药物合成反应 卤化反应
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第一章 卤化反应
Halogenation Reaction
卤化反应
❖ 一、卤取代反应
❖ 1、不饱和烃的卤取代反应 ❖ 2、芳烃的卤取代反应 ❖ 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺衍生物）
❖ 二、卤加成反应
❖ 1、不饱和烃的卤加成反应 ❖ 2、不饱和烃和次卤酸（酯）、N－卤代酰胺的反应 ❖ 3、不饱和烃的硼氢化－卤解反应
❖ 芳杂环的苄位也可发生卤取代反应。
三、芳烃的卤取代反应
❖ 反应机理：亲电取代
or其它 卤化剂
δ—络合物
卤化剂：X2、N-卤代酰胺、HOX、t-BuOCl、Cl2O、 以及XX’等。
❖ 常用lewis酸做催化剂：
AlCl3 SbCl5 FeCl3 FeBr3 SnCl4 TiCl4 ZnCl2
难点
❖ 1、各类卤化剂的特点和应用，新型的卤化试 剂；
❖ 2、不饱和烃的硼氢化－卤解反应的立体化学 问题；
❖ 3、羰基化合物α-位的卤化，烯胺的卤化反应； ❖ 4、卤素之间的置换反应。
卤化反应
❖ 指在有机化合物分子中建立碳－卤键的反应。 ❖ 目的： ❖ 1、制备具不同生理活性的含卤素有机药物，如麻
也可直接用Fe, Al, P, I2等
卤化剂的活性次序： Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2
X2 + MXn
X + MXn+1
I2 + Br2
I2Br + Br
氯取代和溴取代反应
❖ 芳环上取代基的电子效应和卤素的定位效应 规律遵守一般的芳烃亲电取代反应，但选择 不同的卤化剂及其用量和反应条件，可影响 单或多卤取代物以及位置异构体的比例。
醉药氟烷、抗菌药诺氟沙星、抗肿瘤药氟尿嘧啶、 氮芥、抗精神病药氯丙嗪、抗抑郁药氟西汀、抗过 敏药扑尔敏、抗真菌药氟康唑、非甾体抗炎药双氯 灭痛等等。
❖ 2、在官能团转化中，卤化物为一类重要的中间体 ❖ 3、为提高反应选择性，卤素原子可作为保护基、
阻断基等。
S
氮芥
N
CH3
F3异CCH氟丙C2CCH嗪烷HHBN3 rCClH3
羰基化合物的卤取代反应
❖ 1、酮的α-卤取代反应：
❖ 机理：属于卤素亲电取代历程 ❖ 卤化剂：卤素分子、N-卤代酰胺、次卤酸酯、
对于缺π-电子的芳杂环如吡啶，卤取 代反应相当困难，条件苛刻。
20～50℃
氟和碘取代反应
❖ 用氟对芳烃直接进行取代反应，反应过于激 烈，需在氩气或氮气的稀释下，于-78℃进行
❖ 氟代芳烃常用Schiemann反应。
❖ 碘对芳烃的取代反应效果也不好。需在反应 介质中加入氧化剂或碱性缓冲物质或能和碘 化氢形成碘化物的金属氧化物以除去反应生 成的碘化氢，或采用活性强的碘化剂。
140～160℃ 6～10h
若苄位有卤素 等吸电子取代 基，自由基的 稳定性降低， 使卤取代不容 易发生，除非 提高卤素浓度、 反应稳定或改 用活性更高的 卤化剂。
反之呢？
对于开链烯烃，烯键ɑ－位亚甲基一般比ɑ
－位甲基容易卤代。
NBS/(PhCO)2O2
CH3(CH2)3
C H
C H
CH3
CH3(CH2)2
H CH C
C H
CH3
Br
为了形成更稳定的自由基，有时双键可以发生移位
或重排
Ph3CCH2CH
NBS/hv
CH2
Ph3CCH
CH CH2Br
注：对于烯丙位氢的卤代，不宜用x2。常用 NBS、NCS，选择性高，副作用小。
溶剂：常用四氯化碳、氯仿、苯、石油醚等 惰性溶剂，防止加成的副反应。
三环类抗过敏药赛庚啶的合成中间体 合成扑尔敏第一步反应
第一节 卤取代反应
❖ 1、不饱和烃的卤取代反应 ❖ 2、芳烃的卤取代反应 ❖ 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺
衍生物）
一、不饱和烃的卤取代反应
❖ 烯键上氢原子活性很小，直接卤取代或 与有机金属化合物发生氢－金属交换均 少见。常用炔烃的硼氢化-卤解反应来制 备卤代烯烃。
❖ 炔烃比较活泼，利用卤取代反应可以得 到1-卤代炔烃。
1、在碱性水溶液中和卤素直接发生亲电取代反应
NaOH/Br2/H2O
Ph C CH
Ph C C Br
2、采用强碱、格氏试剂，将炔烃转化成炔 负离子后与卤素进行-NH3(l)
