妊娠滋养细胞疾病诊疗指南

妊娠滋养细胞疾病诊疗指南

新西兰妇科肿瘤协会于2014 年在New Zealand Ministry of Health 发布妊娠滋养细胞疾病诊疗指南。

背景及引言

妊娠滋养细胞疾病（GTD）是妊娠相关的一系列疾病，包括葡萄胎（完全性葡萄胎和部分性葡萄胎），侵袭性葡萄胎和绒毛膜癌以及胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)。妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）是指需要化疗的妊娠滋养细胞疾病。GTN 通常继发于葡萄胎（60%）、人工流产或自然流产病史（30%），正常妊娠或者异位妊娠病史（10%）。

GTN 最常见于葡萄胎后hCG 持续增高。孕妇中GTD 的发病率为1/200-1000，各种族发病率各异，亚洲女性高发，与非亚裔女性相比，二者发病率分别为1/390 和1/750，足月妊娠后发病率为1/50000。此类疾病多见于15 岁以下的少女及45 岁以上的中年妇女。

病理机制和染色体倍性

部分性葡萄胎为三倍体，一条染色体来源于母亲，两条来源于父亲。此类胚胎通常于妊娠8-9 周死亡，多见于双精子受精。完全性葡萄胎常常为二倍体，源于父系染色体复制或者双精子与空卵子结合（缺乏母体基因）。染色体核型通常为46 XX（单精子复制其DNA，75%）或者46 XX，46XY（双精子妊娠，25%）。胎盘部位肿瘤为二倍体，源于正常胚胎或者完全性葡萄胎。

临床表现

1. 妊娠期早孕期的不规则阴道流血，较高的hCG，子宫大于妊娠周数，剧吐，子痫前期和甲状腺机能亢进；超声：特殊的影像学表现，常见于完全性葡萄胎。

2. 肉眼的组织学表现部分性葡萄胎通常和正常妊娠物相似，因此常常被漏诊；完全性葡萄胎表现为串状葡萄样组织，通常仅见于妊娠中期，由于妊娠滋养细胞疾病通常早期即被诊断，因此这点也很少见。

3. 妊娠后不良事件妊娠结束后持续阴道流血是罹患GTN 的高危因素，妊娠后出现持续或不规则阴道流血时应行尿妊娠试验，呼吸困难或神经学异常表现等转移症状很少出现，阴道GTN 通常发生于穹窿或者前壁下段，由于血管丰富通常出血严重，因此应该避免活检。各型妊娠滋养细胞疾病的诊断要点

1. 葡萄胎：根据基因型和病理特点分为部分性和完全性葡萄胎，早期妊娠时（小于8-12 周），HE 染色很难区分二者的病理，因此常常需要染色体分型和p57 免疫组化来鉴别诊断。

2. 侵袭性葡萄胎：通常见于葡萄胎后hCG 持续增高、不规则阴道流血、腹痛或者水肿。诊断此类疾病时需要定量监测血hCG 和肿瘤hCG。

3. 绒毛膜癌通常继发于完全性葡萄胎（25-50%）：症状有不规则阴道流血、盆腔包块或者远处脏器转移（肝、肺、脑）的表现。hCG 通常是升高的，由于此类肿瘤常常伴随出血和坏死，病理诊断通常比较困难。

4. 胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）：很少见，通常进展缓慢，继发于葡萄胎，非葡萄胎流产或者足月妊娠。PSTT 通常伴随妇科肿瘤的表现，约1/3 存在远处转移，部分患者出现高泌乳素血症及肾病的表现。血hCG 水平通常比较低甚至正常，数值通常和肿块体积相关，显微镜下可见细胞内HPL。这类此病常常对化疗药物不敏感。

5. 上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）：更为少见，常常被误诊为宫颈鳞状细胞癌，绒毛膜癌或者胎盘部位滋养细胞肿瘤，约1/3 患者合并远处脏器转移，常见于肺。血hCG 水平通常比较低，和胎盘部位滋养细胞肿瘤一样，上皮样滋养细胞肿瘤性质不明，良性也可进展为恶性，且对化疗药物抵抗。

葡萄胎的手术治疗

1. 清宫术不论子宫大小，负压吸引术常常是首选的治疗方案，但后续化疗几率更高。术前用药软化宫颈便于扩宫且有利于围手术期安全。根据肿块的大小选择合适的吸引器，并使用扩宫条持续扩张至相应的直径。通常扩张至12 mm（国内一般最大为10 号扩宫条）比较方便操作。

清宫术后可肌注缩宫素促进宫缩止血，有学者认为予以缩宫素治疗可能导致滋养细胞的扩散。但是有报道指出术前予以缩宫素刺激子宫收缩不会增加疾病持续进展的风险。Rh 阴性的患者需要接受Rh 免疫球蛋白治疗，因为滋养细胞层表达Rh 因子。

2. 二次清宫术对于葡萄胎而言，是否常规予以二次清宫术并无临床指证得以参考。由多学科会议组（MDM）讨论后决定是否予以二次清宫。目前并无证据表明二次清宫可以避免化疗，二次吸宫术后70% 以上的病人仍需要化疗，且子宫穿孔机率较高（8%）。

妊娠物的组织病理学特征

所有在院的自然流产和保留的妊娠物必须送检病理，常规的终止妊娠无需送检。若清宫术后妊娠物未送检，3 周后应该复测hCG（尿妊娠试验即可）。由于GTD 可以继发于各型妊娠，因此建议每次清宫术后都应将妊娠物送检病理。

初次诊断

所有葡萄胎患者应该由指定的社区医师负责，随访内容包括：完整的病史，包括孕前体检及生育情况，末次月经，人流日期和口服避孕药的病史及症状，妇科检查及查体有无远处转移，胸片，肿瘤hCG。

葡萄胎的随访

1. 总的原则：葡萄胎患者应定期检测肿瘤hCG 水平，随访计划应该由特定的有治疗GTD 经验的医疗中心制定（妇科肿瘤协会或内科肿瘤医师），肿瘤hCG 结果应该由指定的医师或者护士追踪随访。

2. 随访

（1）hCG 水平与妊娠期监测的β-hCG 不同，GTD 监测的是总hCG 水平，由于治疗方案取决于hCG 的水平，因此每位患者必须定期连续检测血hCG，血清hCG 的半衰期为24-36 小时，其数值高低与细胞数目相关，104-105个瘤细胞可分泌5IU/L 的hCG。

（2）随访间隔：每周检测一次t-hCG ，直至连续两次测量均为阴性，转阴后每月测量一次。

（3）随访时间：随GTD 的病理类型而定（医疗中心或MDM 系统评估后诊断的患者）：

表1. 随访时间表

3. 临床随访：首次就诊后，若肿瘤hCG 持续下降良好，患者应8-10 周随访一次直至正常月经来潮，如果肿瘤hCG 未能转阴，患者应转诊于葡萄胎诊疗中心或者由妇产科肿瘤专家进行病例分析讨论，随访结束后再发GTN 的可能性分别是0（部分性葡萄胎）和0.3%（完全性葡萄胎）。

妊娠滋养细胞肿瘤的诊断标准以下诊断标准适用于诊断及随访期间的任何时间段

组织病理学为侵袭性葡萄胎、绒毛膜癌或者胎盘部位滋养细胞肿瘤；连续四次测量肿瘤hCG 持平持续3 周以上（即第1/7/14/21 天），持平是指数值变化10% 以内；肿瘤hCG 连续两周以上监测持续增高（即第1/7/14/天），增高是指数值增加大于10%；