氟喹诺酮类药物的药动学与药效学
氟喹诺酮类药物 水生动物体内
3. 1 吸收、分布与消除 水生动物对一些氟喹诺酮类药物吸收较快, 例 如鲈鱼口服诺氟沙星后吸收迅速, 吸收 0. 33 h后在 肌肉、血液、肝脏和肾脏中就可以检测出血药 [ 6 ] . 恩诺沙星在眼斑拟石首鱼体内, 腹腔注射给药比 灌服给药吸收快, 血药浓度达峰时间短于灌服给药, 但血药浓度峰值明显高于灌服给药 ( P< 0. 05) [ 7] . 给健康鲤鱼口灌洛美沙星后药物吸收迅速, 分布 广泛, 达峰时间 ( Tm ax) 约 45 m in, 消除半衰期 ( t1/ 2 ) 在 20 h以上, 血浆中药物峰浓度较陆生动物要高 [ 8] . 淡水鱼药浴处理后其鳃组织也存在大量氟甲喹 [ 9] . 肌 肉中的药物消除最快, 给药 8d后牙鲆中恩诺沙星残 留已低于检测限以下, 鳖肌肉中的恩诺沙星消除则相 对较慢 [ 10] . 在 24 时对斑节对虾单次肌注 诺氟沙 星, 分布和消除半衰期分别为 0 063 h和 0. 612 h[ 11] . 以 15 g / g的剂量对鲫鱼肌肉注射单诺沙星, 结果表 明, 单诺沙星在鲫鱼体内的主要药物动力学特征为分 布快且完全, 消除缓慢, 作用时间长[ 12] . 以上一系列氟喹诺酮类药物在水生动物体内的 吸收、分布、消除规律说明这类药在组织中维持较高 的浓度且维持有效血药浓度时间较持久, 消除半衰 期长, 所以该类药物在水产养殖方面推广应用必须 制定严格的休药期, 以避免药物的残留. 3. 2 生物利用度 生物利用度是衡量不同制剂疗效的一个重要指 标, 其高低反映了生物机体对药物的利用率. 氟喹诺 酮类在不同的实验条件下、不同的水生动物机体内其 代谢有所不同, 代谢产物也不同, 所以生物利用度也
4 药动学影响因素
水生动物所处环境因素复杂, 其药物动力学上 的差异要比恒温动物复杂得多, 除了与药物本身化 学特性有关, 还与动物种属、性别及水温、水质等多 种环境因素有很大的关系, 因此研究不同条件下的 水生动物药动学, 对于合理、正确地使用药物有重要 的指导作用.
抗菌药物的药动学和药效学参数在临床用药中的意义
抗菌药物的药动学和药效学参数在临床用药中的意义张秀杰【摘要】目的：探讨抗菌药物的药动学和药效学参数在临床用药中的意义。
方法对我院2013年2月～2015年5月收治的210例住院患者抗菌药物使用情况进行归纳分析。
结果抗菌药物的药动学、药效学参数与浓度、时间密切相关。
其中氨基苷类药物抗药性明显，长期服用容易增加耐药性。
此外A1组、B1组、A2组、B2组有效率分别为70.0%（21/30）、70.0%（21/30）、96.7%（29/30）、96.7%（29/30），观察组（A2组、B2组）总有效率高于对照组（P＜0.05）。
结论抗菌药物的药动学和药效学参数可为临床用药提供参考，提高用药科学性。
%ObjectiveTo study significance of pharmacokinetics and pharmacodynamic parameters of antimicrobial agents in clinical drug use.Methods The use of antimicrobial agents in 210 hospitalized patients admitted to our hospital from February 2013 to May 2015 were analyzed.ResultsThe pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters were closely related to the concentration and time.The amino glycosides drug resistance was obvious, long-term use easy to increase drug resistance.In addition,group A1,group B1,group A2 and group B2 of effective ratewere 70.0%(21/30),70.0%(21/30),96.7% (29/30),96.7% (29/30) respectively. The total effective rate of the observation group (A2 group,B2 group) was higher than that of the controlgroup(P<0.05).ConclusionAntibacterial drug pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters can provide a reference for clinicaluse,improve scientific medication.【期刊名称】《中国卫生标准管理》【年(卷),期】2016(007)022【总页数】3页(P94-96)【关键词】抗菌药物;药动学;药效学参数【作者】张秀杰【作者单位】珲春市中医医院药剂科，吉林珲春 133300【正文语种】中文【中图分类】R96随着青霉素等药物的发现和研究，以此为代表的抗菌药物在疾病治疗中发挥着重要的作用，科学合理的抗菌药物使用有助于避免患者发生感染，促进疾病快速恢复，但是当前抗菌药物滥用、乱用现象突出，导致患者对抗菌药物的耐药性不断提高，疗效也得到了限制［1-2］。
恩诺沙星片(2015年版兽药典)
恩诺沙星片说明书兽用处方药【兽药名称】通用名称：恩诺沙星片商品名称：英文名称：Enrofloxacin Tablets汉语拼音：Ennuoshaxing Pian【主要成分】恩诺沙星【性状】本品为类白色片。
【药理作用】药效学恩诺沙星属氟喹诺酮类动物专用的广谱杀菌药。
对大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌、布鲁氏菌、巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、丹毒杆菌、变形杆菌、黏质沙雷氏菌、化脓性棒状杆菌、败血波特氏菌、金黄色葡萄球菌、支原体、衣原体等均有良好作用，对铜绿假单胞菌和链球菌的作用较弱，对厌氧菌作用微弱。
对敏感菌有明显的抗菌后效应。
本品的抗菌作用机制是抑制细菌DNA 旋转酶，干扰细菌DNA 的复制、转录和修复重组，细菌不能正常生长繁殖而死亡。
药动学大多数动物内服本品能很好吸收，犬内服的生物利用度约80%，内服后15 分钟可达峰浓度的50%，1 小时内达峰值。
鸡内服的生物利用度为62.2％～84％。
在动物体内广泛分布，能很好进入组织、体液。
除脑脊液外，几乎所有组织的药物浓度均高于血浆。
肝脏代谢主要是脱去7-哌嗪环的乙基生成环丙沙星，其次为氧化及葡萄糖醛酸结合。
主要通过肾脏（以肾小管分泌和肾小球滤过）排出，15％～50％以原形从尿中排出。
内服本品的消除半衰期犬为3.7～5.8 小时，猫为6 小时，鸡为9.1～14.2 小时。
【药物相互作用】（1）本品与氨基糖苷类或广谱青霉素合用，有协同作用。
