维生素D 前世今生

在成人其他领域的研究
Maternal vitamin D status in pregnancy is associated with adiposity in the offspring: findings from the Southampton Women's Survey.
Crozier SR, et al. Am J Clin Nutr, 2012, 96(1): 57-63.
PubMed文献检索：Vitamin D[Title]
原 因

总文献（1922-2014）：19658篇 近五年（2009-2013）： 7165篇（36.4%）

维生素 D缺乏所涉及的疾病面广 维生素 D功能强大

维生素D缺乏时所涉及的疾病面很广
Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline.
健康与疾病的发育起源概念，即许多成人期疾病的发生与生命早期
发育程序化密切相关，生长发育关键或敏感时期的营养状况和其它不良
环境将对机体或各器官功能产生长期以至终生的影响，即使脱离不良环
境其影响也难以改变。
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从起源来看

维生素C
早期的生命形式都可以自己制造维生素C 植物演变成了专业生产维生素C的工厂 起初，维生素C的作用可能是保护植物免受应激的胁迫
存在于机体几乎所有的组织和细胞
可能参与基因程序的重编程
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孕期补给不同剂量叶酸仔鼠的毛发颜色不同
表观遗传学

特点：获得性遗传 不改变基因序列的背景下环境改变基因表达 可遗传数代
Nature, 2006
叶酸：供给甲基 毛发颜色基因：启动子甲基化 结局：不同剂量关闭不同的颜色基因 原理：表观遗传学
维生素C对干细胞功能的影响 维生素C在细胞重编程中的作用
中国科学院、上海生命科学研究院 ： 乙酰化的重要机制之一： 组蛋白 H3K36me2/3 维生素 C调节组蛋白 H3K36me2/3表达的改变 VC促进体细胞重编程 University of California San F rancisco ： Tet 酶：将 5-甲基胞嘧啶 (5mC) 转成 5-羟甲基胞嘧啶 (5hmC) ，来调控 DNA甲基化 维生素 C： TET活性的直接调控因子 维生素 C加到培养介质：5hmC含量增加、无数基因启动子的去甲基化， 促进体细胞转变为干细胞

地球上诞生最早的生命形式起，维生素就已经对生命不可或缺 早期的生命形式都可以自己制造维生素 只是有些物种后来失去了这种能力 vitamin traffic：维生素转运 基于产维生素能力的差异，不同的物种开始互相依赖，从而产 生了一种复杂的分子流动

后来，植物中的维生素承担了帮助控制果实发育等新工作 人类及其它许多动物失去了生产维生素C的功能 合成维生素C，灵长类动物使用的是同一套基因 祖先开始摄取水果，而水果中提供的维生素C远远超过需求量 我们在其中一个基因——GULO中发生了重大突变 由于无法产生GULO蛋白，我们就不能制造维生素C
Wang T, et al. Cell Stem Cell, 2011, 9(6): 575-587.
Vitamin C induces Tet-dependent DNA demethylation and a blastocyst-like state in ES cells
Blaschke K, et al. Nature, 2013, 500(7461): 222-226.
多哈理论
孕期维生素D摄入量低会导致儿童肥胖
英国 Southampton General Hospital： 977位南安普敦妇女在妊娠 34周时测维生素 D水平 评估孩子出生后 3周、4岁、 6岁时瘦体重和脂肪量 孕妇低 VD与子代出生时低体脂、4-6岁时高体脂相关 机制：产妇低维生素 D状况与后代脂肪质量的编程差异挂钩

婴幼儿期反复呼吸道感染
加拿大 Mount Sinai Hospital：

儿童孤独症 各脏器的发育（脑、认知）
多伦多市1989-1995年诊断乳腺癌 512名女性，平均 50岁，跟踪至 2006年 患乳腺癌时，37.5% VD缺乏、 38.5% VD不足、仅 24% VD正常 体内 VD水平正常的患者中：83% 10年后无癌细胞转移，85% 仍然在世 体内 VD水平低的患者中： 69% 10年后无癌细胞转移， 74%仍然在世


孕妇低 VD与子代出生时低体脂、4-6岁时高体脂相关
在孕期其他领域的研究
维生素D功能无比强大

孕妇 VD摄入与子代哮喘 孕妇 VD摄入与子代 1型糖尿病 孕妇 VD摄入与子代情感障碍

维生素D的前世今生

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从功能研究的进程来看
最初的发现
1602年，西班牙船队神父阿森西翁，水果蔬菜与坏血病 1928年，匈牙利生物化学家圣乔其发现维生素 C 20世纪早期，旨在揭开维生素神秘面纱的研究浪潮 13种人体必需的维生素，但需求量极微的有机分子 缺乏其中任何一种都会导致不同的疾病 ——缺乏维生素 D可引起佝偻病

低维生素 D水平与帕金森氏症患病风险有关 哮喘发作 各种肿瘤（子宫肌瘤） 精神分裂症
孕期维生素D摄入量低会导致儿童肥胖
英国 Southampton General Hospital： 977位南安普敦妇女在妊娠 34周时测维生素 D水平 评估孩子出生后 3周、4岁、 6岁时瘦体重和脂肪量

原 因
Hypovitaminosis D in obese children and adolescents: relationship with adiposity, insulin sensitivity, ethnicity, and season.
Alemzadeh R, et al. Metabolism, 2008, 57(2): 183-191.
维生素D的发现 维生素D的前世今生

1919年：英国物理学家Mellanby用鲟鱼肝油喂食佝偻病狗 1922年：McCollum分离出鲟鱼肝油的有效成份，命名为 VitD 1922年：
郭锡熔 南京医科大学儿科医学研究所 南京市妇幼保健院