C5H11
C
C
Cl
2) Cl2/Et2O
C CH 1) EtMgBr/Et2O
2) Br2
C5H11
C
C
Br
二、烯丙位和苄位的卤取代反应
❖ 烯丙位和苄位的氢原子比较活泼，可在较高 温度下或在自由基引发剂存在下，与卤素、 N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤等在非极性 惰性溶剂中发生卤取代反应。尤以N-卤代酰 胺、次卤酸酯效果较好。
❖ 烯丙位和苄位自由基的稳定性决定了卤取代 反应的难易与区域选择性。
125℃,2h
新进展
❖ 1.不饱和烃的硼氢化－卤解反应的立体化学； ❖ 2.羰基的α-卤取代反应：酸催化、碱催化及通
过烯胺； ❖ 3.卤素之间的置换反应 ❖ 4.新型的卤化试剂
重点
❖ 1、不饱和烃与卤素的加成反应静态极性效应； ❖ 2、不饱和烃与次卤酸(酯)、N-卤代酰胺的加
成反应； ❖ 3、芳烃的卤取代反应； ❖ 4、卤置换反应； ❖ 5、羰基的α-卤取代反应。
❖ 三、卤置换反应
❖ 1、醇、酚的卤置换反应 ❖ 2、羧酸的卤置换反应 ❖ 3、其它官能团的卤置换反应
教学目的
❖ 1.了解卤化反应定义及其在合成上的应用； ❖ 2.了解卤化反应分类以及一些新的卤化试剂
的应用； ❖ 3.掌握卤取代、卤加成及卤置换反应的机理
以及反应条件。 ❖ 4.熟悉各种卤化反应的选择性。
诺氟沙星
S
N
Cl CH3
Cl2CHCCFH22OCHC2HCH32N CH3 甲氧氯氟丙嗪烷
F2CHO 恩
F3C
O
氟西汀
CH2CH2NHR
X
C
(CH2)4
OCH3
NOCH2CH2NH2
氟康唑
Cl
Br CH3
CH3
CHCH2CH2N
CHCH2CH2N
CH3
CH3
N
N
氯苯那敏
抗过敏药扑尔敏
溴苯那敏
双氯灭痛
❖ 当芳环上存在释电子基时，卤代反应容易进 行，常可发生多卤代反应，但选择适当的条 件，可以使反应停止在单或双卤代阶段。
试解释 之
还有什 么方 法？？
与前页比较
❖ 芳环上有吸电子取代基时，卤取代反应一 般需用lewis酸催化，反应温度也较高。
含吸电 二溴异氰尿酸
98％
子基团
含多余π-电子的芳杂环：吡咯﹥呋喃﹥噻 吩﹥>苯，且2位比3位活泼。
Halogenation Reaction
卤化反应
❖ 一、卤取代反应
❖ 1、不饱和烃的卤取代反应 ❖ 2、芳烃的卤取代反应 ❖ 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺衍生物）
❖ 二、卤加成反应
❖ 1、不饱和烃的卤加成反应 ❖ 2、不饱和烃和次卤酸（酯）、N－卤代酰胺的反应 ❖ 3、不饱和烃的硼氢化－卤解反应
❖ 芳杂环的苄位也可发生卤取代反应。
三、芳烃的卤取代反应
❖ 反应机理：亲电取代
or其它 卤化剂
δ—络合物
卤化剂：X2、N-卤代酰胺、HOX、t-BuOCl、Cl2O、 以及XX’等。
❖ 常用lewis酸做催化剂：
AlCl3 SbCl5 FeCl3 FeBr3 SnCl4 TiCl4 ZnCl2
难点
❖ 1、各类卤化剂的特点和应用，新型的卤化试 剂；
❖ 2、不饱和烃的硼氢化－卤解反应的立体化学 问题；
❖ 3、羰基化合物α-位的卤化，烯胺的卤化反应； ❖ 4、卤素之间的置换反应。
卤化反应
❖ 指在有机化合物分子中建立碳－卤键的反应。 ❖ 目的： ❖ 1、制备具不同生理活性的含卤素有机药物，如麻
也可直接用Fe, Al, P, I2等
卤化剂的活性次序： Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2
X2 + MXn
X + MXn+1
I2 + Br2
I2Br + Br
氯取代和溴取代反应
❖ 芳环上取代基的电子效应和卤素的定位效应 规律遵守一般的芳烃亲电取代反应，但选择 不同的卤化剂及其用量和反应条件，可影响 单或多卤取代物以及位置异构体的比例。
醉药氟烷、抗菌药诺氟沙星、抗肿瘤药氟尿嘧啶、 氮芥、抗精神病药氯丙嗪、抗抑郁药氟西汀、抗过 敏药扑尔敏、抗真菌药氟康唑、非甾体抗炎药双氯 灭痛等等。
❖ 2、在官能团转化中，卤化物为一类重要的中间体 ❖ 3、为提高反应选择性，卤素原子可作为保护基、
阻断基等。
S
氮芥
N
CH3
F3异CCH氟丙C2CCH嗪烷HHBN3 rCClH3
