口服抗凝药华法林的药物基因组学研究进展

ＣＹＰ
ＣＹＰ２Ｃ９木２基因突变是第３外显子Ｃ—Ｔ，使Ａｒｇ＿＋
Ｃｙｓ；ＣＹＰ２Ｃ９宰３基因突变是第７外显子Ｃ＿＋Ａ，造成 Ｉｌｅ＿ｋｕ，白种人中２种变异等位基因频度分别约为 １２％和８％。３０％以上的欧洲人有１个或２个上述等 位基因；非洲人或非籍美国人的频度较低，为１％～ ３％；亚洲人（如中国人、Ｅｌ本人及韩国人）的ＣＹＰ２Ｃ９ 簟３基因频度为１％～３％，未发现ＣＹＰ２Ｃ９宰２。其他 变异等位基因（ＣＹＰ２Ｃ９木４一ＣＹＰ２Ｃ９半６和ＣＹＰ２Ｃ９ 木１１）在人群中的频度为１％或更少。与野生型 ＣＹＰ２Ｃ９串１基因相比，ＣＹＰ２Ｃ９牢３基因编码的酶类 对大多数底物的分解活性明显降低；而ＣＹＰ２Ｃ９宰２ 基因编码的酶类活性，中等度降低。体外试验表 明［３ Ｊ，ＣＹＰ２Ｃ９：Ｉｃ ２和ＣＹＰ２Ｃ９木３基因重组体，对Ｓ一 华法林的代谢效率，仅为野生基因的７０％和５％。因 此，ＣＹＰ２Ｃ９木２和ＣＹＰ２Ｃ９掌３基因携带者对华法林 敏感，华法林达到恒定剂量的时间延长，人群ＩＮＲ极 高的比例增加，从而使药物维持阶段出血率增加。 ＶＫＯＲＣｌ使降解的维生素Ｋ环氧化物再生为维 生素Ｋ，后者是凝血因子ＩＩ，、Ⅶ、Ⅸ和ｘ通过谷胺酰
羧化作用而活化的共同必需因子；ＶＫＯＲＣｌ主要有４ 种单倍体：ＶＫＯＲＣｌ木１（野生型）、宰２（６８５３Ｇ＞Ｃ）、卡 ３（９０４１Ｇ＞Ａ）和水４（６００９ Ｃ＞Ｔ）。ＶＫＯＲＣＩ宰２的２ 个常见的基因多态性为内含子１１７３Ｔ＞Ｃ和５‘上游 区的一１６３９Ｇ＞Ａ。白种人中，ＶＫＯＲＣｌ卑１的频度＜ １％；ＶＫＯＲＣｌ串２为亚洲人中的主要单倍体；在美籍 华人中的频度为９０％；日本人为８９％。欧洲人主要 为ＶＫＯＲＣｌ串２和木３，各约４０％；非洲人最主要为 ＶＫＯＲＣｌ木１和，Ｉｃ ３，分别为３１％和４３％，而ＶＫＯＲＣｌ 串２频度为１４％【３ Ｊ。ＶＫＯＲＣｌ的遗传变异，导致患者 对华法林的敏感性改变。Ｓｅｈｗａｒｚ等＂ｏ对２９７名患者 （白种人２６５，非洲人２９，西班牙人３）进行了前瞻性队 列研究，评估ＣＹＰ２Ｃ９和ＶＫＯＲＣｌ等位基因变异，对 华法林初始抗凝效果的影响。ＣＹＰ２Ｃ９的主要变异等 位基因为ＣＹＰ２Ｃ９宰２、ＣＹＰ２Ｃ９木３和ＣＹＰ２Ｃ９木５。 华法林的目标ＩＮＲ为１．８—３．５，其中６９％的患者ＩＮＲ 为２～３。华法林的平均起始剂量为（４．８±０．８）ｍｇ。 不同ＣＹＰ２Ｃ９基因型和ＶＫＯＲＣｌ单倍体之间的年龄、 性别、诊断、目标ＩＮＲ、华法林起始剂量和患者合并用 药等因素比较，对华法林可能的增强或削弱作用没有 显著差异。ＶＫＯＩｔＣＩ单倍体Ａ的等位基因频度为 ３２．６％，其中非洲人较白种人的频度低（１３．８％ｖｓ ３４．３％，Ｐ＝０．００６）。具有ＶＫＯＲＣｌＡ／Ａ单倍体的患 者，首个ＩＮＲ达治疗范围的时间缩短，并且ＩＮＲＩ＞４， 与非Ａ／非Ａ单倍体的患者相比具有显著差异。 ＣＹＰ２Ｃ９木２和ＣＹＰ２Ｃ９木３等位基因频度为１２．０％和 ４．８％，患者中没有发现ＣＹＰ２Ｃ９木５基因。研究结果 表明，ＣＹＰ２Ｃ９基因型不能很好预测首个ＩＮＲ达治疗 范围的时间；但能较好预测首个ＩＮＲ≥４的时间。 ＣＹＰ２Ｃ９基因型和ＶＫＯＩｔＣｌ单倍体，在华法林治疗首 个２周内，显著影响华法林的需要量。Ｓｃｏｔｔ等【６１在阿 什克纳济（ｎ＝５９２）和塞法迪犹太人（／／，＝８２）中，检测 了ＣＹＰ２Ｃ９的６种基因型（ＣＹＰ２Ｃ９木１一ＣＹＰ２Ｃ９书 ６）和ＶＫＯＲＣｌ的７种基因型（一１６３９Ｇ＞Ａ，８５Ｇ＞ Ｔ，１２１Ｇ＞Ｔ，１３４Ｔ＞Ｃ，１７２Ａ＞Ｇ，１３３１Ｃ＞Ａ和 ３４８７Ｔ＞Ｇ）。阿什克纳济犹太人的ＣＹＰ ２Ｃ９宰２和
万方数据
中国临床药理学杂志
第２６卷第９期２０１０年９月（总第１３ｌ期）
响。研究表明，要达到相同的ＩＮＲ，ＣＹＰ２Ｃ９宰３纯合 子的患者，华法林的平均需要量比ＣＹＰ２Ｃ９乖１纯合