（2）Ca2+、Mg2+、Fe3+和Al3+等重金属离子可与本品发生螯合，影响吸收。
（3）与茶碱、咖啡因合用时，可使血浆蛋白结合率降低，血中茶碱、咖啡因的浓度异常升高，甚至出现茶碱中毒症状。
（4）本品有抑制肝药酶作用，可使主要在肝脏中代谢的药物的清除率降低，血药浓度升高。
【作用与用途】氟喹诺酮类抗菌药。
用于畜禽细菌性疾病和支原体感染。
【用法与用量】内服：一次量，每1kg 体重，犬、猫0.5～1 片；禽1～1.5 片。
一日2 次，连用3～5 日。
喹诺酮—药物史系列15
喹诺酮—药物史系列15之前我们介绍了三种著名的抗菌药物—青霉素、磺胺和头孢菌素，今天我们来介绍一种同样十分有名的合成抗菌药—喹诺酮。
喹诺酮(quinolone)是一类人工合成的含4-喹诺酮母核的化学合成抗菌药，对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制的抗菌剂。
广谱高效的喹诺酮类抗菌药是当代抗感染化疗中最有希望和最具活力的研究领域之一。
氟喹诺酮类药物毫无疑问是抗生素家族中的强势者，它们长期以来占据全球抗感染药物市场的前两位，其销量仅次于头孢菌素类。
在我国，根据国家卫生健康委发布的《中国抗菌药物临床应用管理和细菌耐药现状》报告，2017年我国临床常用抗菌药使用构成中，喹诺酮类药物占总消耗量的13.05%，位居榜首，其中的左氧氟沙星和莫西沙星各占8.13％和4.51％。
1 喹诺酮药物的发现与许多著名的药物（青霉素和安定）一样，喹诺酮药物的发现也是源自一次意外。
它的诞生可追朔到合成抗疟药氯喹过程中发现了一个副产物—7-氯-1-乙基1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
尽管该化合物在体外仅对若干革兰氏阴性菌具有弱的活性，但是这个发现促进了设计和合成新类似物的研究。
1962年，Lesher报道了8-氮杂喹诺酮环系的衍生物萘啶酸，这是第一个上市的喹诺酮类药物，也是后来形成的喹诺酮家族的祖先。
萘啶酸对某些革兰氏阴性病原菌具有好的抗菌活性，并被成功地用于治疗尿路感染。
然而，细菌的耐药性仍是个棘手问题。
同时因为萘啶酸血药水平较低，所以该药对于许多全身性感染无效。
基于此，萘啶酸在临床上使用不久，即仅作为现有化疗方法（如磺胺类药物治疗尿路感染）的一种补充。
尽管萘啶酸的抗菌谱窄，仅对部分革兰阴性菌具有中等活性，临床上主要用于治疗尿道感染，但是由于它具有独特的作用机制，并且与其他类抗生素之间没有交叉耐药性等优点，便很快引起了药物化学家们的广泛关注。
此后，新喹诺酮类抗菌药的研究与发展缓慢下来。
2 喹诺酮药物的结构演变喹诺酮类抗菌药的发展大致可分为四个阶段。
第4代喹诺酮类药物的作用特点及合理应用
在其它 ４ 临床研究 中， 项 对支气管炎急性发作 者给予 环丙沙星强 ４ ， 倍 对肺炎支 原体抗菌活性 比环丙沙星强 ８
上海医药 ２０ 年 第２ 卷 第６ ０５ ６ 期
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倍 。
３ 第 ４代喹诺酮类药 物的合理应用
小林宏行等 以 日 １９ 本 ３ 所医院的 １１６例住 院患者为 ３ １ 警惕 药物 的不 良反 应 ５ ．
沙星和莫西沙星等药物强 ， 对青霉素和红霉素耐药 的不 同
曲伐沙星上市后经大规模使用 已导致 １ 急性 肝衰 ４例 竭， 美国 Ｆ Ａ于 １９ Ｄ ９９年 ６月提 出严格限制 曲伐沙星的使 用， 以避免产生肝毒性 。此建议将 曲伐沙星 的使用仅限于 必须接受住院治疗的患有致命性或致残性感染的病人 ， 同 时须确保采用此疗法的益处大于危险。格帕沙星在临床应 用后可出现致死性 的心律 失常 ， 并被怀 疑与 １ ３例死亡病 例有因果关系。１９ ９９年 １ 月 ２ ０ ７日英国葛兰素 一 维康公 司 宣布 ， 从全球市场上撤消。２０ ００年美国沃纳 一 兰搏特公 司 鉴于心脏和肝脏 的毒性宣布撤消克林沙星的上市计划。 ３ ２ 儿童不 宜常规应 用 ． 由于在动物试验中发现喹诺酮类药物可引起幼龄动物 软骨关节病变 ， 以喹诺酮类药物的另一种可能 的不 良反 所 应是关节病。然而 ， 在采用第 ４代 喹诺酮类药物疗法的大 量的儿童病例说明， 该类药物诱发人体关节病变 尚缺乏例 证。但为确保用药安全 ， 避免产生医疗纠纷 ， 酮类药物 喹诺 不宜用于骨骼系统 尚未发育完全的 １ 岁以下的儿童。 ８ ３ ３ 注意 药物 的相 互作 用 ． 第４ 代喹诺酮类药物与含铝、 镁的抗酸剂 以及含铁 、 钙
种严重感染性 疾病 的首选药物 ， 但要 注意其不 良反应和药物的相 互作 用。
兽医药理学习题+答案
兽医药理学习题+答案一、单选题（共51题，每题1分，共51分）1.不具有保护性的止泻药是:A、白陶土B、盐酸地芬诺酯C、碱式碳酸铋D、活性炭正确答案：B2.可反映药物在体内分布情况的药动学参数是A、表观分布容积B、药时曲线下面积C、半衰期D、生物利用度正确答案：A3.被病毒污染的场地,首选下列哪种消毒药进行消毒:A、来苏儿B、双氧水C、新洁尔灭D、烧碱正确答案：D4.糖皮质激素的抗毒素作用主要表现在:A、能中和内毒素B、能中和外毒素C、能对抗外毒素对机体的损害D、能对抗内毒素对机体的损害正确答案：D5.药时曲线中的潜伏期是指A、给药后出现药效前的一段时间B、药物已降到有效浓度以下的时间C、药物产生毒性的一段时间D、药物维持有效浓度的时间正确答案：A6.下列关于胎盘屏障描述错误的是A、其通透性与毛细血管无明显差别B、大多数药物可以通过C、药物分子量越大越容易通过D、胎盘与母体交换的血液量少正确答案：C7.氯化铵具有:A、降压作用B、祛痰作用C、退热作用D、降体温作用正确答案：B8.5%的葡萄糖注射液不可作为下列哪些注射剂的稀释剂:A、头孢噻夫注射液B、氯化钾注射液C、氯化钠注射液D、磺胺嘧啶钠注射液正确答案：D9.以下属于有机磷类抗寄生虫药的是A、哈罗松B、伊维菌素C、左咪唑D、哌嗪正确答案：A10.缩宫素对子宫平滑肌有很强的作用,对其他平滑肌基本无作用,这种现象称为药物作用的A、普遍性B、选择性C、耐受性D、高敏性正确答案：B11.对链球菌感染无效的抗生素是:A、庆大霉素B、卡那霉素C、红霉素D、青霉素G正确答案：B12.间接作用又称A、直接作用B、继发作用C、局部作用D、吸收作用正确答案：B13.硫酸镁溶液口服,可用作:A、抗惊厥药B、助消化药C、泻药D、健胃药正确答案：C14.药物在体内的转化和排泄统称为A、分布B、代谢C、消除D、灭活正确答案：C15.关于有机磷类抗寄生虫药,下列说法正确的是A、主要用作驱杀体表寄生虫,对体内寄生虫无效B、驱虫的作用机制主要是抑制虫体内的胆碱酯酶,造成乙酰胆碱的大量堆积C、敌百虫性质不稳定,应当用碳酸氢钠水溶液现用现配D、对禽类较为安全正确答案：B16.氨基糖苷类抗生素的主要不良反应是:A、二重感染和肾毒性B、急性毒性和软骨毒性C、耳毒性和肾毒性D、再生障碍性贫血正确答案：C17.可反映药物从体内消除快慢的药动学参数是A、药时曲线下面积B、表观分布容积C、生物利用度D、半衰期正确答案：D18.磺胺药的抗菌机理是:A、抑制二氢叶酸合成酶,导致菌体合成核酸原料缺乏B、抑制二氢叶酸还原酶,导致菌体DNA合成原料缺乏C、抑制菌体蛋白质的合成D、抑制菌体转肽酶,使细菌壁合成障碍。
