V, et al. Circulation. 2006 Dec 19;114(25):2850-70.
2010年， 罗马大学Volpe M教授等 对“心血管事件链”进行修订，提出早期干预靶点
2015年， 澳大利亚Michael F. O’Rourke教授等 探索“心血管事件链”与“老化事件链”的相关性
心血管事件链
心肌 梗死 心源性猝死 心律失常&心肌丢失 重构
老化事件链
心肌缺血 心肌供需失衡 LVH 单纯收缩期高血压
冠脉血栓
神经内分泌 激活
心肌缺血
CAD
心室扩大 充血性心衰
微血管病变 血栓形成 出血