羰基化合物的卤取代反应
❖ 1、酮的α-卤取代反应：
❖ 机理：属于卤素亲电取代历程 ❖ 卤化剂：卤素分子、N-卤代酰胺、次卤酸酯、
对于缺π-电子的芳杂环如吡啶，卤取 代反应相当困难，条件苛刻。
20～50℃
氟和碘取代反应
❖ 用氟对芳烃直接进行取代反应，反应过于激 烈，需在氩气或氮气的稀释下，于-78℃进行
❖ 氟代芳烃常用Schiemann反应。
❖ 碘对芳烃的取代反应效果也不好。需在反应 介质中加入氧化剂或碱性缓冲物质或能和碘 化氢形成碘化物的金属氧化物以除去反应生 成的碘化氢，或采用活性强的碘化剂。
140～160℃ 6～10h
若苄位有卤素 等吸电子取代 基，自由基的 稳定性降低， 使卤取代不容 易发生，除非 提高卤素浓度、 反应稳定或改 用活性更高的 卤化剂。
反之呢？
对于开链烯烃，烯键ɑ－位亚甲基一般比ɑ
－位甲基容易卤代。
NBS/(PhCO)2O2
CH3(CH2)3
C H
C H
CH3
CH3(CH2)2
H CH C
C H
CH3
Br
为了形成更稳定的自由基，有时双键可以发生移位
或重排
Ph3CCH2CH
NBS/hv
CH2
Ph3CCH
CH CH2Br
注：对于烯丙位氢的卤代，不宜用x2。常用 NBS、NCS，选择性高，副作用小。
溶剂：常用四氯化碳、氯仿、苯、石油醚等 惰性溶剂，防止加成的副反应。
三环类抗过敏药赛庚啶的合成中间体 合成扑尔敏第一步反应
第一节 卤取代反应
❖ 1、不饱和烃的卤取代反应 ❖ 2、芳烃的卤取代反应 ❖ 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺
衍生物）
一、不饱和烃的卤取代反应
❖ 烯键上氢原子活性很小，直接卤取代或 与有机金属化合物发生氢－金属交换均 少见。常用炔烃的硼氢化-卤解反应来制 备卤代烯烃。
❖ 炔烃比较活泼，利用卤取代反应可以得 到1-卤代炔烃。
1、在碱性水溶液中和卤素直接发生亲电取代反应
NaOH/Br2/H2O
Ph C CH
Ph C C Br
2、采用强碱、格氏试剂，将炔烃转化成炔 负离子后与卤素进行-NH3(l)
C5H11
C
C
Cl
2) Cl2/Et2O
C CH 1) EtMgBr/Et2O
2) Br2
C5H11
C
C
Br
二、烯丙位和苄位的卤取代反应
❖ 烯丙位和苄位的氢原子比较活泼，可在较高 温度下或在自由基引发剂存在下，与卤素、 N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤等在非极性 惰性溶剂中发生卤取代反应。尤以N-卤代酰 胺、次卤酸酯效果较好。
❖ 烯丙位和苄位自由基的稳定性决定了卤取代 反应的难易与区域选择性。
125℃,2h
新进展
❖ 1.不饱和烃的硼氢化－卤解反应的立体化学； ❖ 2.羰基的α-卤取代反应：酸催化、碱催化及通
过烯胺； ❖ 3.卤素之间的置换反应 ❖ 4.新型的卤化试剂
重点
❖ 1、不饱和烃与卤素的加成反应静态极性效应； ❖ 2、不饱和烃与次卤酸(酯)、N-卤代酰胺的加
成反应； ❖ 3、芳烃的卤取代反应； ❖ 4、卤置换反应； ❖ 5、羰基的α-卤取代反应。
❖ 三、卤置换反应
❖ 1、醇、酚的卤置换反应 ❖ 2、羧酸的卤置换反应 ❖ 3、其它官能团的卤置换反应
教学目的
❖ 1.了解卤化反应定义及其在合成上的应用； ❖ 2.了解卤化反应分类以及一些新的卤化试剂
的应用； ❖ 3.掌握卤取代、卤加成及卤置换反应的机理
以及反应条件。 ❖ 4.熟悉各种卤化反应的选择性。
诺氟沙星
S
N
Cl CH3
Cl2CHCCFH22OCHC2HCH32N CH3 甲氧氯氟丙嗪烷
F2CHO 恩
F3C
O
氟西汀
CH2CH2NHR
X
C
(CH2)4
OCH3
NOCH2CH2NH2
氟康唑
Cl
Br CH3
CH3
CHCH2CH2N
CHCH2CH2N
CH3
CH3
N
N
氯苯那敏
抗过敏药扑尔敏
溴苯那敏
双氯灭痛
❖ 当芳环上存在释电子基时，卤代反应容易进 行，常可发生多卤代反应，但选择适当的条 件，可以使反应停止在单或双卤代阶段。
试解释 之
还有什 么方 法？？
与前页比较
❖ 芳环上有吸电子取代基时，卤取代反应一 般需用lewis酸催化，反应温度也较高。
含吸电 二溴异氰尿酸
98％
子基团
含多余π-电子的芳杂环：吡咯﹥呋喃﹥噻 吩﹥>苯，且2位比3位活泼。