抗生素-喹诺酮类
4. 喹诺酮类4.1 诺氟沙星 Norfloxacin【药理作用】药效学参阅环丙沙星。
诺氟沙星的抗菌谱和抗菌作用与环丙沙星大致相仿，但对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性低于环丙沙星，对需氧革兰阳性球菌的活性低于环丙沙星和氧氟沙星。
对支原体、衣原体、分枝杆菌等的作用均较环丙沙星和氧氟沙星为差。
作用机制同环丙沙星。
空腹口服吸收迅速但不完全，吸收后广泛分布于全身组织和体液，但未见于中枢神经系统。
t1/2为3～4小时，肾功能减退时可延长为6～9小时。
肾脏和肝胆系统为主要排泄途径。
【适应症】适用于敏感菌所致的尿路感染、单纯性淋病奈瑟球菌尿道炎及宫颈炎、前列腺炎和肠道感染。
【不良反应】参见环丙沙星。
诺氟沙星的不良反应发生率略高于氧氟沙星。
【药物相互作用】【注意事项】参见环内沙星。
【禁忌症】对诺氟沙星有过敏史者，或对喹诺酮类任一种药物有过敏史者禁用。
【给药说明】(1)本品宜空腹服用，并同时饮水250ml。
(2)当尿液呈碱性，pH值在7以上时，易出现结晶尿，为避免结晶尿的发生，宜多进水以保持24小时排尿量在1200mL以上。
【制剂和规格】胶囊：0.1g【临床常规用量】(1)急性单纯性下尿路感染300～400mg，一日2次，疗程5～7日。
(2)复杂性尿路感染：剂量同上，疗程10～21日。
(3)单纯性淋球菌性尿道炎：800mg单剂。
(4)肠道感染300～400mg，一日2次，疗程5～7日。
4.2 依诺沙星 Enoxacin【药理作用】药效学参见环丙沙星。
依诺沙星对需氧菌的作用差于环丙沙星，其中对需氧革兰阳性球菌作用差于环丙沙星和氧氟沙星。
对支原体、衣原体、分技杆菌等的作用亦较环丙沙星和氧氟沙星为弱。
作用机制同环丙沙星。
口服后吸收完全，在体内广泛分布，组织和体液中药物浓度均超过血浓度。
半衰期约为3.3~5.8小时。
主要自肾清除。
【适应症】用于敏感菌所致下列感染：单纯性和复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、非复杂性(单纯性)淋病奈瑟球菌球道炎和官颈炎、志贺菌等所致肠道感染、慢性支气管炎急性细菌感染、伤寒、皮肤软组织感染。
药效学及药动学原理在氟喹诺酮类药物合理应用中的指导作用
多 项 研 究 发 现 ， 菌 药 物存 在 一 个 可 以对 耐 药 突 变 菌 株 抗
选 择 性 放 大 的 浓 度 窗 ， 突 变 选 择 窗 （ ｗ ） 窗 的 上 界 为 防 即 ＭＳ ， 突 变 浓 度 （ Ｃ， 可 抑 制 突 变 耐 药 细 菌 生 长 的 抗 菌 药 物 浓 ＭＰ 即 度 ）下 界为 细 菌 的 ＭＩ 见 图 １ ， Ｃ， 。如 果 药 物 浓 度 介 于 ＭＰ 和 Ｃ
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山东 医药 ２ ０ 年 第 ４ ０７ ７卷第 １ ４期
药 效 学及 药 动 学 原 理在 氟 喹诺 酮类 药 物 合 理应 用 中的指 导作 用
王 瑗
（ 山东大 学威 海分校 海 洋学 Nhomakorabea， 山东威 海 ２ ４ ０ ） ６ ２ ９
［ 关键词］ 药效学 ； 药代动学 ； 氟喹诺酮 ； 药物 ［ 中图分类 ＂ Ｒ９ ９ ｇ３ ６ ［ 文献标识码］ Ａ ［ 文章 编号］ １ ０—６ Ｘ（Ｏ ７ １ —０ ９０ ０ ２２ ６ ２ Ｏ ）４０ ７ ・２
综述 。
１ 药效 学 、 动 学 Ａ Ｃ Ｍｌ 测 定 及 其 作 用 药 Ｕ ／ Ｃ值
目前 药 理 学 研 究 常 用 药 效 学 指 标 与 药动 学 参 数 整 合 在 一
起 ， 断 抗 菌 药 物 的 疗 效 ， 用 药 一 时 曲线 下 面 积 （ 判 如 ＡＵＣ） 与 最 低 抑 菌 浓 度 （ Ｃ） 比 ， ＡＵＣ Ｍ Ｉ 氟 喹 诺 酮 类 药物 属 ＭＩ 之 即 ／ Ｃ， 于 浓 度 依 赖 性 抗 生 素 ， 抗 菌 作 用 决 定 于 药 物 的 峰浓 度 ， 动 其 在
星 抑 制 铜 绿 假 单 胞 菌 耐 药 性 亚 群 的 形 成 所 需 的 剂 量 ． 果 表 结
新氟喹诺酮类药物在肺部感染中的合理应用
、
新氟 喹诺酮类药物 的作 用机制和抗菌谱
新氟喹诺酮类抗菌药 物 主要 通过抑 制细菌 拓扑 异构酶 ，
阻碍细菌 Ｄ Ａ复制 ， 而产生快速杀菌作用。其作用具 有以 Ｎ 从 下临床特点 ： １ 抗 菌 谱 广 ， （） 尤其 对革 兰 阴性 杆 菌抗 菌 活 性
具有持续 的抗生素后 效应 （ Ａ ， 以对 于安全性 较高 的新 Ｐ Ｅ） 所
新 氟喹诺酮类药物在保持原有对革兰 阴性 杆菌 具有强大 的抗 菌活性 外 ， 还具有 以下优 点 ： １ 对革兰阳性球菌显示 出强 大的抗菌 活性 ： 氟喹诺 酮 、 新
类 药物对呼吸系统感染 中常见 的肺炎链球菌包 括青 霉素耐药 肺炎链球菌 、 苯唑西林敏感金黄色葡萄球菌 、 表皮葡萄球菌敏
新氟 喹诺酮类药物 的杀 菌效 果符合浓度依赖型抗菌药物
标准 ， 动物体 内和 人 的研究 显示 药效 学 ２ Ｕ ／ Ｃ参 在 ４ｈＡ Ｃ ＭＩ
数和细菌清 除率呈 正相 关 ， Ｃ（ ＭＩ 最低 抑菌原体和肺炎支原体 的抗菌作 用大大增 强。这 些优 良特性使新氟喹诺酮类药物几乎成为 呼吸系统感 染， 尤其是肺部感染 的理想 治疗 药物。
品种 ， 推荐大剂量 １ １次给药 方案 治疗病 情较轻 的社 区获 天
得性肺部感染 。
表 １ 新氟喹诺酮类 ＡＵ ２ ／ Ｃ与临床疗效关 系 ｃ ４ ＭＩ
感性较 高。对不 典型病原 体如肺炎衣原体和肺炎支原体 的抗
菌作用 大大增强。较 好的品种如吉米沙星 。
２ 对革兰 阳性厌 氧菌的作用得到增强 ： 、 曲伐沙星 、 吉米 沙 星对消化链球菌 、 丙酸杆 菌等革 兰 阳性 厌氧 菌的抗 菌活性 增 强， 据报道曲伐沙星对革 兰 阳性 厌氧菌 的抑菌 活性较 甲硝 唑
药理学
套一一、选择题1、阿托品用于解除胃肠道痉挛时，所引起的口干、心悸、便秘等，属于药物的：B．副作用2、强心苷中毒引起的快速性心律失常疗效宜选择：C.苯妥英钠3、哪种利尿药不宜与庆大霉素合用：C.呋塞米4、不用于变异型心绞痛的药物是：C．普萘洛尔5、肝素过量引起的自发性出血的对抗药是：A．硫酸鱼精蛋白6、解热镇痛抗炎药的作用机制是：A 抑制环氧酶7可用于治疗尿崩症的降血糖药物是：B.氯磺丙脲8、雷尼替丁抑制胃酸分泌的机制是：B．阻断H2受体9、阿司匹林不能应用的情况是C.预防术后血栓形成10、某药的半衰期为5小时，一次给药后从体内基本消除的时间是B.约30小时11、属于血管紧张素I转化酶抑制剂的降压药是C.可乐定12、抑制髓袢升枝粗段髓质和皮质部的Ｎa+-K+-2Cl一共同转运系统而利尿的药物是：A.呋塞米13、治疗青霉素过敏性休克应首选D.肾上腺素14、有关地西泮的叙述，错误的是C.明显缩短快动眼睡眠时相15.严重肝病的患者，不宜选择下列何种糖皮质激素：D.可的松16、高血压合并糖尿病患者，下列何种药物不宜选用：A．氢氯噻嗪17、下列降血糖药中对胰岛功能尚存者可刺激胰岛素释放的是C.格列齐特18、下列药物中抑制胃酸分泌最强的是A．奥美拉唑19.阿米卡星属于C.氨基苷类抗生素20、下列何种药物属于一线抗高血压药物：E氨氯地平21、阿奇霉素的叙述，错误．．的是D、与细菌的30S亚基结合，阻止肽链的延伸22、下列头孢菌素的叙述错误项是：E．第三代头孢菌素对肾脏有较强毒性23、下列哪项不属于多巴胺的特点：C．激动支气管平滑肌β2受体，松弛平滑肌24、氟喹诺酮类药物的作用机制是C．抑制细菌DNA螺旋酶，阻碍DNA复制25、高血压合并消化性溃疡者宜选用B．可乐定26、阿托品下述哪种作用与M受体阻断作用无关C．扩张血管27、下述哪一种糖尿病不需首选胰岛素治疗E．轻中型糖尿病28.因长期、大量用药引起受体下调，使机体对药物的反应性降低，称为B.耐受性29、治疗指数C．LD50/ ED5030、口服抗凝血药物华法林中毒导致的出血倾向宜用下列何种药物解救B．维生素K套二一、单项选择题1、毛果芸香碱对眼睛的作用是D．缩瞳、降低眼内压和调节痉挛2、乙酰水杨酸抑制下列酶中的何者C.环加氧酶3、药物在血浆中与血浆蛋白结合后可使( E)。
