异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变与癌症的关系
基因突变与癌症：种谁的因,结谁的果？
基因突变与癌症：种谁的因，结谁的果？在上一篇关于癌症与基因突变的文章《为什么说癌症是基因突变引起的？》中，我们主要从科学发展史的角度，粗略梳理了一下经过几千年的科学发展和进步，人类对癌症认识的变化，最后落脚到现代生物医学对癌症的认识上：癌症，归根结底，是由基因突变引起的。
而由于篇幅所限，文章并没有围绕这个问题本身做更加深入和全面的讨论，从而使这个结论下的略显仓促而笼统，更有一些读者朋友在与笔者的私下交流中，对这个结论本身提出了一些异议：基因突变并非癌症发生的“因”，而是“果”。
今天，我们就针对这个看起来类似“鸡生蛋，还是蛋生鸡”的问题与读者作进一步的讨论。
撰文木東编辑李娟在笔者开始学习癌症生物学之前，作为癌症研究领域的理论基础，“癌症由基因突变引起”这个结论，早已作为被生物医学科学界广泛接受的主流观点，写进教科书；而且，这个观点与笔者已有的其他生物学知识也十分契合，也就没有产生对此提出异议的想法。
然而这显然不符合“赛先生”的科学质疑精神；历史也多次证明，如果这样的做法上升到整个科学界的层面，有时还会严重阻碍科学的发展和进步。
因此，有必要尝试对癌症和基因突变两者的因果关系做更全面和系统的梳理。
在正式讨论癌症和基因突变之前，我们有必要先稍微研究一下什么是“因果关系”。
对因果关系，哲学家已经讨论了几千年，今天仍是现代哲学的重要课题——要享受形而上的思维乐趣固然很好，但面对生物医学这样的实验科学问题，我们最好避免深陷其中，否则就是自找麻烦，问题恐怕会永远得不到解决——要讨论癌症和基因突变的因果关系问题，我们只需要一点“朴素”的认识就够了。
维基百科对因果关系是这样描述的：因果关系是一个事件（即“因”）和第二个事件（即“果”）之间的关系，其中第一个事件对第二个事件的发生负有责任（至少是部分责任），而第二个事件的发生依赖第一个事件的发生。
一般来讲，一个事件的发生有很多原因，都属于诱发该事件发生的因素，而它们在事件发生之前已经出现。
异柠檬酸脱氢酶1在大脑胶质瘤组织中表达的意义
异柠檬酸脱氢酶1在大脑胶质瘤组织中表达的意义刘晋发;朱文标;谢寿城;陈纪欢;郭维新【摘要】目的探究异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)在大脑胶质瘤中表达的临床意义.方法采用免疫组化法检测30例大脑胶质瘤组织(Ⅰ ～Ⅱ级胶质瘤11例、Ⅲ ～Ⅳ级胶质瘤19例)和30例正常脑组织中IDH1的表达.结果Ⅰ ～Ⅱ级胶质瘤组织、Ⅲ ～Ⅳ级胶质瘤组织中IDH1表达高于正常脑组织,Ⅲ ～Ⅳ级胶质瘤组织中IDH1表达高于Ⅰ ～Ⅱ级胶质瘤组织,差异均有统计学意义(P均<0.05).结论脑胶质瘤组织中IDH1水平明显增高,提示其可能参与了脑胶质瘤的发生、发展过程.【期刊名称】《肿瘤基础与临床》【年(卷),期】2018(031)004【总页数】3页(P295-297)【关键词】脑胶质瘤;免疫组织化学;异柠檬酸脱氢酶1【作者】刘晋发;朱文标;谢寿城;陈纪欢;郭维新【作者单位】梅州市人民医院病理科,广东梅州 514031;梅州市人民医院病理科,广东梅州 514031;梅州市人民医院病理科,广东梅州 514031;梅州市人民医院神经外科,广东梅州514031;梅州市人民医院化疗科,广东梅州 514031【正文语种】中文【中图分类】R739.41;R730.23神经上皮肿瘤是属于最为常见的脑肿瘤之一，且发病逐渐年轻化，青少年发病率有显著增高趋势[1-2]。
手术治疗是其重要治疗手段，术后根据患者病情，予以不同方式的放、化疗。
恶性肿瘤发生以及发展是属于复杂过程，具有多因素、多步骤以及阶段性，不仅与其中基因表达以及调控方式变异有关，同时还涉及多种分子调节作用。
而异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase 1，IDH1)编码基因是属于近年来胶质瘤最早发生突变的基因。
其主要突变发生于低级别胶质瘤以及继发性胶质母细胞瘤中，突发率较高，目前尚未在其他肿瘤中发现，现胶质瘤基因是国内外学者研究的热点问题[3-4]。
本文就IDH1对脑胶质瘤表达临床意义进行探究，现报道如下。
α-酮戊二酸(α-KG)可抑制异柠檬酸脱氢酶-1基因(IDH1基因)突变型致命脑瘤
Science：α-酮戊二酸(α-KG)可抑制异柠檬酸脱氢酶-1基因(IDH1基因)突变型致命脑瘤在特定的脑肿瘤中，存在着编码IDH1的杂合性突变，但是这种突变在肿瘤发展中的机制尚不得而知。
我们发现，来源于肿瘤中IDH1的突变损害了此酶对它的底物的亲和力，并通过催化无活性的异二聚体形成，明显的抑制了野生型IDH1的活动。
培养细胞中突变的IDH1的强制表达减少了酶产物α酮戊二酸（alpha-KG）的形成，并增加了缺氧诱导因子亚单位α（HIF-1α）的水平。
缺氧诱导因子亚单位α（HIF-1α）是一种转录蛋白，能在低氧环境中促使肿瘤生长，它的稳定性能被α酮戊二酸调节。
在含有IDH1突变的人类胶质瘤细胞中，HIF-1α的水平要明显高于那些不含IDH1突变的肿瘤细胞。
因而IDH1似乎是作为一种肿瘤抑制因子而存在，一旦通过突变使之灭活，则可能会部分的通过HIF-1α途径参与肿瘤的发生。
人类基因组有5种基因可以编码3种不同的IDH。
其中IDH2和IDH3存在于线粒体中，参与三羧酸循环，只有IDH1存在于细胞质和过氧化物酶体中。
有研究发现IDH1的突变是在R132位置存在一个单核苷酸取代了原来的精氨酸。
为了证明R132突变与肿瘤产生的关系，作者根据文献建立了IDH1的化学结构模型，发现R132的侧链和底物的α螺旋和β折叠之间形成3个氢键，而未变异的只形成2个氢键，这说明了R132的变异从空间的电子水平影响了酶与底物的结合。
比较在293T细胞中表达的三种R132上的变异，R132H;R132C;R132S。