０．８２）ｍｇ・ｄ。ＶＳ（１．６０ ４－１．２９）ｍｇ・ｄ～，Ｐ＜ ０．００１］。多元线性回归分析表明，除上述基因因素 外，患者年龄和体质量同样影响华法林的需要量。 Ｘｉｅ等旧１在健康中国青年志愿者（忍＝２４）中，研究 ＶＫＯＲＣｌ不同基因型对华法林反应的差异。华法林３ ｍｇ・ｄ。１组：ＶＫＯＲＣｌ（一１６３９ＡＡ）和（１１７３ＴＦ）基因 型（ｎ＝７），ＶＫＯＲＣｌ（一１６３９ＡＧ）和（１１７３ＴＣ）基因型 （ｎ＝５）。华法林６ ｍｇ・ｄ“组：ＶＫＯＲＣｌ（一１６３９ＡＡ） 和（１１７３１ｆＩＴ）基因型（／１．＝６），ＶＫＯＲＣｌ（一１６３９ＡＧ）和 （１１７３ＴＣ）基因型（ｎ＝６）。华法林３ ｍｇ・ｄ‘１组，用药 第３天，携带一１６３９
（复旦大学附属上海市第五人民医院药剂科，上 海２００２４０）
关键词：华法林；药物基因组学：抗凝 中图分类号：Ｒ９７３．２；Ｒ９６８ 文献标识码：Ａ
文章编号：１００１—６８２１（２０ｌＯ）０９—０６９６一０５
ＪＩ Ｍｉｎ—ｅｈｕｎ，ＳＨＥＮ Ｘｉａｏ—ｙｉｎｇ，
ＸＵ Ｌｉｎ，ＹＡＮＧ Ｙａｏ—ｆａｎｇ
Ｆｉｆｔｈ
Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ Ｕ－
ｃｏｄｅｓ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｖａｒｉａｎｔｓ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｗａｒｆａｒｉｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ
ｎｉｖｅｍｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００２４０，Ｃｈｉｎａ）
ａｎｄ
ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｗｅｒｅ ｗｉｄｅｌｙ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ．Ｗｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｓｏｍｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ ｏｒａｌ
ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ
ｗａｒｆａｒｉｎ ｈａｓ
ａபைடு நூலகம்
ｎａｒｒｏｗ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒａｎｇｅ
ａｎｄ
ｗｉｄｅ ｉｎｔｅｒ—ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｄｏｓｉｎｇ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ，ｇｅｎｅｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｔｏｇｅｔｈｅｒ
ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒａｌ ｎｏｎ—－ｇｅｎｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔ——ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ［Ｍｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｅｔｅｒｍｉ・・
ｅｐｏｘｉｄｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ
Ｋ
１，ＶＫＯＲＣｌ）变异等位基因者，应当减少华
