膀胱癌药物治疗的临床进展

膀胱癌药物治疗的临床进展膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。

是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。

占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。

膀胱癌是一个巨大的社会负担，全世界每年有超过430000名男性和女性被诊断为膀胱癌，高发于50～70岁，男性发病率为女性的3～4倍，全世界每年有将近17万人死于这种疾病。

膀胱癌有许多相关的危险因素，吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素，30%～50%的膀胱癌由吸烟引起，吸烟可使膀胱癌危险率增加2～6倍，随着吸烟时间的延长，膀胱癌的发病率也明显增高。

另一重要的致病危险因素是与一系列职业或职业接触有关。

现已证实苯胺、二氨基联苯、2-萘胺、1-萘胺都是膀胱癌的致癌物，长期接触这类化学物质者患膀胱癌的概率增加，职业因素所致的膀胱癌患者约占膀胱癌患者总数的25%。

膀胱癌是一种异质性疾病，与多种临床结局相关。

尿路上皮癌（UC）以前常被称为移行细胞癌，在美国和欧洲是主要的组织学类型。

UC起源于上尿路（即肾盂、输尿管和尿道）的较少。

侵犯逼尿肌的肿瘤被称为肌浸润性膀胱癌（MIBCs），具有更高的扩散到淋巴结和其他器官的倾向。

非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）包括不同的实体，包括原位癌（CIS）、乳头状非侵袭性肿瘤和侵犯固有层的乳头状肿瘤。

NMIBC约占新诊断膀胱癌的70%，并且考虑到需要反复内镜评估和切除，其是治疗护理花费最昂贵的恶性肿瘤之一。

NIMBC患者的5年生存率约为90%。

大约15%至20%的NMIBC会进展为MIBC，CIS和高级别乳头状肿瘤进展为MIBC的可能性更高。

MIBC患者的5年OS率约为60%至70%，约10%的UC患者存在膀胱以外的疾病，相关的5年OS率为5%至30%。

肌肉浸润性膀胱癌的治疗MIBC约占膀胱癌新诊断病例的20%。

尽管进行了根治性膀胱切除术（RC）和盆腔淋巴结清扫术，仍然有约50%的患者最终会因为播散性微转移而在远处发生肿瘤。

因此，系统治疗与局部治疗相结合在降低复发率方面起着关键作用。

基于顺铂的新辅助化疗在20世纪80年代首次被测试为MIBC的潜在治疗策略。

Scher 等人用甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素和顺铂（MVAC）治疗了50例MIBC患者，30例随后接受了RC治疗。

在接受RC治疗的患者中，33%的患者获得了病理完全应答（pCR），另外17%的患者病情减轻到低于病理T2（pT2）肿瘤分级，淋巴结状态为阴性。

在多个分析中，新辅助化疗（NAC）降低MIBC分期与提高生存率相关。

BA0630894试验是迄今为止完成的规模最大的NAC研究。

在该试验中，976名患者在RC前接受新辅助顺铂、甲氨蝶呤和长春碱（CMV）或不接受NAC。

中位随访8年后，使用新辅助CMV可将10年生存率从30%提高到36%（危险比[HR]，0.84；95% CI，0.72-0.99；P=0.037）。

SWOG-8710试验（局部晚期膀胱癌患者单纯膀胱切除术与新辅助M-VAC+膀胱切除术的对比试验）随机分配317名患者接受3个周期的MVAC，然后进行RC与RC单独治疗。

与无NAC相比，疾病特异性的生存率因NAC的使用而提高（HR，0.60；95%CI，0.41-0.82；P=0.002），5年OS有改善的趋势（57%vs 45%；HR，0.75；95%CI，0.57-1.00；P=0.06）。