得出与野生型相比，他们的催化活性降低了大约80%。
(方法：将在HEK393T 细胞中FLAG标记的野生型和突变型IDH1用免疫沉淀反应纯化，用FLAG肽洗脱；右图：HIS标记的野生型和突变型IDH1用镍树脂纯化)从大肠杆菌的纯化的重组R132同样显示出这种结果。
这三种突变使IDH1与异柠檬酸盐的Km 值与野生型相比有很大的下降，但与NADP的Km值下降不明显，最大反应速率下降也不明显。
异柠檬酸脱氢酶基因突变在急性髓细胞白血病发生中的作用
异柠檬酸脱氢酶基因突变在急性髓细胞白血病发生中的作用李青丽;文君;闵雪洁;赵丽;赵小平【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2018(038)008【摘要】异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)是参与三羧酸循环重要的代谢酶.近年来,在急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)中IDH 成为突变最频繁的肿瘤代谢基因.与其他基因的突变不同,该基因突变后获得的新功能可催化α-酮戊二酸(α-ketoglutarate,α-KG)产生肿瘤代谢物二羟基戊二酸(D-2-hydroxyglutarate,D-2-HG).而细胞中升高的D-2-HG可直接通过遗传表观调控、细胞信号转导、骨髓微环境变化等方式影响骨髓细胞的分化和增殖,诱发AML.目前,新型的IDH2抑制剂AG-221和IDH1抑制剂已成为靶向治疗AML患者中IDH突变的临床一线药物.该文主要针对IDH突变及其突变特点、突变产生的代谢物对AML的形成机制、肿瘤代谢物的代谢通路以及IDH抑制剂的研究进展进行综述.【总页数】7页(P960-966)【作者】李青丽;文君;闵雪洁;赵丽;赵小平【作者单位】上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001;上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001;上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001;上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001;上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科,上海200001【正文语种】中文【中图分类】R733.71【相关文献】1.急性髓系白血病中异柠檬酸脱氢酶1基因突变的生物信息学分析 [J], 周匡果;黄亮;周剑峰2.长链非编码RNA在急性髓细胞白血病发生发展中的作用及其机制研究进展 [J], 黄涵英;孙京男;刘相良;李薇3.急性髓系白血病中异柠檬酸脱氢酶基因突变的研究进展 [J], 罗丽卿;彭振翼;司秀文4.NPM1、CEBPA、FLT3-ITD及c-kit基因突变在正常染色体核型的急性髓细胞白血病患者中的临床意义 [J], 余蕙君; 陈茜; 刘青; 周义文5.伴异柠檬酸脱氢酶1基因突变急性髓系白血病的临床特征及预后 [J], 罗丽卿;曹曰针;彭振翼因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
线粒体功能障碍的原因及其对肿瘤作用的研究进展
线粒体功能障碍的原因及其对肿瘤作用的研究进展李琪;陈斌(综述);秦泽莲(审校)【摘要】线粒体是机体能量产生的主要细胞器，在有氧呼吸、物质代谢、氧化应激、凋亡、Ca2＋稳态等方面发挥重要的功能。
越来越多研究表明线粒体功能障碍与肿瘤密切相关，线粒体代谢异常、活性氧增多、线粒体基因突变、Ca2＋超载、凋亡异常影响多种肿瘤发生、生长、侵袭、转移。
本文就线粒体功能障碍发生机制及其与肿瘤的关系进行文献总结。
%As a main cellular organelle for bioenergy production , the mitochondrion plays a pivotal role in aerobic respiration , substance metabolism , oxidative stress , apoptosis and calcium homeostasis .Increasingly studies have shown a close relationship between mitochondrial dysfunction and cancer .Mitochondrial metabolic disturbance , reactive oxygen species ( ROS ) increase, mitochondrial gene mutation , calcium overload and abnormal apoptosis can influence tumorigenesis , growth, invasiveness and metastasis of multipletumors .We aimed to summarize the mechanisms and influences of mitochondrial dysfunction on cancer .【期刊名称】《中国微创外科杂志》【年(卷),期】2016(016)012【总页数】5页(P1150-1154)【关键词】线粒体;基因;功能障碍;肿瘤【作者】李琪;陈斌(综述);秦泽莲(审校)【作者单位】北京大学第三医院成形外科，北京 100083;北京大学第三医院成形外科，北京 100083;北京大学第三医院成形外科，北京 100083【正文语种】中文线粒体是细胞进行有氧呼吸的主要场所，在有氧条件下，通过一系列生化反应和电子传递，将糖和脂肪酸氧化过程中释放的自由能转变为ATP中的化学能。