法林的起始剂量，并且增加ＩＮＲ监测的频度¨Ｊ。目前对编码药物代 谢酶的基因组学的研究，提高了抗凝治疗前预测患者所需药物剂量 的可能性，特别是对ＣＹＰ２Ｃ９基因型和所需药物剂量之间的相关性 研究。本文回顾了影响华法林抗凝疗效的药物基因学研究，希望有
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中国临床药理学杂志
第２６卷第９期２０１０年９月（总第１３１期）
口服抗凝药华法林的药物基因组学研究进展
囹
Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｒａｌ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｇｅｎｔ ｗａｒｆａｒｉｎ
季闽春，沈晓英，徐琳， 杨耀芳
摘要：华法林是一个治疗范围窄、剂量个体差异大的口服抗凝药物，决定其维持 剂量的有遗传和某些非遗传因素，其中编码代谢酶和维生素Ｋ环氧化物降解酶 的基因变异是研究最广泛的遗传因素。本文对华法林的药物基因学的部分研究 内容进行了综述，以便临床更好开展个体化治疗，减少出血等不良反应。
万方数据
Ｃｈｉｎ
Ｊ
Ｃｌｉｎ
ＰｈａｒｍａｃｏＩ
２０１０（Ｓｅｎａｌ Ｎｏ．１３１）
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Ｖ０１．２６ Ｎｏ．９ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ
助于临床医生在实践中更好地开展华法林的个体化 治疗，减少出血等并发症的发生。 ｌ华法林的代谢途径 临床应用的华法林是Ｒ一和ｓ一对映体混合的消 旋体，２种对映体的代谢和药效学作用强度不同。Ｓ一 对映体，对靶酶ＶＫＯＲＣｌ的抑制作用较尺一对映体强 ３～５倍，而多数患者Ｒ一对映体的平均血浓度较Ｓ一 对映体高约２倍。因此，ｓ一华法林的抗凝作用占总 和的６０％一７０％；而尺一对映体占３０％～４０％。 ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰｌＡ２和ＣＹＰ３Ａ４等 多种ＣＹＰ４５０均参与华法林的肝脏代谢，其中 ＣＹＰ２Ｃ９主要参与Ｓ一对映体的代谢，代谢物为６一 羟、７一羟化物。ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ８和ＣＹＰ２Ｃ１９可以 形成Ｓ一对映体的４’一羟化物。Ｒ一对映体的氧化代 谢更加复杂，主要代谢物包括６，８和１０一羟化物，同 时还有少量７和４’一羟化物。此外，Ｒ一对映体的 Ｐ４５０氧化代谢物侧链的酮基，被羰基还原酶系还原。 华法林的２种对映体形成的羟化物，通过尿苷二磷酸 葡萄糖转移酶和巯基转移酶，被进一步代谢旧Ｊ。 ２华法林代谢的基因多态性 基因多态性是导致对华法林反应的个体差异的 重要因素。目前约有３０个基因与华法林剂量有相关 性，其中最重要的是ＣＹＰ２Ｃ９和ＶＫＯＲＣｌ基因。除野 生等位基因外，ＣＹＰ２Ｃ９最常见的变异等位基因是 ＣＹＰ２Ｃ９木２（４３０Ｃ＞Ｔ）和ＣＹＰ２Ｃ９串３（１０７５Ａ＞Ｃ），
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｗａｒｆａｒｉｎ；ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ；ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ
口服抗凝药华法林是治疗许多心血管疾病（如深静脉血栓、心房 纤颤、心脏瓣膜置换及肺栓塞等）的一线药物，在全球的应用越来越 普遍。１９９８年，美国门诊病人，华法林的处方数为２１１０万张；２００４ 年，约３０６０万张，增长了约４５％。华法林的治疗指数特别小，通常以 国际化标准比值（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
