RAS-RAAS与心血管事件链的那些事儿, Dec 4

Chain of events involved in coronary artery disease，冠状动脉疾病事件链，广义为 “心血管事件链”： 从心血管疾病的危险因素开始，引起血管 和心脏的变化，如左室肥厚、心肌缺血， 进而发展到心梗，最后导致心衰及死亡
1. Dzau V, et al. Am Heart J. 1991 Apr;121(4 Pt 1):1244-63. 2. 周白瑜, 等. 中国心血管杂志. 2009, 14(4): 311. 3. https://en.wikipedia.org/wiki/Victor_Dzau
P=0.01
-15
P=0.04 P=0.04
-20
Klingbeil, et al. Am J Med 2003;
ARB更有效逆转左室肥厚， 疗效优于CCB
104例高血压合并左室肥厚患者，随机接受缬沙坦80mg或氨氯地平5mg治疗8个月 缬沙坦80mg (n=50) 氨氯地平5mg (n=50)
P＜0.01
RAAS过度激活诱导心室重构， 导致心血管疾病发生
RAAS 过度激活
心肌细胞 肌细胞肥厚 成纤维细胞增殖 传导系统障碍 细胞外基质 内皮细胞 内皮功能障碍 粘附分子表达 单核细胞粘附 平滑肌细胞
合成增加，降解减 少，MMP*活化， 炎性细胞因子活化
生长、收缩、迁移、 肥厚、脂质氧化、纤 维化、细胞骨架重排
左室正常组 N=305 (51%)
离心性肥厚 N=112 (19%)
≤ 95 (♀) ≤ 115 (♂)
LVMI(mg/m2)
> 95 (♀) > 115 (♂)
LVMI：左室重量指数
Verma A, et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2008 Sep; 1(15): 582-591
1. Su-A Kim, et al. Pulse (Basel). 2015 September;3(2):141-147.
目录
• 回望历史：心血管事件链的由来和演进 • 探寻机制：RAAS贯穿心血管事件链全程 • 夯实循证：RAAS抑制剂阻断心血管事件链
RAAS贯穿心血管事件链全程
(心梗、卒中、肾功 能不全、外周动脉 供血不足) 动脉粥样硬化血栓形成和进 展性心血管疾病
2006年Dzau V等以心血管事件链为基础，使用 “病生事件链”从细胞和分子水平描述了临床疾病
(心梗、卒中、 肾功能不全、外 周动脉供血不足) 动脉粥样硬化血栓形成 和进展性心血管疾病
组织损伤
病理性重构
早期组织功能紊乱
靶器官损伤
氧化和机械应激 炎症反应 死亡
终末期器官衰竭 (CHF，ESRD)
危险因素
2015年， 澳大利亚Michael F. O’Rourke教授等 探索“心血管事件链”与“老化事件链”的相关性
心血管事件链
心肌 梗死 心源性猝死 心律失常&心肌丢失 重构
老化事件链
心肌缺血 心肌供需失衡 LVH 单纯收缩期高血压
冠脉血栓
神经内分泌 激活
心肌缺血
CAD
心室扩大 充血性心衰
微血管病变 血栓形成 出血
病理性重构包括左室肥厚和心室重构
HHD ：Hypertensive heart disease ，高血压性心脏病
• HHD患者通常存在左室肥厚(LVH)和正常大小的左心室，且收缩功能保留 • 继发于缺血或特发性心肌病的心衰患者，通常有一个扩大的左心室或右心室
1. Berk BC, et al. J Clin Invest. 2007 Mar;117(3):568-75.
-4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18
4.4 %
p<0.0001
9.0 % 10.2 %
15.3 %
* Cornell指数=[QRS(RaVL+SV3)]mm ms † Sokolow-Lyon指数=[SV1+RV5 或 V6]mm
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.