因此，以顺铂为基础的新辅助化疗已成为符合条件的MIBC患者的护理标准。

顺铂不耐受患者的新辅助治疗策略：尽管以顺铂为基础的NAC是公认的围手术期治疗方法，但大约50%的MIBC患者由于年龄相关或疾病相关的风险而不耐受。

Galsky等人将顺铂不耐受定义为符合以下标准之一：东方肿瘤合作组表现状态≥2，肾功能受损，肌酐清除率（CrCl）≤60mg/min/1.73m2，纽约心脏病协会III级心力衰竭，不良事件通用术语标准（第4版）≥2级听力损失，以及不良事件通用术语标准（第4版）≥2级神经病变。

卡铂加吉西他滨（GCa）是mUC中GC的一种弱化的替代品，已在多个MIBC患者的回顾性分析中进行了研究，这些患者的pCR率为与基于顺铂的方案相比，单臂紫杉醇、卡铂和吉西他滨或纳米颗粒结合紫杉醇、卡铂和吉西他滨的2期试验导致pCR率降低，血液学毒性增加。

基于这个原因，国家综合癌症网络指南不推荐围手术期非顺铂化疗。

对于CrCl≥40 mg/min/1.73m2的患者，分剂量顺铂（第1天和第2天为35 mg/m2）联合吉西他滨可能是一种具有良好耐受性和临床活性的替代方案，但尚未进行随机研究。

免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用是一个关键的新兴治疗策略，PD-1/PD-L1抑制剂已被批准用于晚期UC的一线和二线治疗。

基于这些疗法对晚期疾病患者的安全性和有效性，对其在新辅助治疗、辅助治疗和膀胱保留中的应用进行了扩展性的研究。

PURE-01（新辅助Pembrolizumab治疗肌萎缩性尿路上皮性膀胱癌；NCT02736266）是一项单臂2期试验，是首次在新辅助条件下进行单剂ICI研究，其中50名MIBC患者接受了pembrolizumab。

在这项新的研究设计中，其中包括不考虑顺铂的患者，在RC前给予3个周期的pembrolizumab，对于那些经历早期疾病进展的患者，手术前可选择使用剂量密集方式给药的MVAC（ddMVAC）。

46名患者（92%）被认为符合顺铂治疗条件，4名患者因使用pembrolizumab的早期疾病进展而接受了序贯MVAC化疗。

在整个患者队列中，21名患者（42%）实现了pCR，27名患者（54%）的pT2N0下降到<10。

值得注意的是，根据PD-L1阳性肿瘤和肿瘤浸润免疫细胞的百分比，对合并阳性得分（CPS）≥10的患者的pCR率进行了测量，与CPS<10的患者相比（54.3%比13.3%）更高。