肺癌患者血清乳酸脱氢酶变化的临床意义
肺癌患者血清乳酸脱氢酶变化的临床意义张原琪;唐礼新;邱春红【摘要】目的探讨肺癌患者血清乳酸脱氢酶(LDH)水平变化的临床意义.方法检测105例肺癌患者血清中LDH水平,并进行统计学分析.结果肺癌组LDH水平与正常对照组比较有显著性差异(P<0.01),治疗前后比较有统计学意义(P<0.05),肺癌晚期患者血清中LDH比早期显著升高(P<0.05).结论血清LDH的测定对肺癌的早期诊断、疗效评价和预后监测有重要的临床意义.【期刊名称】《临床肺科杂志》【年(卷),期】2010(015)012【总页数】2页(P1712-1713)【关键词】肺癌;乳酸脱氢酶;分析【作者】张原琪;唐礼新;邱春红【作者单位】537000,广西,玉林,玉林市第二人民医院检验科;537000,广西,玉林,玉林市第二人民医院检验科;537000,广西,玉林,玉林市第二人民医院检验科【正文语种】中文【中图分类】R73肺癌的发病率呈逐年上升趋势，目前临床确诊的肺癌患者多已是晚期，预后较差。
肺癌的早发现、早诊断、早治疗，是提高患者生存率的关键。
血清酶作为一种工具酶可用于了解体内成分的变化，也可作为了解有关器官是否正常的特异性生化指标。
乳酸脱氢酶(LDH)是与糖酵解直接有关的酶类，近年来有资料［1］报道LDH可作为检测癌症患者的标志物。
本文分析肺癌患者血清LDH水平变化，探讨其对肺癌诊断的临床意义。
材料与方法一、临床资料 105例肺癌患者均来自我院住院部，均经组织学、影像学和临床确诊，男68例，女37例，年龄21～79岁;正常对照40例，为健康体检者，男25例，女15例，年龄19～76岁。
二、方法采集患者空腹静脉血3毫升分离血清进行测定。
LDH检测采用贝克曼DXC800型全自动生化分析仪和广州标佳科技有限公司提供的配套试剂进行测定，所有操作均按说明书严格执行。
阳性判断标准:LDH＞245U/L。
三、统计学处理用SPSS 13.0计算机软件进行统计分析，数据用均数±标准差(－±s)表示，P＞0.05有统计学意义。
乳酸脱氢酶同工酶与恶性肿瘤关系的研究进展
乳酸脱氢酶同工酶与恶性肿瘤关系的研究进展
黄阿秀;邓慧;张庆莲
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2024(30)1
【摘要】乳酸脱氢酶(LDH)同工酶是糖酵解的关键酶,可催化丙酮酸和乳酸之间的可逆氧化还原,在多种恶性肿瘤中表达,目前是恶性肿瘤早期诊断与预后评估的研究热点。
肿瘤细胞共有的代谢方式Warburg效应在肿瘤的发生发展中发挥重要作用,LDH同工酶可通过Warburg效应以及肿瘤免疫途径参与多种恶性肿瘤的能量代谢、存活、侵袭、转移及免疫逃逸。
随着研究的深入,LDH很有可能成为癌症靶向治疗的新希望和恶性肿瘤辅助诊断的新靶点。
因此,未来应进一步深入研究LDH 同工酶与恶性肿瘤的关系,以为后续恶性肿瘤的诊断与治疗提供更多策略。
【总页数】6页(P50-55)
【作者】黄阿秀;邓慧;张庆莲
【作者单位】成都医学院检验医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R730.23
【相关文献】
1.精索静脉曲张不育患者乳酸脱氢酶同工酶X的研究进展
2.精子乳酸脱氢酶同工酶的研究进展
3.新生儿缺氧缺血性脑病血肌酸激酶脑型同工酶、乳酸脱氢酶脑型
同工酶活性与预后的关系4.乳酸脱氢酶及其同工酶对恶性肿瘤诊断价值的探讨——对胃癌的诊断价值
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idh2分子量
idh2分子量IDH2分子量是指异柠檬酸脱氢酶2（Isocitrate Dehydrogenase 2）这种蛋白质分子的分子量。
在生物化学领域，IDH2是一种重要的酶，参与柠檬酸循环，是细胞内的一个关键酶。
它的分子量为约51千道尔顿（kDa），是一个中等大小的蛋白质分子。
IDH2是一种催化柠檬酸转化为α-酮戊二酸的酶，这是柠檬酸循环中的一个关键步骤。
柠檬酸循环是细胞中产生能量的重要途径，也参与了细胞的代谢调节和生长发育。
IDH2的功能异常与多种疾病有关，特别是在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。
IDH2在细胞内起着调节氧化还原平衡的作用。
它能将异柠檬酸还原成α-酮戊二酸，同时还产生一分子还原型辅酶NADPH。
NADPH在细胞内是一种重要的还原剂，参与多种生物化学反应，维持细胞内的氧化还原平衡。
因此，IDH2在细胞内的功能不仅仅是简单的能量代谢，还涉及到细胞内多种生物学过程的调节。
除了正常细胞中的功能外，IDH2在肿瘤细胞中的异常活性也引起了科学家的关注。
研究发现，部分肿瘤细胞中IDH2的突变会导致其催化活性的改变，使其产生一种新的代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）。
2-HG在肿瘤细胞中会积累过多，影响细胞内的代谢平衡，促进肿瘤的发展。
因此，IDH2在肿瘤的发生和发展中扮演着重要的角色。
总的来说，IDH2作为一个重要的酶蛋白，参与了细胞内的柠檬酸循环，调节细胞内的氧化还原平衡。
正常的IDH2功能对于细胞的正常代谢和生长发育至关重要，而其异常活性则可能导致疾病的发生。
通过对IDH2的深入研究，科学家们可以更好地理解细胞内的调控机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和方法。
IDH2分子量的探究，也将有助于揭示这个重要蛋白质在细胞内的功能和作用机制。
分形维数对高级别胶质瘤异柠檬酸脱氢酶-1基因突变状态和Ki-67指数的评估价值