VALIANT -超声心动图分支研究：向心性肥厚患者 心脑血管事件风险增加的趋势显著高于其它3组
100 血压正常组 90 向心性重构组 离心性肥厚组 向心性肥厚组
* *p<0.001 † p<0.01
事件发生率(每100例患者/年)
80 70 60 50 40 30 20 10 0
*
* †
†
*
心血管病死亡
1991年， 心脏病学泰斗Braunwald E和Dzau V教授等 发表专家共识，首次提出“心血管事件链”
Braunwald E教授 编写的《心脏病 学》, 是一本综合 的权威性的心血管 医学领域的教科书, 被称为“所有心血 管医生的圣经”
Dzau V教授，华裔， 生于中国上海，曾 担任哈佛医学院教 授，现任美国国家 科学院(NAS)医学 研究所(IOM)所长
对“心血管事件链”的认识进一步深化到氧化应激、炎症反应、动脉粥样硬化等机制层面， 有助于针对事件链的各个环节制定治疗策略
1. Dzau V, et al. Circulation. 2006 Dec 19;114(25):2850-70.
2010年， 罗马大学Volpe M教授等 对“心血管事件链”进行修订，提出早期干预靶点
疾病进展的标志物 (UAE、LAD、BNP、hsCRP、LVH)
早期干预可能 逆转疾病进展
心血管代谢危险因素 糖代谢异常 和糖尿病 高血压 肥胖 血脂异常 吸烟 无症状或体征 时间 疾病进展 内皮功能 紊乱 心脏/血管 重构 纤维化 炎症反应
早期干预可能 预防疾病表现 疾病表现 GFR降低
心血管疾病 心血管事件 PAD 卒中 终末期心 脏和肾脏 病 死亡
“心血管事件链”始于危险因素
冠脉血栓 无症状 心绞痛 冬眠 心肌 梗死 心律失常& 心肌丢失 重构 猝死
心肌缺血
CAD
心室扩大
动脉粥样硬化 LVH
充血性 心力衰竭
危险因素 (高胆固醇血症、高血压、 糖尿病、胰岛素抵抗，等)
1. Dzau V, et al. Am Heart J. 1991 Apr;121(4 Pt 1):1244-63.
缬沙坦在中国适应症为治疗轻、中度原发性高血压
Yasunari K, et al. J Am Coll Cardiol. 2004, 43(11):2116-23.
LIFE研究显示：ARB较BB显著逆转左室肥厚
Cornell指数*
0
-2
Sokolow-Lyon指数†
氯沙坦 阿替洛尔
自基线的平均改变 (%)
Cuspidi C, et al. J Hypertens. 2002 Nov;20(11):2293-300.
急性心梗后心室重构 是发展为心衰的重要病理基础
1. Simon MA, et al. Annu Rev Biomed Eng. 2008;1059-84.
Nature杂志发表Review： ACEI/ARB被证实可逆转左室重构
MI
房颤 CHF 肾功能 损伤
HF-PEF
亚临床靶器官损伤
早期临床表现
晚期临床表现
终末期
提出早期干预靶点，以预防或逆转疾病进展；并明确了疾病进展的标志物[尿白蛋白排泄率 (UAE)，左心房扩大(LAD)、脑钠肽(BNP)，高敏C-反应蛋白(hsCRP)，左室肥厚(LVH)]
1. Volpe M, et al. Blood Press. 2010 Oct;19(5):273-7.
1961年，Framingham心脏研究 首次引入“心血管疾病危险因素”概念，奠定基础
高血压、高胆固醇、ECG提 示的左室肥厚确定为心血管疾
病危险因素
“危险因素”的提出，为30年后的“心血管事件链”提供了理论支持
KANNEL WB, et al. Ann Intern Med. 1961, 55:33-50.