ａ—
ｂｏｕｔ ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ ｏｆ ｗａｒｆａｒｉｎ，ｔｈａｔ ｍａｙ ｈｅｌｐ ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ ｔｏ ｇｉｖｅ ｉｎｄｉ・ ｖｉｄｕａｌｉｚｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ
ａｓ ｏｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ，ａｎｄ
ｍｉｎｉｍｉｚｅ ａｄｖｅｒｓｅ ｄｒｕｇ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｕｃｈ
ｂｌｅｅｄｉｎｇ．
Ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ
Ｒａｔｉｏ，ＩＮＲ），决定患者下
一个剂量，因此剂量必须个体化，否则容易引起药物过量出血或剂量 不足致血栓形成。１９９０—２０００年，美国ＦＤＡ的不良事件报告系统 中，华法林是引起严重不良事件最多的１０种药物之一。１９９９—２００３ 年，每年因出血并发症而急诊者为２９００人次；２００３—２００４年，抗凝药 物名列药物治疗引起死亡之首…。 除年龄、性别、药物相互作用等危险因素外，药物反应的遗传变 异也是重要危险因素之一。２００７年，美国ＦＤＡ指出，对携带细胞色
２Ｃ９水３基因频度，明显高于塞法迪犹太人，分别
为１９．４％ｖｓ １２．７％，１４．４％ｖｓ ８．１％（Ｐ＜０．００１）。 ８５％的阿什克纳济犹太人和９０％的塞法迪犹太人，存 在１个华法林“敏感”基因（ＣＹＰ２Ｃ９枣２，，Ｉｃ
３，
ＶＫＯＲＣｌ—１６３９Ｇ＞Ａ）或华法林“抵抗”基因 （ＶＫＯＲＣｌ Ｐ．Ｄ３６Ｙ）。 ３基因多态性对药物抗凝作用的影响 华法林的基因多态性对临床抗凝治疗有重要影
变异基因，ＣＹＰ２Ｃ９牛２和２Ｃ９宰３等位基因频度分别
为１２．４％和３．７％。血栓栓塞患者ＣＹＰ２Ｃ９宰２和 ＣＹＰ２Ｃ９水３等位基因频度分别为１７．４％和６．６％， ４２．５％的患者至少携带一个ＣＹＰ２Ｃ９的变异基因。 以野生型等位基因患者的华法林平均剂量的百分率 表示，ＣＹＰ２Ｃ９
ｎａｎｔｓ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ
ｔｈｅ
ｏｆ ｓｔａｂｌｅ ｄｏｓｅ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｇｅｎＬ
Ｇｅｎｏｔｙｐｅ ｆｏｒ ＣＹＰ２Ｃ９ ａｎｄ
ｅｎ—
ｖｉｔａｍｉｎ Ｋ ｅｐｏｘｉｄｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ
ｓｕｂｕｎｉｔ（１一ＶＫＯＲＣｌ），ｗｈｉｃｈ
收稿日期：２０１０一０４—０８ 修回日期：２０１０一０８—０２ 作者简介：季闽春（１９６６一），女，副主任药师，主 要从事临床药学工作 通讯作者：季闽春 Ｔｅｌ：（０２１）２４２８９４６６
Ｅ—ｍａｉｌ：ｉｉｍｉｎｃｈｕｎ２００５＠ｓｉｎｓ．ｃｏｒｎ
素氧化酶ＣＹＰ２Ｃ９和维生素Ｋ环氧化物降解酶复合物１（ｖｉｔａｍｉｎ
Ａ
子少３．３倍；ＶＫＯＲＣｌ变异等位基因Ｃ１１７３Ｔ枣２的纯 合子的患者，比野生型者的华法林需要量少２．４倍。
与ＣＹＰ２Ｃ９和ＶＫＯＲＣＩ野生型纯合子相比，携有上述 基因多态性的患者，时常面临过度抗凝的风险旧１。 Ｔｏｐｉｃ等Ｍ１在克罗埃西亚人（ｎ＝１７７）中，测定了 ＣＹＰ２Ｃ９基因多态性的频度，并评估血栓栓塞患者（，ｌ ＝１８１）ＣＹＰ２Ｃ９基因多态性与华法林剂量之间的相 关性。３１．２％的健康人为ＣＹＰ２Ｃ９纯合子或杂合子