2021年版WHO 中枢神经系统肿瘤分类将高级别胶质瘤（high grade gliomas ，HGG ）定义为异柠檬酸脱氢酶-1（isocitrate dehydrogenase -1，IDH -1）基因突变型Ⅳ级星形细胞瘤和IDH -1野生型胶质母细胞瘤，是一种高度恶性的脑肿瘤［1］，是具有遗传不稳定性和高度浸润性细胞的异质群体，患者常预后不良，死亡率高，中位生存期仅12个月［2］。
IDH -1基因突变被认为在神经胶质瘤发生中起重要作用，与IDH -1野生型相比，IDH -1突变型患者预后更好且生存期更长；因此，IDH -1状态可作为临床预后评估指标［3-4］。
Ki -67指数可评估肿瘤的增殖能力和恶性程度，已广DOI ：10.3969/j.issn.1672-0512.2024.02.001［基金项目］ 国家自然科学基金面上项目（82071872）。
［通信作者］ 周俊林，Email ：******************.cn 。
分形维数对高级别胶质瘤异柠檬酸脱氢酶-1基因突变状态和Ki-67指数的评估价值席华泽，周俊林兰州大学第二医院放射科/甘肃省医学影像重点实验室/医学影像人工智能甘肃省国际科技合作基地，甘肃 兰州 730000［摘要］ 目的：探讨分形维数（FD ）评估高级别胶质瘤（HGG ）异柠檬酸脱氢酶-1（IDH -1）基因突变状态和肿瘤细胞的增殖活跃程度的价值。
方法：收集经病理证实为HGG 并测定IDH -1突变状态和Ki -67指数的患者75例，其中，IDH -1野生型52例，IDH -1突变型23例。
术前在T 1WI 、T 2WI 、DWI 图像最大层面及其上下2个层面上自动勾画肿瘤边界及瘤周水肿范围，测定外边缘FD 值，取3个层面的平均值为测定值。
比较IDH -1突变型和野生型组间FD 值的差异；使用ROC 曲线分析不同FD 值对评估IDH -1突变的效能；使用logistic 回归分析评估FD 是否为IDH -1突变的独立危险因素；使用Pearson 相关分析评估不同FD 值与Ki -67指数之间的关系。
胶质瘤异柠檬酸脱氢酶-1基因型诊断进展
胶质瘤异柠檬酸脱氢酶-1基因型诊断进展胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤，约占颅脑肿瘤的50%-60%，在WHOⅡ-Ⅲ级胶质瘤（包括星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤）的共同检测中，异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变率在70%以上。
在胶质母细胞瘤患者中，IDH1突变在继发性肿瘤中的发生率为70%-80%，而在原发性肿瘤中发生率较低，仅不到10%。
WHOI级毛细胞型星形细胞瘤中没有检测到任何IDH1突变，间接提示这些肿瘤可能通过不同的机制发展而来。
最近的基因组研究表明IDH1基因突变胶质瘤显示出更好的临床预后。
突变的IDH1诱导2-羟基戊二酸（2-HG）异常积累从而影响表观遗传学和肿瘤发生。
IDH1突变意味着胶质瘤的不同治疗策略。
因此，临床上识别IDH1突变对胶质瘤的治疗具有重要意义。
笔者就胶质瘤IDH1基因型诊断研究进展予以综述。
1.DNA测序、免疫组化目前突变检测多采用对聚合酶链反应（PCR）产物进行DNA测序直接检测，或采用特异性等位基因探针进行定量PCR，可以检测出很大比例的突变。
免疫组化染色和测序技术已广泛应用于术后IDH1突变的检测。
Agarwal等研究了免疫组化及测序检测的50个胶质瘤标本冷冻组织中IDH1突变（第4外显子密码子132）的一致性。
免疫组化使用IDH1-R132H突变特异性抗体（DIA-H09），发现两种方法有88%的一致性。
免疫组化检测到30个IDH1-R132H突变，测序检测到24个IDH1-R132H突变。
免疫组化是一种更好的方法，在6个不同的结果中，重复测序3个样本没有检测到任何突变，另外3个样本有R132L突变。
相比之下，免疫组化检测的突变样本中，约45%的肿瘤细胞不同部位的免疫染色存在差异。
2.磁共振波谱成像（MRS）IDH1/2突变的肿瘤细胞会积累IDH突变代谢产物2-HG，术前无创检测2-HG提示肿瘤的IDH1/2突变，有助于制定手术计划。
因此，MRS被认为是一种有价值的技术，有研究表明MRS能够检出2-HG的存在，但是研究所使用的技术并不能在临床中常规应用。
脑胶质瘤分子诊断系列（一）：IDH基因
脑胶质瘤分⼦诊断系列（⼀）：IDH基因⾃2008年研究者发现脑胶质瘤中存在异柠檬酸脱氢酶（IDH）的突变后，⼈们对脑胶质瘤的⽣成和神经肿瘤学的理解发⽣了根本性的变化。
⼈们普遍认为IDH1和IDH2的基因突变是许多神经胶质瘤发展的起始事件，并且它们的存在决定了在脑胶质瘤中的特定途径致癌进展和有利的临床⾏为。
IDH是存在于糖代谢中的重要蛋⽩。
它催化异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊⼆酸（α-KG），在此过程中产⽣NADH或NADPH。
α-KG是控制组蛋⽩修饰的多种双加氧酶的底物，它在调节⾕氨酸⽣成和细胞对氧化和能量应激的反应中起重要作⽤。
IDH突变导致D-2-羟基戊⼆酸（D-2-HG）的异常产⽣和积累，导致细胞能量学和甲基化组改变。
具体信号通路如下图所⽰：IDH基因家族中有三种异构酶，分别是：IDH1,IDH2和IDH3。
其中IDH1在脑胶质瘤中的突变率最⾼在90%以上，且IDH1的突变是点突变，突变的位置⼏乎都是132位的精氨酸（R）,该位点的突变类型和频率如下表。
值得⼀提的是IDH2突变率低⼩于5%，⽽⽬前还没有发现IDH3基因的突变。
IDH1和IDH2的基因突变拥有四个⽣化性质：第⼀，IDH1和IDH2主要是体细胞基因的突变；第⼆，肿瘤中的IDH突变通常是杂合形式的突变；IDH在肿瘤中的点突变主要是发⽣在酶活性结构域中；第四，在⼤多数情况下，IDH突变以互斥的⽅式发⽣。