CATCH研究显示：ARB 逆转左室肥厚的疗效与ACEI相当
坎地沙坦
列1
依那普利
0
-2 LVMI降幅(%) -4 -6 -8
-8.4
-10 -12 -10.9
பைடு நூலகம்
CATCH :Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy，坎地沙坦治疗心肌肥厚的疗效 评估，一项多中心、前瞻性、随机、双盲研究，纳入239例高血压伴左室肥厚患者，随机分为坎地沙坦816mg/d或依那普利10-20mg/d，治疗48周
经证实可逆转左室重构的治疗
逆转左室重塑的临床治疗方法 • • • • • • • • • β受体阻滞剂 双心室起搏 左室舒张受限辅助装置 ACEI/ARB 醛固酮拮抗剂螺内酯 细胞水平治疗 左室辅助装置 肼酞嗪 左室成形术 治疗
组织损伤
组织损伤
病理性重构
早期组织功能紊乱
RAAS
氧化和机械应激 炎症反应 氧化应激 炎症反应
靶器官损伤
血管收缩 钠水潴留 死亡
终末期器官衰竭 (CHF，ESRD)
危险因素
1. Dzau V, et al. Circulation. 2006 Dec 19;114(25):2850-70.
目录
• 回望历史：心血管事件链的由来和演进 • 探寻机制：RAAS贯穿心血管事件链全程 • 夯实循证：RAAS抑制剂阻断心血管事件链
心肌细胞肥厚 间质纤维化
左室肥厚
Cowan BR, et al. Curr Hypertens Rep 2009;11:167-172.
VALIANT -超声心动图研究： 左室肥厚检出率为31.2%
>0.42
室壁相对厚度
向心性重构型 N=110 (18%)
向心性肥厚 N=76 (13%)
≤0.42
心脏功能 受损
血管结构、 功能受损
炎症、动脉粥样硬化、血栓形成、纤维化、心室肥厚、重构
冠心病、心肌梗死、脑卒中、
*MMP：基质金属蛋白酶
糖尿病、大血管和微血管疾病、
外周血管疾病、慢性心衰
1. Mehta PK, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292(1):C82-97.
左室肥厚是发展到冠心病和心衰的重要病理变化
1. Raman SV. J Am Coll Cardiol. 2010 Jan 12;55(2):91-6.
RAAS过度激活通过不同途径导致左室肥厚
RAAS 激活 血压依赖 途径 血压升高 非血压依赖 途径 血管紧张素Ⅱ↑ AT1受体介导 心脏压力 负荷增加
• 20世纪20-40年代，美国心血管病 发病率陡然上升，原因何在？
• 1948年，美国国立心肺及血液研 究所(NHLBI)在Framingham小镇 启动心脏病流行病学研究
从此，一个小镇的研究，改变了全球心血疾病防治的历史
Mahmood SS, et al. Lancet. 2013 Sep 27. pii: S0140-6736(13)61752-3.
脉冲波 脑病/肾病
增加主动脉 增加/早期 阻抗 反射 主动脉硬化/扩张 主动脉 弹性层折断
动脉粥样硬化 LVH 危险因素： • 血脂异常 • 高血压 • 糖尿病 • 吸烟 • 肥胖
终末期心脏病 两条事件链相互作用
终末期肾病 老年痴呆
老化
虽然两条事件链的起点不同，但在事件链中间开始重合，并最终达到同一终点
RAAS与心血管事件链的那些事儿
MED1512052 有效期2016-12-04，过期资料，视同作废
目录
• 回望历史：心血管事件链的由来和演进 • 探寻机制：RAAS贯穿心血管事件链全程 • 夯实循证：RAAS抑制剂阻断心血管事件链
1948年，美国启动Framingham心脏研究 从此改变了全球心血管疾病防治的历史
终末期 心脏病
2005年， 香港大学Cheung BM教授 在亚洲“心血管事件链”中增加腹型肥胖和代谢综合征
亚洲人群代谢综合征发病率： • 韩国：11% • 中国：21-24% • 印度：29%
碳水化合物能量过剩 腹型肥胖 代谢综合征： 血脂异常 高血压 糖尿病
1. Cheung BM. J Cardiovasc Pharmacol. 2005 Aug;46(2):125-9. 2. Ford ES, et al. JAMA. 2002 Jan 16;287(3):356-9.
心肌梗死
心衰
卒中
猝死
心血管复合
Verma A, et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2008 Sep; 1(15): 582-591
荟萃分析证实： ACEI/ARB逆转左室肥厚效果更优
利尿剂 0 β受体阻滞剂 CCBs ACE I ARBs
LVMI 变化(%)
-5
-10