药动学-药效学结合模型及其在兽用抗菌药物中的应用
药动学-药效学结合模型及其在兽用抗菌药物中的应用摘要:药动学-药效学(PK-PD)结合模型,综合研究体内药物浓度的动态过程与其药效消长之间关系,被广泛用于优化抗菌药物的给药方案｡简要介绍了抗菌药物PK-PD模型的基本概念､研究方法等,综述了氟喹诺酮类､β-内酰胺类及其他抗菌药的PK-PD结合模型研究应用进展,以期为兽用抗菌药物的研究开发及临床合理应用提供帮助｡关键词:药动学-药效学结合模型;突变选择窗;氟喹诺酮类药物;β-内酰胺类抗生素Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Models and Its Applications in Veterinary Antimicrobial DrugsAbstract: Pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) model, which was capable to research the relationship between the dynamic change of drug concentration in body and the growth-and-decline law of its efficacy integratedly,was widely used to optimize dosage regimens of antibacterial. In this paper, the concepts and research methods of PK-PD model in antibacterial were introduced. In order to provide some assistance for the research and development of veterinary antibacterial and its clinical application, the progress of PK-PD model in fluoroquinolones, β-lactam antibiotics and other antibacterial were summarized in this review.Key words: pharmacokinetic-pharmacodynamic models; mutant selection window; fluoroquinolones; β-lactam antibiotics药效学(Pharmacodynamics,PD)和药动学(Pharmacokinetics,PK)是在体内同步进行着的两个密切相关的动力学过程｡但在相当长的一段时间内对PK与PD多是分割看待,两者之间的内在联系被忽视,使得PK和PD的研究存在一定的局限性｡随着对PK和PD研究地不断深入,人们逐渐认识到这一问题,进而提出了药动学-药效学(PK-PD)结合模型,综合研究药物在体内的动态变化过程与其药效消长之间的关系,它借助数学方法定量表述浓度(或剂量)､时间和效应三者之间的内在关系,有助于更为全面和准确地了解药物的效应随剂量(或浓度)及时间而变化的规律,对药物的研究开发[1,2]及合理使用[3,4],特别是抗菌药物的应用及降低耐药性产生与传播,具有普遍的指导意义｡使用PK-PD结合模型优化兽用抗菌药物的给药方案,可以有效避免抗菌药物在兽医临床使用过程中过量或剂量不足的现象｡本文就PK-PD结合模型及其在兽用抗菌药物领域的研究进行了介绍｡1抗菌药物PK-PD模型的基本概念1.1浓度依赖性药物和时间依赖性药物根据PK与PD的相关性,可以将抗菌药物分为如下3类(表1[5],图1[6])｡①浓度依赖性药物,其特点是药物的抗菌活性表现为浓度依赖性,浓度越高,抗菌活性越强｡药物的杀菌作用取决于峰浓度(Maximum concentration of drug in plasma,Cmax),而与作用时间关系不密切,氨基糖苷类､氟喹诺酮类以及具有抗厌氧菌活性的甲硝唑等,均属于这一类药物｡用于评价其杀菌作用的PK-PD参数主要有Cmax与最小抑菌浓度(Minimum inhibitory concentration,MIC)的比值Cmax / MIC,血药浓度-时间曲线下的面积(Area under curve,AUC)与MIC的比值AUC/MIC,即AUIC｡②时间依赖性药物,其特点是抗菌活性与药物同细菌接触的时间密切相关,而与Cmax关系较小｡其代表药物有大多数的β-内酰胺类､大环内酯类､林可霉素､万古霉素等｡评价该类药物杀菌作用的PK-PD参数主要有血药浓度大于MIC的时间(T>MIC)和MIC值以上的AUC部分(AUC>MIC)｡③浓度-时间依赖性药物[7],在治疗一些特殊病原菌的感染中(如耐药菌､厌氧菌等),以及由于治疗维持时间和治疗终点判断的不同,一些抗菌药物会同时表现出浓度依赖和时间依赖的属性｡1.2PK-PD与细菌耐药研究发现[8,9],抗菌药物存在一个可以对耐药突变菌株选择性放大的浓度窗,即突变选择窗(Mutant selection window,MSW),窗的上界为防突变浓度(Mutant prevention concentration,MPC),即可抑制突变耐药细菌生长的抗菌药物浓度,下界为细菌的MIC,如图2[5]｡如果药物浓度高于MPC,不仅可以使治疗成功,且不会出现耐药突变;药物浓度低于MIC,则不能达到预期的临床效果,但也不会导致细菌的耐药突变;如果药物浓度介于MPC和MIC之间,即处于MSW中,优势的敏感菌株被消灭,但不能抑制耐药突变菌生长,临床治疗可能会取得短暂效果,但耐药菌也出现繁殖｡一些新型氟喹诺酮类药物对于肺炎链球菌MPC和MIC十分接近或相等,即MSW很窄,其临床效果就明显优于一些以往的氟喹诺酮类药物｡所以,关闭或消除这个窗口对抑制细菌的耐药性的产生具有重要意义｡从临床抗菌药物使用上看,要尽量减少药物在这一窗口的停留时间,除选择更理想药物､调整剂量方案外,联合用药也可能是一种途径[10,11]｡从图2中可以看出,突变选择窗的大小与药物的PK､PD特性有关,如图中实线和虚线所示｡