IDH1和IDH2基因突变有三个临床特性：它们的突变发⽣在特点的肿瘤中；在脑胶质瘤中，IDH1和IDH2基因突变发⽣在⼆级和三级的少突胶质细胞瘤和星型胶质细胞瘤以及继发性的胶质母细胞瘤中，但在原发性的胶质母细胞中不存在IDH的突变。
IDH1/2的基因突变发⽣在肿瘤形成的早期；最有意义的临床特性是在脑胶质瘤中具有IDH1或者IDH2的患者表现出更好的预后。
在脑胶质瘤中IDH已经被列⼊NCCN指南以及中国脑胶质瘤指南中，指南明确指出，IDH1/2是脑胶质瘤分⼦分型的重要分⼦指标。
软骨肿瘤异柠檬酸脱氢酶基因突变的研究进展
Chin J Bone Joint Surg，Feb.2021，Vol.14，No.2《中华骨与关节外科杂志》2021年2月第14卷第2期软骨肿瘤异柠檬酸脱氢酶基因突变的研究进展王睿峰郭卫*（北京大学人民医院骨肿瘤科，北京100044）【摘要】软骨肿瘤是常见的原发性骨肿瘤，根据频发或特异的驱动基因变异可以对软骨肿瘤进行分子分型，从而更精准地指导临床诊疗。
异柠檬酸脱氢酶（IDH）是一类代谢酶家族，广泛参与糖代谢、氨基酸代谢和脂类代谢过程。
IDH1/IDH2突变后的代谢产物能够导致基因过甲基化和组蛋白修饰改变，进而诱发肿瘤。
既往研究显示，良性和恶性软骨肿瘤中均存在一定比例的IDH1/IDH2突变，突变率约为51.4%，其中最常见的突变类型是IDH1R132C，其他常见突变包括IDH1R132G、IDH1R132H、IDH2R172G等。
目前，IDH1/IDH2突变与软骨肿瘤预后之间的关系仍有待进一步研究。
IDH突变靶向治疗可能是软骨肉瘤的新型治疗方法，多个IDH1/IDH2突变抑制剂正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验中。
本文旨在介绍近年来IDH基因突变与软骨肿瘤间关系的研究进展。
【关键词】软骨肿瘤；异柠檬酸脱氢酶；基因突变；靶向治疗Research progress of isocitrate dehydrogenase(IDH)genetic mutations in cartilage tumorsWANG Ruifeng,GUO Wei*(Musculoskeletal Tumor Center,Peking University People's Hospital,Beijing100044,China)【Abstract】Cartilage tumor is a kind of common primary bone tumor.Cartilage tumors can be classified in molecular level ac⁃cording to frequent or recurrent mutations in driver genes,which can expedite development of the diagnostic and therapeutic strategies.Isocitrate dehydrogenase(IDH)is a metabolic enzyme family extensively involved in glucose,amino acid and lipid metabolism.Mutated IDH1/IDH2can lead to gene hypermethylation and histone modification,which can further lead to onco⁃genesis.Recent researches indicated that mutation rates of IDH1/IDH2in benign and malignant cartilage tumors were51.4%.Most common mutation was IDH1R132C,followed by IDH1R132G、IDH1R132H、IDH2R172G.The relationship between cartilage tumors and IDH1/IDH2genetic mutations requires further investigation.IDH mutations targeted therapy may be a new treatment for chondrosarcoma.Several IDH1/IDH2mutation inhibitors are in phase I/II clinical trials.The purpose of this article is to report the research progress of the relationship between IDH genetic mutations and cartilage tumors.【Key words】Cartilage Tumors;Isocitrate Dehydrogenase;Genetic Mutation;Targeted Therapy细胞的恶性转化是基因突变、表观遗传学改变、转录后异常等一系列事件所引起的复杂而多层次的过程。
IDH基因突变与脑肿瘤病理生理机制研究
IDH基因突变与脑肿瘤病理生理机制研究脑肿瘤是指脑部组织内出现的异常增殖的细胞瘤。
它是神经系统最常见的恶性肿瘤之一，占恶性肿瘤的20%-25%。
在不同类型的脑肿瘤中，IDH基因突变已经被发现是一个非常重要的共同的分子遗传学变异。
因此，在了解IDH基因的突变和脑肿瘤病理生理机制之间的关系方面进行研究，有助于我们更好地了解脑肿瘤的发生发展机理，为治疗脑肿瘤提供更具感知性的策略并预测疾病的预后。
IDH基因的突变IDH基因指的是异柠檬酸脱氢酶基因，位于17q25.3，是人体细胞重要的代谢酶基因。
IDH基因特别重要的两种亚型是IDH1和IDH2。
IDH1 (Isocitrate Dehydrogenase 1)的推导产物是D-异丁酸红酮酸（D-2-HG），而IDH2 (Isocitrate Dehydrogenase 2)则不产生D-2-HG。