新辅助治疗条件下单剂ICI的正在进行的研究如图所示。

图1：肌浸润性膀胱癌免疫治疗临床试验另一个潜在的策略，围手术期系统治疗顺铂不耐受的患者进行双重免疫检查点阻断。

联合抑制PD-1/PD-L1和CTLA-4可能导致免疫反应增强，因为它们对T细胞活化和效应T细胞反应的作用机制互补。

事实上，双ICIs已成为其他实体瘤的标准治疗方法，如黑色素瘤、肾细胞癌等。

在新辅助双ICIs的首次报告中，对cT2-cT4aN0M0的不符合顺铂条件的患者给予durvalumab联合tremelimumab。

在21例接受膀胱切除术的患者中，9例（43%）有pCR，另外2例有非肌肉浸润性癌。

联合用药耐受性良好，17%的患者出现3级免疫相关不良事件（irAEs），最常见的是肝炎。

在MIBC患者的早期临床试验中也研究了Ipilimumab加nivolumab （14例cT3-cT4N0，10例cN+）。

54%的患者出现3级或4级irAEs，6例患者在2个周期后停止治疗。

在22例接受膀胱切除术的患者中，10例（45%）获得了pCR，另外3例患者患有非肌肉浸润性癌。

需要更大的随机试验来确定新佐剂双重免疫检查点阻断是否在MIBC的治疗中起作用。

改善顺铂患者的预后: 虽然以顺铂为基础的化疗联合RC能提高患者的生存率，但对于一些患者来说，残留的癌细胞仍然存在。

事实上，Bhindi等人在一项对MIBC患者的回顾性分析中发现，在残留癌患者中，接受NAC治疗的患者的疾病控制和生存率较差。

对于NAC 难治的这一亚组患者，疾病的侵袭性，需要优化以顺铂为基础的化疗。

一种可能的选择是根据化疗的免疫调节特性实施化学免疫治疗（图1A）。

Hoimes等人在对cT2-cT4aN0M0 UC/混合型患者使用pembrolizumab和GC的1b/2期试验中首次证明了新辅助化学免疫疗法的抗肿瘤活性和可控制的毒性组织学癌。

在40例可评估的患者中，有1例因严重不良事件（血小板减少性紫癜）而未接受RC治疗。

107例患者有11例3级或4级不良事件，最常见的是低钠血症、血栓栓塞和肾功能不全。

病理性非肌肉浸润率为60%；在14个月的中位随访中，估计的12个月无复发和疾病特异性生存率分别为80%和97%。

Gupta等人评估了新辅助剂nivolumab联合GC和RC对MIBC患者的疗效。

在他们的报告中，41名患者（cT2N0，90%；cT3N0，7%；cT4N1，3%），病理性下降（≤pT1N0）和pCR发生率分别为66%和49%。

就安全性而言，20%的患者出现3级和4级不良事件，主要归因于化疗，包括血小板减少、中性粒细胞减少和肾功能不全。

目前有3个正在进行的基于顺铂的新辅助化疗免疫治疗的随机第3阶段研究：nivolumab（ENERGIZE，NCT03661320），durvalumab（NIAGARA，NCT03732677），pembrolizumab（KEYNOTE-866，NCT03924856）。

优化基于顺铂的NAC的另一个潜在解决方案是在佐剂设置中添加ICI（图1C）。

在首次报道的这种方法的研究中，atezolizumab（IMvigor010，NCT02450331）没有达到提高无病生存率的主要终点。

另外三个三期试验目前正在进行中，包括pembrolizumab对比观察组（ambassar，NCT03244384）、durvalumab（NIAGARA）和nivolumab vs安慰剂（CheckMate274，CT02632409）。

晚期尿路上皮癌的治疗晚期UC由局部晚期UC和mUC组成，通常被认为是一种不治之症。

迄今为止，以顺铂为基础的化疗仍是晚期UC的一线治疗标准。

在那些认为以顺铂为基础的化疗风险大于潜在益处的患者中，被以卡铂为基础的治疗方案所取代。

晚期UC的二线治疗方案历来受到限制。

在过去的5年里，对UC生物学的深入了解促进了一些治疗进展，包括ICIs、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂和抗体偶联药物（ADC）。

批准这些新疗法的时间表如图2所示。

图2：晚期尿路上皮癌新疗法批准时间表以铂为基础的化疗仍然是一线选择：以顺铂为基础的联合化疗对提高膀胱癌患者生存率的影响在20世纪90年代初首次得到证实，当时MVAC比单用顺铂更能提高生存率。

由于毒性，包括中性粒细胞减少症、粘膜炎和周围神经病变，MVAC的使用受到了限制，其使用死亡率为3%-4%。

因此，人们研究了其他选择，如GC和ddMVAC。

在第2阶段的研究中，GC 具有与MVAC相似的临床活性和更好的毒性特征。

随后，第3阶段的试验，虽然不是设计为非劣效性研究，但其客观有效率（ORR）相似（GC与MVAC分别为49%和46%），两种方案的OS相似。

ddMVAC与经典剂量MVAC相比也显示出更好的耐受性；尽管两种方案在OS 结局上没有显著差异，但经历持久性疾病控制的患者亚组更倾向于使用ddMVAC。