1.3PK-PD模型理论的研究方法目前,研究PK-PD结合模型理论的方法主要有体外模型､动物感染模型和间接体内法等｡体外模型研究常采用体外房室模型法,模型装置包括1个无菌容器,内有适量培养基,外接3个通道｡从一个通道给予药物和细菌悬液,一个通道由泵与新鲜培养基连接,并以一定速率流入模型内,由另一通道以同样速率将液体泵出,进入废液瓶｡模型内可均匀搅拌,有恒温装置｡通过调节泵流速,模拟药物在体内的Cmax､tmax､t1/2β,定时从模型内取出液体,进行药物浓度和细菌数量测定｡动物感染模型是先制作动物疾病模型,然后使用不同的给药剂量和给药间隔进行治疗,不同时间剖杀动物,对感染部位进行细菌计数,将PK､PD参数同时进行考虑得到合理的PK-PD参数｡尽管使用这些模型研究药效比体外模型更接近临床实际,但是这些研究的大部分都不能准确获得抗菌药物在感染部位的浓度和细菌的生长曲线｡间接体内法(ex vivo)不同于体外(in vitro)研究,多在动物皮下埋植组织笼,获得组织渗出液;通过向组织笼内注射角叉菜胶､脂多糖等制造感染模型,获得病理组织渗出液｡在动物给药后,定时从组织笼中抽取组织液,进行药物浓度和ex vivo杀菌活力测定,然后将PK-PD参数与ex vivo杀菌活力相关联,通过PK-PD模型分析确定PK-PD参数临界点的值,以此预测给药剂量｡间接体内法实现了抗菌药物PK 和PD研究的同步,可作为一种新的确定给药剂量的方法｡2兽用抗菌药物PK-PD模型研究概况目前,在兽医学领域,抗菌药PK-PD结合模型研究集中在氟喹诺酮类和β-内酰胺类,其他种类抗菌药的相关研究较少｡2.1氟喹诺酮类药物研究表明AUC/MIC是预测氟喹诺酮类疗效的最佳PK-PD参数｡Scaglione[12]在小鼠中性粒细胞减少的肺炎模型中进行了左氧氟沙星和环丙沙星3种不同给药方案的对比试验,其目的是在增加AUC/MIC的同时而不改变Cmax/MIC,反之亦然｡结果表明,AUC/MIC与菌落形成单位(CFU)之间的关系稍微优于Cmax/MIC 和CFU之间的关系,而T>MIC和疗效之间则没有明确的相关性(R2<0.1)｡Sarasola[13]以人工感染溶血性巴氏杆菌的方法,造小牛肺炎模型后,分别单剂量快速静注和36 h内滴注0.738 mg/kg的单诺沙星｡支气管分泌物细菌计数表明,单剂量快速静注的疗效优于静脉滴注(P<0.05),且前者的直肠温度低于后者｡结果表明单诺沙星在治疗由溶血性巴氏杆菌引起的呼吸道疾病时,具有浓度依赖的抗菌活性,兽医临床实践中推荐使用单剂量快速静注的给药方法｡在传统的PK/PD研究中,Cmax/MIC､AUC/MIC和T>MIC更多地用于预测临床疗效,并没有考虑到限制耐药突变株的选择｡自引入MSW和MPC概念后,学者们也将与MPC和MSW相关的一些新的PK-PD参数与耐药性的关系做了研究,试图找出预防耐药发生的PK-PD参数｡对于氟喹诺酮类药物,当AUC/MIC≥100和/或Cmax/MIC>8时可获得良好的临床疗效｡但这些传统PK-PD参数并没有考虑到限制细菌耐药突变体的选择,虽然有些病人/患病动物临床症状改善或消失,但体内却出现了耐药突变体,为耐药菌株的产生与传播奠定了基础｡而近年来提出的新PK-PD参数,MPC和MSW,在着眼于控制感染的同时,也考虑到药物限制耐药突变体选择的能力｡崔俊昌[14]建立了兔组织笼金黄色葡萄球菌感染模型,给予不同剂量的左氧氟沙星以灌胃治疗｡抽取组织笼内组织液进行PK测定,计算PK-PD参数,同时监测组织笼内细菌药物敏感性变化｡结果表明,PK/PD参数AUC/MIC､AUC/MPC､Cmax/MIC､Cmax/MPC､T>MPC和Tmsw与耐药发生相关,T>MIC与耐药的发生无相关性｡当AUC/MIC在20~150时,容易发生耐药;保持药物AUC/MPC>25可以限制耐药发生｡体内MSW的上､下限分别为AUC/MPC 25和AUC/MIC 20｡从而认为AUC/MPC､Cmax/MPC和T>MPC可能是预测耐药发生的独立参数｡2.2β-内酰胺类抗生素杨东[15]以体外一室模型的方法,研究了阿莫西林对金黄色葡萄球菌的PK-PD 关系｡结果表明,T>MIC是反映阿莫西林对金黄色葡菌球菌疗效的关键指标,当其浓度超过MIC时,初始浓度在0.4~3.2 μg/mL的范围内对杀灭金黄色葡菌球菌的药效没有影响;而Cmax/MIC不是影响阿莫西林对金黄色葡菌球菌药效的关键指标,疗效维持的时间主要和T>MIC有关｡时间依赖性抗菌药物的杀菌效应取决于血药浓度高于MIC的时间｡当然并不需要抗菌药物血药浓度在24 h内均高于MIC,只要血药浓度高于MIC的时间超过给药间隔一定比例的临界值,就能够获得可靠的临床疗效｡一般情况下,实现抑菌或杀菌效应,抗菌药物血药浓度高于MIC时间百分数临界值为40%,40%~50%可达到满意的杀菌效果;但当抗菌药物的血药浓度高于MIC的时间约60%时,再延长药物浓度高于MIC的时间并不能相应增加杀菌率｡但是也有研究表明,由于试验所用菌株的差异,以及治疗维持时间和治疗终点判断的不同等,Cmax/MIC和AUC/MIC也可能成为反映β-内酰胺类抗生素疗效的最为相关的PK-PD参数｡Gustafsson[16]通过建立体外PK模型,研究了头孢噻肟和阿莫西林对化脓性链球菌和大肠杆菌的PK-PD关系｡模型中药物的消除率不同,使24 h内T>MIC处于给药间隔的20%~100%范围内,同时保持AUC和/或Cmax(即体外PK模型中的药物初始浓度)不变｡受试菌株24 h内最大抗菌效应(maximal antimicrobial effect,Emax)出现在T>MIC分别为给药间隔50%和80%的时候｡对青霉素敏感的肺炎双球菌(MIC,0.03 mg/L)和对青霉素中度敏感的菌株(MIC,0.25 mg/L),阿莫西林在T>MIC为给药间隔50%时表现出最大抗菌活性｡对于MIC为2 mg/L的菌株,需要增加Cmax方可以达到Emax｡在Cmax是10倍MIC的条件下,T>MIC为给药间隔60%时获得Emax,提示除T>MIC之外,Cmax也是反映中度耐青霉素的肺炎双球菌抗菌疗效的重要参数｡对于MIC为 4 mg/L的菌株,尽管初始浓度(Cmax)10倍于MIC,但是使细菌计数从-0.4变化到-3.6 lgCFU/mL则需要T>MIC 为给药间隔的100%｡Bakker-Woudenberg[17]以人工感染肺炎克雷伯菌的方法建立小鼠肺部感染模型,研究了头孢他啶对其治疗效果相关的PK-PD参数｡结果表明,在治疗维持期为48 h的试验组中,T>MIC与感染小鼠的肺部细菌计数最为相关,当T>MIC为给药间隔的60%~70%时达到Emax;然而在治疗维持期为18 d的试验组中,以动物的存活率代替细菌计数作为治疗终点,AUC/MIC则成为与疗效最为相关的PK-PD参数,小鼠的存活率为50%时对于注射频率为6､12､24 h的各试验组的AUC/MIC分别为18.0､20.2和27.9,当AUC/MIC>100时存活率为100%｡因而推断,与治疗效果最相关的PK-PD参数取决于治疗维持期的长短和/或治疗结果的判断｡2.3其他抗菌药物Marina[18]研究发现,在考虑到氨基糖苷类药物的PK-PD参数后,阿米卡星日剂量单次给药的方案要明显优于日剂量两次给药的方案｡