在2008年，Yan et al.首次发现了IDH的突变在胶质瘤患者的大部分病例中。
接下来的研究证实了IDH1基因漂变占所有胶质瘤的50%-90%。
同时，IDH1/2突变也被发现在其他脑肿瘤类型中，如畸胎瘤、少突胶质细胞瘤（ODG）和中线神经轴瘤（MNA）。
此外，IDH突变还被发现在口腔、甲状腺和前列腺癌中。
这表明IDH突变的分子遗传学变异并不是脑肿瘤特殊的，但对人体代谢功能产生的危害很特别。
IDH基因突变的生物学特征IDH基因突变在脑肿瘤中的频率极高，而且这些突变的特点是相似的：在IDH1及IDH2的活性位点中出现的R132H突变是最常见的突变类型。
对于脑肿瘤患者，在IDH1/2突变和IDH1/2野生型之间存在众多分子遗传学特征的差异。
突变型IDH基因可以通过生化途径将异戊二酸代谢产物α-酯酮羧酸转化为D-2-HG。
然而，在野生型IDH基因中，此代谢可能由另一种酸性异构酶（ACLY）完成。
D-2-HG也是突变IDH1/2引起的肿瘤干细胞分化阻滞的相关分子之一。
IDH基因突变和脑肿瘤病理生理机制之间的关系IDH突变在胶质瘤患者中的发生率是最高的。
idh异柠檬酸脱氢酶
IDH（异柠檬酸脱氢酶）是一类存在于多种生物体内的酶，它们在细胞的代谢过程中扮演着重要角色，尤其是在三羧酸循环（TCA循环，又称克雷布斯循环）中。
IDH有三种亚型：IDH1、IDH2和IDH3，它们分别位于细胞质、线粒体和线粒体中。
IDH的主要功能是催化异柠檬酸（isocitrate）转化为α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG），并在此过程中还原NADP+至NADPH。
这个反应对于维持细胞内的氧化还原平衡以及合成脂肪酸、胆固醇和核酸等生物大分子是必不可少的。
在某些病理状态下，如急性髓细胞性白血病（AML）和某些脑肿瘤中，IDH的基因可能发生突变，导致酶的催化活性改变。
突变的IDH酶失去正常的催化功能，不能有效地将异柠檬酸转化为α-KG，反而获得了一种异常的催化活性，能够将α-KG还原成2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG）。
2-HG是一种致癌代谢物，能够抑制α-KG依赖性的多种酶，包括某些去甲基化酶和组蛋白修饰酶，从而导致表观遗传调控的改变和肿瘤的形成。
针对IDH突变的靶向治疗策略已经开发出来，例如IDH1抑制剂ivosidenib（商品名TIBSOVO）和IDH2抑制剂enasidenib（商品名IDHIFA）。
这些药物能够选择性抑制突变的IDH酶活性，减少2-HG的产生，恢复正常的细胞代谢和抑制肿瘤生长。
《异柠檬酸脱氢酶》课件
异柠檬酸脱氢酶在其他领域的应用
生物传感器
将异柠檬酸脱氢酶与电化学或光学传感器结合，可以用于检测生物分子或环境污染物。
生物成像
通过标记异柠檬酸脱氢酶的特异性抗体，可以实现组织或细胞中该酶的成像，有助于疾 病诊断和治疗监测。
THANK YOU
感谢聆听
特性
异柠檬酸脱氢酶具有多种形式，包括IDH1、IDH2和IDH3，它们 在细胞内的不同位置发挥作用，具有不同的生理功能。
异柠檬酸脱氢酶在生物体内的功能
参与三羧酸循环
异柠檬酸脱氢酶是三羧酸循环中的一个关键酶，它 催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸。
调节细胞能量代谢
异柠檬酸脱氢酶的活性可以影响细胞内的能量代谢 过程，从而影响细胞的生长、增殖和分化等生物学 行为。
乙酰化与去乙酰化
乙酰化与去乙酰化作用也是调节异柠 檬酸脱氢酶活性的重要机制。
异柠檬酸脱氢酶与其他酶的相互作用
与其他酶的协同作用
异柠檬酸脱氢酶在代谢过程中与其他酶协同作用，共同完成代谢过程。
与其他酶的竞争关系
某些情况下，异柠檬酸脱氢酶与其他酶存在竞争关系，影异柠檬酸脱氢酶与疾病的关系
03
异柠檬酸脱氢酶的调控机制
异柠檬酸脱氢酶的基因表达调控
转录水平调控
异柠檬酸脱氢酶基因的表达受到转录 因子的影响，这些转录因子可以激活 或抑制基因的表达。
转录后水平调控
通过影响mRNA的稳定性、翻译效率 等方式，对异柠檬酸脱氢酶基因的表 达进行调控。
异柠檬酸脱氢酶的活性调控
磷酸化与去磷酸化
通过磷酸化与去磷酸化作用，调节异 柠檬酸脱氢酶的活性。
阿尔茨海默病
研究发现，异柠檬酸脱氢酶与阿尔茨海默病的发病机制有关，可 能与神经元退行性变有关。
IDH突变型胶质母细胞瘤
IDH突变型胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤（GBM）是颅脑常见的恶性胶质瘤，其在基因分子水平诊断上分两种，分为IDH野生型和IDH突变型，IDH突变即为为异柠檬酸脱氢酶突变，是在这种肿瘤中发现的最重要的遗传改变之一。
该文主要着重在IDH突变型胶质母细胞瘤的介绍。
IDH突变型胶质母细胞瘤（IDH突变型GBM）比IDH野生型GBM少得多，约占病例的5-10％。
IDH突变型GBM也被称为“继发性GBM”，因为它们几乎总是从低级IDH突变型星形细胞肿瘤发展而来，IDH突变型GBM在组织学上对应于WHO IV级。
病因学IDH突变是神经胶质瘤发生的早期事件，并且在从IDH突变的弥漫性和间变性星形细胞瘤发展为GBM的整个过程中一直持续存在。
TP53突变和ATRX 丢失很常见，但不存在EGFR扩增。
如果标准R132H免疫组织化学是IDH1阴性，建议使用下一代测序来检测非规范性IDH1或任何IDH2突变。
病理与IDH突变型和野生型弥漫性和间变性星形细胞瘤的外观相似，IDH突变型GBM通常看起来与IDH野生型肿瘤不同。
位置与IDH野生型GBM相比，IDH突变型GBM好发于额叶（图1），类似于WHO II级弥漫性星形细胞瘤的对好发部位的定位。
图1：IDH突变型GBM好发于额叶大体病理学IDH突变型GBM扩散扩散到大脑中，但有出血，而且中央坏死区域很大，因此通常没有IDH野生型GBM的特征。