On the Vitamin D. Heaton TB. Biochem J, 1922, 16(6): 800-808.
Holick MF, et al J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(7): 1911-1930.
目前最新的VitD缺乏防治指南
需测定 25（ OH） D的人群： 佝偻病、骨软化症、骨质疏松、有低创骨折的老年人、有跌倒史的老年人 慢性肾功能不全、肝衰竭 吸收不良综合征、囊性纤维化、炎性肠病、 Crohn病、比罗氏手术、放射性肠炎 甲状旁腺功能亢进 抗癫痫药 、糖皮质激素、 ARDS药物、抗真菌药 非裔美洲人、西班牙人、妊娠期和哺乳期妇女、肥胖的儿童和成人 肉芽肿性疾病、结节病、结核、组织胞浆菌病、球孢子菌病 铍中毒 淋巴瘤
维生素D缺乏与儿童青少年肥胖
维生素 D受体
Medical College of Wisconsin：

存在于机体的大多数组织器官
127名、 13.0± 3.0岁

成骨细胞、小肠、结肠、淋巴细胞 β胰岛细胞
74%肥胖患者 VD水平低下， 32.3% 肥胖患者 VD 缺乏 VD每升高 10nmol/L，血糖降低0.5%（男）、0.4%（女） VD每升高 10nmol/L，胰岛素抵抗指数降低 2.8%（男）、 2.3%（女）
进一步发现
生物学效应是由维生素 D受体介导
维生素 D受体分为膜受体和核受体
作为前类固醇激素 生理浓度时：调节钙磷代谢 浓度超过生理浓度 10-100倍时： 调控细胞有丝分裂 抑制多种细胞增殖、分化 改变细胞生物学功能 免疫调节 改善糖代谢 调节肾素血管紧张素系统
最新发现
维生素 D受体
基因开关的调控工具
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Significant vitamin D deficiency in youth with type 1 diabetes mellitus.
Svoren BM, et al. J Pediatr, 2009, 154(1): 132-134.
维生素D缺乏症与I型糖尿病
美国波士顿乔斯林糖尿病中心： I型糖尿病儿童患者中，同时罹患维生素 D缺乏症的人比例高达近75% 维生素 D缺乏症增加儿童患 I型糖尿病的风险 此外还降低骨密度，致儿童成年后骨质疏松
Maternal vitamin D status in pregnancy is associated with adiposity in the offspring: findings from the Southampton Women's Survey.
Crozier SR, et al. Am J Clin Nutr, 2012, 96(1): 57-63.
维生素D 维生素D

早期的生命形式都可以自己制造维生素D 最早藻类生物依赖阳光制造VitD
唯一目前人类可自身生产的维生素

我们自己的祖先只需要数千年就改变了他们生产维生素D的能力 人类离开非洲赤道地区向高纬度地区扩散 太阳在天空中的位置也随之降低，提供的紫外线也有所减少 欧洲人和亚洲人演化出了浅色的皮肤，从而维持维生素D的正常供应

在一定条件下还可以发生可逆改变（逐步被稀释） 例子：花的颜色 原理：甲基化、乙酰化等 代表：拉马克（用进废退）---达尔文（优胜劣汰） 长颈鹿
The histone demethylases Jhdm1a/1b enhance somatic cell reprogramming in a vitamin-C-dependent manner.

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美国心脏病学会第63届高血压研讨会
原 因
美国芝加哥 2009
维生素D缺乏与高血压
维生素 D浓度 > 75nmol/L( 30ng/mL)
密歇根大学：
监测细胞正常生长，防止细胞周期失控，发展成不受调控的癌细胞
1992年：测量 559名、 38岁白人女性血液中维生素 D的含量 2007年： 15年间每年测血压 结论：缺乏 VD的绝经前女性 15年后患收缩期高血压的概率是 VD正常的 3倍

Prognostic effects of 25-hydroxyvitamin D levels in early breast cancer.
在儿科其他领域的研究
Goodwin PJ, et al. J Clin Oncol, 2009, 27(23): 3757-3763.
维生素D缺乏与乳腺癌
虽然可以通过摄入其他食物获得 在大气污染的今天，人类将逐渐面临困境
佝偻病仍然是儿童最常见的营养缺乏病之一
婴幼儿体内VitD来源有三个途径
我国近 30年来佝偻病患病率正在逐渐下降（重视维生素 D补充的结果）

城乡婴幼儿患病率高达26.7%

肠道吸收 皮肤合成 母体-胎儿的转运
高发人群： 0-3岁婴幼儿（儿童保健工作中的重点） 孕母 VD缺乏现象严重 早产 /低出生体重、双胎 /多胎致胎儿 VD储存不足 母乳中 VD含量较低，单纯母乳喂养较难达到婴幼儿所需 富含 VD的食物多为动物性食物，0-3岁婴幼儿饮食单一，摄入较少 近年雾霾频发，婴幼儿儿童户外活动减少，晒太阳少， VD缺乏有抬头趋势
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过度阳光照射对儿童健康的影响
成年人恶性黑色素瘤与儿童日光照射程度密切相关
太阳紫外光对一个人的损害，在20岁前是最多和最严重的 接受日光照射的年龄越小，皮肤癌发生的危险性越大 甚至比一生中日光照射的总量更为重要
结 论
母乳喂养、混合喂养的婴儿均应每天补充400IU维生素 D
美国儿科学会、美国癌症协会、美国疾病预防控制中心提出 小于 6个月的小婴儿应避免日光照射 儿童将选择日光照射较少的活动 在猛烈阳光下活动时，应多穿衣服、涂太阳油、戴太阳镜、戴帽等