氨基糖苷类药物日剂量单次给药可降低适应性耐药和耳､肾毒性的发生率,同时可获得较高的Cmax/MIC,取得更好的临床和细菌学疗效｡杨雨辉[19]采用体内药动学和体外药效学联合的方法,研究氟苯尼考在猪半体内抗大肠杆菌的活性｡由于大肠杆菌对氟苯尼考的敏感性较差和氟苯尼考肌注药动学特征的限制,应用氟苯尼考,按照常规方案治疗猪大肠杆菌病,可能导致治疗失败｡Renard[20]以PK-PD模型预测螺旋霉素对金黄色葡萄球菌所致乳房炎的体内和体外疗效｡推荐对于金黄色葡萄球菌引起的乳房炎,螺旋霉素的最佳治疗方案为每日20 000 IU/kg,连用3 d｡3结语抗菌药物PK-PD结合模型综合考虑了机体､病原体和药物之间的关系,在科研开发中可使抗菌药物及其制剂的开发更为科学合理;应用于兽医临床实践,能够优化给药剂量､给药间隔等,减少药物毒副反应的发生率,有效降低耐药风险,降低动物性食品中药物残留等｡然而对于兽医临床这方面的研究在国内外也才处于起步阶段,且相关研究主要集中在氟喹诺酮类药物和β-内酰胺类抗生素,其他抗菌药的相关报道则较少｡因此,可以预见应用PK-PD结合模型的研究方法,确定畜禽抗菌药物最佳给药方案,将成为兽医临床用药研究的热点｡参考文献:[1] 柳晓泉,陈渊成,郝琨,等.药动学-药效学结合模型的研究进展及在新药研发中的应用[J].中国药科大学学报,2007,38(6):481-488.[2] 史军.药物动力学和药效动力学在抗菌药物新药开发和临床治疗上的应用[J].中国临床药理学与治疗学,2007,12(2):121-133.[3] TOUTAIN P L, LEES P.Integration and modelling of pharmacokinetic and pharmacodynamic data to optimize dosage regimens in veterinary medicine[J].J 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第三代喹诺酮类药物的临床应用与发展前景
２ 抗 茵 作 用 机 制
氟 喹诺 酮 类 药 物 与 Ｄ Ａ 回 旋 酶 Ａ 亚 基 结 合 ， Ｎ 通 过 抑 制 Ｄ Ａ 回旋 酶 的 切 割 与 连 结 功 能 ，而 阻 断 Ｎ Ｄ Ａ 的 复 制 ，呈 现 快 速 杀 菌 作 用 。 此 外 ，它 穿 透 Ｎ
３３ 代 谢 ．
第 三 代 喹 诺 酮 类 药 物 在 肝 脏 中主 要 以
［ 中图 分类号 ］ Ｒ ６ ９９
［ 献标 识码 ］ Ａ 文
１ 概 述
第 三 代 喹 诺 酮 类 药 物 （ 喹 诺 酮 类 ） 自 １７ 氟 ， ９８
年 诺 氟 沙星 问 世 以来 ，至 今 已开 发 和正 在 开 发 的有
度 较 高 。而 新 一 代 的 氟 喹 诺 酮 类 药 物 具 有 更 特 殊 的
达 １０ 。 ０％
维普资讯
７ ２
怀 化 医专学 报 ，２ ０ ，１（ ） ０２ １
４ ２ 治 疗 呼 吸 道 感 染 环 丙 沙 星 治 疗 囊 性 纤 维 病 ．
者应 减 量 慎 用 。 （ ）诱 发 癫 痫 ，静 脉 给 药 、剂 量 过 ３
马建中
（ 化 医专 药学系 ，湖南 怀化 ４８０ ） 怀 １ ０ ０
［ 摘
要］
第三 代喹诺 酮 类 药物是 一 类人 工合 成 的含 有 ４一喹 酮 母 核 的抗 菌 药。 主要 特 点 是 ：抗 茵谱 广 、抗
茵活性 强、毒性低 、剂量 小 。本 文主要 介 绍 氟喹 诺 酮类 的抗 茵机 制 、药动 学 、药效 学等 方 面的研 究情 况 。 ［ 键词 ］ 关 氟喹 诺 酮类 药物 ； 抗 茵机 制 ； 药动 学 ； 临床 应 用 ［ 文章 编 号 ］ ０６ （０２ １ ０ １ ３ １３ ２ ０ ）Ｏ —０ ７ —０
喹诺酮类药物的耐药性
喹诺酮类药物的发展现状摘要：喹诺酮类药物是近年来发展迅速的合成抗菌药物，具有抗菌谱广、作用机制独特、生物利用度高、半衰期长、组织分布广等优点。
本文从喹诺酮类药物的发展、特点、合理应用几个方面进行了综述。
关键词：喹诺酮类药物；发展；特征；合理应用1962年，美国Sterling-winthrop研究所发现的第一个含有4-喹诺酮母核的药物—萘啶酸，以其与其他抗菌药物不同的作用特点，开辟了抗菌药物研究和使用的新途径。
40多年来，国内外对喹诺酮类药物的结构不断进行修饰，陆续开发出多种新药物投入临床使用。
1、喹诺酮类药物的发展1．1第一代药物 (1962～1969)以萘啶酸为代表，其抗菌普窄，抗菌作用弱，口服难吸收，仅用于敏感革兰阴性杆菌所致的尿路感染。
1．2第二代药物 (1969～1979)以吡哌酸和西诺沙星为代表，其抗菌谱由革兰阴性菌扩大到对部分革兰阳性菌，但血药浓度低，仅限于治疗肠道和尿路感染。
1．3第三代药物 (1980～1996)以诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星等为代表，这类药物在母核6位碳上引入了氟原子，在侧链上引入哌嗪环等，使血药浓度提高，组织分布广，半衰期延长，抗菌谱扩大到对革兰阳性菌、分支杆菌、军团菌、支原体、衣原体有杀灭作用。
1．4第四代药物 (1997年以后)主要有格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星、克林沙星。
第四代药物抗菌谱更广、既保留了前三代抗菌特点。
又增加了抗厌氧菌的活性【1】。
2、喹诺酮类药物的特点2 ．1作用机制喹诺酮类对多数革兰阴性菌的主要作用位点是DNA旋转酶，而对革兰阳性菌的作用位点以拓扑异构酶Ⅳ为主。
一些氟喹诺酮类药物新品种可同时作用于DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ【2】。
回旋酶是四叠体结构的蛋白，由2个A亚单位与2个B亚单位组成，相对分子质量分别为105×103与95x103【3】。
细菌在合成DNA过程中，DNA回旋酶的A亚单位将染色体DNA 正超螺旋的一条单链(后链)切开，接着B亚单位使DNA的前链后移，A亚单位再将切口封住，形成了负超螺旋。
氟喹诺酮类药物的手性拆分研究进展
氟喹诺酮类药物的手性拆分研究进展
楼张英;黄一平
【期刊名称】《医药导报》
【年(卷),期】2004(23)11
【摘要】氟喹诺酮类药物(fluoroquinolones,FQ)是一类广泛用于临床的抗菌药物.近年来合成了许多氟喹诺酮衍生物,约7 000 种.一些氟喹诺酮类衍生物具有一个或两个手性中心,临床上给药用其消旋体、非对映异构体或单个对映体.在临床和药学研究中,需要有效的分析方法用于对这些手性药物进行质量控制以及药效学和药动学的研究.该文作者查阅相关文献,对氟喹诺酮类药物的手性拆分方法作一综述.【总页数】3页(P844-846)
【作者】楼张英;黄一平
【作者单位】浙江省杭州市萧山区药品检验所,311201;浙江省杭州市萧山区药品监督管理局,311201
【正文语种】中文
【中图分类】R978;R927
【相关文献】
1.手性功能化纳米材料涂层的毛细管/芯片电色谱手性拆分研究进展 [J], 杜迎翔;张岘;冯子杰
2.毛细管电泳手性拆分机理研究进展 [J], 杜迎翔;严智
3.脂肪酶手性拆分的研究进展 [J], 黄冠廷;杜育芝;彭昆;张文承;叶鹏