微观特征除了某些例外，IDH突变型GBM的组织学特征类似于IDH野生型肿瘤的组织学特征。
伴发性坏死的频率较低；少突胶质瘤样成分的局灶性区域更为常见。
影像学IDH突变型GBM原发部位对额叶有独特的（但非排他性）偏爱。
通常存在明显的非增生区域，并且通常不存在典型的厚肿瘤外皮，该外皮围绕着以IDH 野生型GBM为特征的大中央坏死核（图2）。
例外情况很常见，因此仍然需要进行分子谱分析来确定诊断。
MRS可能会揭示一个在2.25 ppm处共振的2-HG 峰。
IDH突变型软骨肉瘤治疗进展
IDH突变型软骨肉瘤治疗进展
郑旭;林杉镱;袁霆
【期刊名称】《国际骨科学杂志》
【年(卷),期】2022(43)2
【摘要】软骨肉瘤是一种成软骨基质的恶性肿瘤,约有1/3的恶性骨肿瘤是软骨肉瘤,是成人中第二常见的原发性恶性骨肿瘤。
异柠檬酸脱氢酶(IDH)是三羧酸循环中的一种关键酶。
IDH基因突变在软骨肉瘤中十分常见,接近60%的高级别软骨肉瘤携带有IDH突变。
IDH突变的高级别软骨肉瘤手术切除后容易复发,同时缺乏对放化疗的敏感性,这些特点使得常规治疗很难彻底根治IDH突变型软骨肉瘤。
目前IDH突变型软骨肉瘤治疗仍以扩大切除为主,根据手术切缘和肿瘤级别辅以放化疗。
该文主要就IDH突变型软骨肉瘤治疗进展进行综述。
【总页数】5页(P97-101)
【作者】郑旭;林杉镱;袁霆
【作者单位】上海交通大学附属第六人民医院骨科
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.MRI征象鉴别IDH-1突变型与野生型较低级别胶质瘤
2.野生型IDH1和突变型IDH1过表达对肺癌细胞增殖的作用研究
3.TET1介导5-羟甲基胞嘧啶表达抑制突变型IDH1过表达胶质瘤细胞增殖、迁移和侵袭
4.基于MRI增强T_(1)WI影像组
学预测模型鉴别高级别胶质瘤IDH 1突变型与野生型的价值5.基于肿瘤免疫微环境鉴定IDH突变型弥漫性胶质瘤的预后标志物
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成人型弥漫性胶质瘤术前MRI增强等级影响IDH突变和WHO分级
成人型弥漫性胶质瘤术前MRI增强等级影响IDH突变和WHO分级曹玉娟;姚小红【期刊名称】《陆军军医大学学报》【年(卷),期】2024(46)12【摘要】目的分析成人型弥漫性胶质瘤的临床特征和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)特征,定义成人型弥漫性胶质瘤术前MRI增强等级(ET等级),并探究ET等级与异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)突变和WHO分级之间的关系。
方法回顾性分析2018年1月至2023年12月我院经手术病理证实的306例成人型弥漫性胶质瘤患者的临床数据,其中IDH突变型169例,IDH野生型137例。
分析两种IDH状态患者性别、年龄、MRI信号是否均匀、肿瘤边界是否清晰、水肿是否明显、邻近脑室受压情况和ET等级方面的差异,建立logistic回归模型,找出影响IDH突变的独立影响因素,并分析ET等级与IDH状态和WHO分级之间的相关性。
结果IDH不同状态患者在年龄、MRI信号是否均匀、肿瘤边界是否清晰、水肿是否明显、邻近脑室受压情况和ET等级方面的差异具有统计学意义。
通过Forward法筛选自变量纳入Logistic回归模型,ET等级、年龄和边界是IDH突变状态的独立影响因素,并且与IDH突变呈负相关。
年龄每增加1岁,IDH突变型成人型弥漫性胶质瘤的概率减少0.93倍。
建立的回归模型预测IDH 状态的准确性为0.859,敏感度为0.852,特异度为0.869,AUC为0.922(0.892~0.952)。
ET等级与WHO分级显著相关,在WHO 2级脑胶质瘤患者中占比最突出的是noET,在WHO 3级脑胶质瘤患者中占比最突出的是ET2,在WHO 4级脑胶质瘤患者中占比最突出的是ET3。
结论成人型弥漫性胶质瘤患者术前MRI的ET等级与IDH突变状态呈负相关,与WHO分级呈正相关,ET等级有助于IDH突变状态和WHO分级的判定。
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……Three years later
Chalmers et al (1980) identified a patient with D-2-hydroxyglutaric aciduria (D-2HGA)
Duran et al (1980) described a case of L-2-hydroxyglutaric aciduria (L-2-HGA)
Identify tumor suppressors silenced by 2-HG
Identify more proteins modified by hydroxylation……
How do IDH1/2 mutations influence metabolism of fatty acids and amino acids
Conversion of L-2-HG to 2-KG by L-2-HGDH
L-2-HGDH: L-2-hydroxyglutarate dehydrogenase enzyme
L2HGDH mutations: the molecular basis of L-2HGA
Conversion of D-2-HG to 2-KG by D-2-HGDH
In glioma, IDH1 mutations are associated with increased histone methylation and decreased 5-hydroxylmethylcytosine (5hmC).
2-HG inhibits H3K9 demethylase KDM4C
lysyl-5-hydoxylase Prolyl-3-hydoxylase
AGI-5198 inhibits the formation of IDH1 R132H homo- and hetero-dimer
AGI-6780 potently and selectively inhibits the tumor-associated mutant IDH2/R140Q. A crystal structure of AGI-6780 complexed with IDH2/R140Q revealed that the inhibitor binds in an allosteric manner at the dimer interface.
2-HG
a-ketoglutarate, a-KG 2-oxoglutarate
2-hydroxyglutaric aciduria (2-HGA)
Identification of enantiomeric D- and L-2hydroxyglutarate
Gregersen N, Ingerslev J, Rasmussen K (1977) Low molecular weight organic acids in the urine of the newborn. Acta Paediatr Scand 66:85–89 LC-MASS
cerebellar ataxia… abnormal brain MRI Increase urinary organic acids in body fluids (GC-MS): plasma,
cerebrospinal fluid, urine
2-hdroxyglutaric aciduria (2-HGA)
2-HG occupies the same space as α-KG does in the active site of histone demethylases.
Ectopic expression of tumor-derived IDH1 and IDH2 mutants inhibits histone demethylation and 5mC hydroxylation.
John R Prensner et al. Metabolism unhinged: IDH mutations in cancer. Nature Medicine, 17 (3): 291-293, 2011
2013 May 17
EGLN1 gene encodes prolyl hydroxylase domain-containing protein 2 (PHD2)/ EGLN1
Losman et al., Gene& Development 27: 836-852, 2013
Lenny Dang et al. IDH mutations in glioma and acute myeloid leukemia. Trends in Molecular Medicine 16 (2010) 387–397
GIST: gastrointestinal stromal tumor; RCC: renal cell cancer
IDH mutations have also been found in paraganglioma, colon cancer, prostate cancer, and lung cancer (Sjoblom et al. 2006; Bleeker et al. 2009; Kang et al. 2009; Gaal et al. 2010; Sequist et al. 2011; Borger et al. 2012). 2°GBM: secondary glioblastoma multiforme; NK: normal karyotype，AITL: angioimmunoblastic T-cell lymphoma (血管免疫母细胞); cholangiocarcinoma
Isocitrate
dehydrogenase
(IDH)mutation and
cancer 异柠檬酸脱氢酶(IDH)突
变与癌症的关系
NAD+ NADH
The role of the IDH family of enzymes in the TCA cycle.
Summary of metabolic genes and the associated tumor types
Sasaki et al., Genes Dev 26: 2038-2049, 2012 Koivunen et al., Nature 483: 484-488, 2012
Histone demethylases
5mC hydroxylases
Collagen hydroxylase
PHD: HIF prolyl hydroxylase; vHL: von Hippel Lindau protein (E3); VEGF: vascular endothelial growth factor; SLC2A: solute carrier family 2 member 1
2-HGA
L-2-hydroglutaric acidura (L2HGA)
D-2-hydroglutaric acidura (D2HGA)
Combined 2-Hydroxyglutaric Aciduria
(D,L-2-HGA)
Type Ⅰ （50%）
Type Ⅱ （50%）
Genetic cause L2HGDH inactive muation D2HGDH inactive muation
2-HG is a competitive inhibitor of multiple α-KG-dependent dioxygenases, including histone demethylases and the TET family of 5-methlycytosine (5mC) hydroxylases.
Symptom and diagosis
neurological impairment at young age Unexplained developmental delay other neurological dysfunction of unknown etiology : seizures,
D-2HGA type Ⅰ
D-2-HGDH: D-2-hydroxyglutarate dehydrogenase enzyme
D2HGDH mutations: the molecular basis of D-2HGA typeⅠ
D-2-HGDH showed hight affinity for D-2-HG and is responsible for the convertion of D-2-HG to 2-KG using FAD as a cofactor. It was been documented that mutations cause the impairment in this enzyme reaction would result in D-2HGA.
Deficiency in SLC25A1, Encoding the Mitochondrial Citrate Carrier, Causes Combined D-2- and L-2-Hydroxyglutaric Aciduria
Benjamin et al., The American Journal of Human Genetics 92, 627–631, April 4, 2013