4.氟环唑的手性拆分及选择性环境行为研究进展 [J], 刘春晓;王博;刁金玲
5.过滤机制手性拆分膜的研究进展 [J], 蔡思洲;刘冬青;韩庆丰;黄小华
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喹诺酮类抗菌药物
• 新喹诺酮更适于治疗社区获得性呼吸道感染
– 对革兰阳性菌，非典型致病菌及厌氧菌的抗菌活性较前明 显增强, 包括对内胺类和大环内酯类的耐药菌
– 药代动力学优点突出，适于口服
– 莫西沙星能快速治愈呼吸道感染
– 安全性高
用法
诺氟沙星 培氟沙星 依诺沙星 环丙沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 洛美沙星 氟罗沙星
600～800 600～800 400～800 500～1500 200～600 200～400 400～600 200～400
分2 ～3次 分2 次 分2 次 分2 ～3次 分2 次 分2 次 1 ～2次 1次
800
喹诺酮类药物的作用机制
• 拮抗细菌DNA旋转酶，干扰细菌细胞的 DNA复制而呈现杀菌作用
• 主要作用的靶酶：拓扑异构酶II及IV
– 传统的喹诺酮作用于拓扑异构酶II（DNA旋转 酶）
– 新喹诺酮既作用于拓扑异构酶II ， 也作用于拓 扑异构酶IV
化学结构和构效关系
母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸
新喹诺酮-抗微生物特点
• 抗革兰阳性球菌活性明显增强
– 对肺炎链球菌：
• 吉米沙星＞Sitafloxacin＞克林沙星＝莫西沙星＝曲伐沙星＞加 替沙星＝斯帕沙星＞左氧氟沙星＞环丙沙星
• 抗非典型病原体活性显著增强 • 显著增强抗厌氧菌活性
– 对脆弱拟杆菌：
• Sitafloxacin＞曲伐沙星＞克林沙星＝莫西沙星＝加替沙星＞吉 米沙星＝斯帕沙星＞左氧氟沙星＞格帕沙星=环丙沙星
少见严重反应
• 中枢神经反应：抽搐、癫痫样发作，复视、 色觉分辨力改变；
甲磺酸培氟沙星注射液
甲磺酸培氟沙星注射液说明书兽用处方药【兽药名称】通用名称：甲磺酸培氟沙星注射液商品名称：无英文名称：Pefloxacin Mesylate Injection汉语拼音：Jiahuangsuan Peifushaxing Zhusheye【主要成分】甲磺酸培氟沙星【性状】本品为淡黄色澄明液体。
【药理作用】药效学本品为动物专用氟喹诺酮类药物，抗菌谱与恩诺沙星相似，对畜禽的呼吸道致病菌有良好的抗菌活性，敏感菌包括溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌和支原体等。
本品适用于牛、猪和禽的敏感细菌及支原体所致的各种感染性疾病，如牛的巴氏杆菌病、支原体病、猪的放线杆菌性胸膜肺炎、支原体病，鸡的巴氏杆菌病，大肠杆菌病和败血支原体病等。
药动学本品内服、肌内注射吸收良好，猪、鸡内服生物利用度达89%～100%。
体内分布广泛，特别是肺组织中药物浓度较高，可达血药浓度的5-7倍。
主要通过尿液排出。
牛、猪肌内注射后以原形从尿液排出量占给药量的40%～50%。
静脉注射本品的半衰期，犊牛为2.9小时，猪为0.8小时；肌内注射本品的半衰期，犊牛为4.3小时，猪为6.8小时；内服本品的半衰期，猪为9.8小时，鸡为6-7小时。
【药物相互作用】①本品与氨基糖苷类或广谱青霉素合用，有协同作用。
②Ca2+、Mg2+、Fe3+和Ab3+等重金属离子可与本品发生螯合，影响吸收。
③与茶碱、咖啡因合用时，可使血浆蛋白结合率降低，血中茶碱、咖啡因的浓度异常升高，甚至出现茶碱中毒症状。
④本品有抑制肝药酶作用，可使主要在肝脏中代谢的药物的清除率降低，血药浓度升高。
【作用与用途】抗菌药。
主用于畜禽细菌及支原体感染。
【用法与用量】按甲磺酸培氟沙星计算肌内注射每1kg体重鸡2.5～5mg 每日2次连用3～5天【不良反应】本品毒性较小，临床使用安全。
其主要不良反应有：①使幼龄动物软骨发生变性，影响骨骼发育并引起跛行及疼痛。
②消化系统的反应有呕吐、食欲不振、腹泻等。
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氟喹诺酮类药物的药动学和药效学陈雪华何礼贤自第一个在1962年应用临床以来，新的喹诺酮类药物不断被开发和应用于临床，特别是在C-6位引进氟的氟喹诺酮类药物诺氟沙星的问世，氟喹诺酮类的抗菌活性和抗菌谱有了很大提高，早期的氟喹诺酮类药物如环丙沙星主要对革兰阴性均有强大的抗菌活性，对阳性球菌则作用较差。
但近5年来发现的新氟喹诺酮类药物如左氧氟沙星（levofloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）和莫西沙星（moxifloxacin）显示出强大的抗革兰阳性球菌和厌氧菌的活性，对肺炎链球菌包括青霉素耐药肺炎链球菌和不典型病原体如肺炎衣原体和肺炎支原体有强大的抗菌作用，同时保持了其良好的抗革兰阴性菌活性，这些优良特性使新氟喹诺酮类几乎成为呼吸道感染的理想治疗药物。
抗感染化疗药物的药动学（pharmacokinetics，PK）和药效学（pharmacodynamics，PD）研究的深入，认识到预测抗感染药物的疗效已不仅仅单纯从既往的药动学参数和体外细菌的MIC来判断，而是必须结合药动学和药效学的特性综合判断。
即通过抗菌药物的PK/PD参数来评价抗菌药物的体内疗效。
而且新氟喹诺酮类药物具有良好的药动学特性，口服或静脉给药在组织中达到很高的浓度甚至超过血清浓度，一系列的研究也显示新氟喹诺酮类具有很好的PK/PD指标，下面详细介绍新氟喹诺酮类药物加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星和老的氟喹诺类药物环丙沙星的药动学和药效学特点。
另外一些老的氟喹诺酮类和有毒性问题的新氟喹诺酮类如克林沙星（clinafloxacin）、格雷沙星（grepafloxacin）、司帕沙星（sparfloxacin）、和曲伐沙星（trovafloxacin）不做讨论范围。
一、基本概念1. 药动学和药效学抗菌药物的药物动力学亦称药动学，指用动力学（kinetics）的原理与数学模式，定量描述与概括抗菌药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入体内的吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和排泄(Elimination)，即研究A．D．M．E．过程中血21药浓度随时间动态变化规律的学科。
抗菌药物的效应动力学，简称药效学，是研究抗菌药物的血清浓度和抗菌药物在感染部位的抗微生物效果之间的关系的学科。
2. 常用的药动学和药效学参数近十年来，有关抗感染药物的药动学和药效学取得了很大的发展，有关PK/PD的概念逐渐被人们接受，为了统一概念便于交流，2002年在荷兰奈梅根(Nijmegen)召开的国际抗感染药理学会（ internation society of anti-infective pharmacology，ISAP）会议对PK/PD的术语作了统一规定。
药动学参数（如AUC、峰浓度）和微生物参数（如MIC）之间的定量关系称之为PK/PD指标。
如图1。
1) 生物利用度（bioavailability）：系指药物从某制剂吸收进全身血循环的速度和程度。
通常通过测定药物进入全身血循环的相对量用血药浓度－时间曲线下面积AUC0-∞或尿中排药量表示吸收程度。
2) 半减期（half－life，T1/2）：即指血药浓度下降一半所需要的时间。
3) MIC：（minimum inhibitory concentration）：最低抑菌浓度，即为能抑制细菌生长的最低的抗菌药物浓度。
4) MIC90：能抑制90%以上细菌生长的抗菌药物浓度。
5) AUC：24h内稳态血药浓度时间曲线下的面积。
即24hAUC或AUC0-24，或AUC24。
6) AUC/MIC：即24hAUC和MIC的比值。
7) Peak或Cmax ：血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度。
8) Peak/MIC(Cmax/MIC) ：抗菌药物峰浓度和MIC的比值。
9) PAE（post antibiotic effect）：抗生素后效应，即在去除抗菌药物后，能够抑制细菌生长的时间。
10) sub MIC effect：亚抑菌浓度作用，即在抗菌药物浓度小于MIC 时，抗菌药物对细菌的抑制作用。
22图1：PK/PD参数二、根据PK/PD的抗菌药物分类根据抗菌药物的药效学原理，抗菌药物分为浓度依赖性抗生素和时间依赖性抗生素。
浓度依赖性抗生素其抗菌药物的作用决定于药物的峰浓度(peak concentration)，其峰浓度和MIC比值越大，其抗菌作用越强，AUC/MIC和Peak/MIC是其主要的观察指标，其代表品种有氟喹诺酮类和氨基糖苷类。
时间依赖性抗生素其抗菌作用主要依赖于血清浓度超过MIC的时间，超过MIC时间越长，即T＞MIC越大，抗菌作用越好，并不要求有很高的血清浓度。
其代表类型是β内酰胺类、万古霉素和克林霉素。
如表1。
表1：抗菌药物的PK/PD分类时间依赖的抗菌药物浓度依赖的抗菌药物β－内酰胺类（beta-lactams）氨基糖苷类（aminoglycosides）大环内酯类(macrolides)氟喹诺酮类(fluoroquinolones)克林霉素(clindamycin) 甲硝唑(metronidazole)糖肽类(glycopeptides) 酮内酯类(ketolides)噁唑烷酮类(oxazolidinones)甘氨酰环素(glycylcycines)23三、氟喹诺酮类药物的药动学新氟喹诺酮类药物单一剂量口服的药动学参数如表2。
1.吸收所有新氟喹诺酮类药物口服吸收好，生物利用度大约在吉米沙星的70%和左氧氟沙星的99%之间。
口服吸收迅速，在1～2h达到峰浓度。
与食物一起摄入能使喹诺酮类的吸收延迟，但不影响新氟喹诺酮类的生物利用度和AUC值，因此并不要求要空腹服用。
2.分布新氟喹诺酮类的分布容积较大，在1.1～3.5L/kg之间，蛋白结合率在20~60%。
新氟喹诺酮类能很好地穿透肺泡巨噬细胞，支气管粘膜、上皮衬液和唾液。
组织和体液浓度常超过血清浓度。
3.消除所有新氟喹诺酮类的半减期都超过环丙沙星，在6.9h～12.1h，加替沙星和左氧氟沙星主要在肾脏排泄，在尿中排出原型的75％以上。
而吉米沙星和莫西沙星通过非肾主要为肝的途径排泄，在肾功能损害的情况下，加替沙星和左氧氟沙星需调整剂量，在肝功能损伤情况下则不需调整剂量；而吉米沙星只有在肾功能严重损害的情况下需调整剂量(肌酐清除率＜29ml/min)。
大量的资料显示新氟喹诺酮类的生物利用度和药动学参数在老年人不受影响。
左氧氟沙星在HIV病人其代谢和正常人是相似的。
表2 单一口服剂量的药动学参数24Tmax 为达峰时间，PB为蛋白结合率四、氟喹诺酮类的药效学氟喹诺酮类的杀菌效果通过浓度依赖的方式和持续的抗生素后效应来体现。
在动物体内和人的研究显示药效学24hAUC/ MIC参数和细菌清除率的相关性最好。
Cmax/MIC与细菌清除率和预防耐药性的产生也呈正相关。
临床数据显示Cmax/MIC比在10:1以上和AUC24/MIC在100～125在医院获得性铜绿假单胞菌下呼吸道感染中能达到最大的细菌清除率和预防耐药。
但在肺炎链球菌引起的社区获得性呼吸道感染如慢性支气管炎急性发作和社区获得性肺炎的动物模型和临床数据表明，游离药物的AUC24/MIC≥25是细菌清除的界限。
表3显示的是氟喹诺酮类单剂口服对肺炎链球菌的药效学参数，用的是游离的药物浓度AUC24和Cmax，不包括与蛋白结合的药物浓度，因为抗菌药物是通过游离的药物起作用。
所有的新氟喹诺酮类药物（加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、和莫西沙星）对肺炎链球菌的游离AUC24/MIC均＞25（35～133）；但环丙沙星（500mg BID）的游离AUC24/MIC仅为7（表3）。
所有氟喹诺酮类中，包括环丙沙星对流感嗜血杆菌的游离AUC24/MIC均≥500(500~1600)（表4），对莫他卡拉菌的游离AUC24/MIC≥250（250～800）（表5）。
所有新氟喹诺酮类对肺炎链球菌的游离Cmax/MIC≥3.6（3.6～16.7），但环丙沙星（500mg BID）的游离Cmax/MIC仅为250.8；所有氟喹诺酮类，包括环丙沙星对流感嗜血杆菌的游离Cmax/MIC均≥57(57~207)，对莫他卡拉菌的游离Cmax/MIC≥28（28～103）。
以上资料显示新氟喹诺酮类和环丙沙星对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌有很高的AUC24/MIC(≥250)和Cmax/MIC（≥28），表明这些药物对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌引起的社区呼吸道感染有很好的细菌清除作用。
但环丙沙星和新氟喹诺酮类抗生素相比，其对肺炎链球菌的作用达不到细菌清除的要求。
表3 氟喹诺酮类药物对肺炎链球菌的药动学和药效学参数表4. 氟喹诺酮类药物对流感嗜血杆菌药动学和药效学参数26表5. 氟喹诺酮类药物对卡他莫拉菌药动学和药效学参数氟喹诺酮类另一个药效学特性即为抗生素后效应（PAE），所有的抗生素在体外对革兰阳性菌均具有抗生素后效应，氟喹诺酮类对革兰阴性杆菌也有很长的PAE，氟喹诺酮类对革兰阳性菌和革兰阴性菌的PAE在1.5~2.5h之间。
PAE的存在使抗菌药物在浓度低于MIC时仍然发挥较强的抗菌活性，氟喹诺酮类药物也存在亚抑菌浓度作用（sub MIC effect），事实上，体内PAE包含了亚抑菌浓度作用。
总之，良好的PK/PD指标不仅有利于快速清除细菌，也是预防耐药性产生的重要保证，新氟喹诺酮类药物左氧氟沙星、加替沙星、吉米沙星和莫西沙星对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、和卡他莫拉菌良好的药效学参数，及对不典型病原体作用，使其成为社区获得性呼吸道感染的首选药物之一。
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