氟喹诺酮类药物的药动学与药效学

氟喹诺酮类药物的药动学和药效学

陈雪华何礼贤

自第一个在1962年应用临床以来，新的喹诺酮类药物不断被开发和应用于临床，特别是在C-6位引进氟的氟喹诺酮类药物诺氟沙星的问世，氟喹诺酮类的抗菌活性和抗菌谱有了很大提高，早期的氟喹诺酮类药物如环丙沙星主要对革兰阴性均有强大的抗菌活性，对阳性球菌则作用较差。但近5年来发现的新氟喹诺酮类药物如左氧氟沙星（levofloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）和莫西沙星（moxifloxacin）显示出强大的抗革兰阳性球菌和厌氧菌的活性，对肺炎链球菌包括青霉素耐药肺炎链球菌和不典型病原体如肺炎衣原体和肺炎

支原体有强大的抗菌作用，同时保持了其良好的抗革兰阴性菌活性，这些优良特性使新氟喹诺酮类几乎成为呼吸道感染的理想治疗药物。抗感染化疗药物的药动学（pharmacokinetics，PK）和药效学（pharmacodynamics，PD）研究的深入，认识到预测抗感染药物的疗效已不仅仅单纯从既往的药动学参数和体外细菌的MIC来判断，而是必须结合药动学和药效学的特性综合判断。即通过抗菌药物的PK/PD参数来评价抗菌药物的体内疗效。而且新氟喹诺酮类药物具有良好的药动学特性，口服或静脉给药在组织中达到很高的浓度甚至超过血清浓度，一系列的研究也显示新氟喹诺酮类具有很好的PK/PD指标，下面详细介绍新氟喹诺酮类药物加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星和老的氟喹诺类药物环丙沙星的药动学和药效学

特点。另外一些老的氟喹诺酮类和有毒性问题的新氟喹诺酮类如克林沙星（clinafloxacin）、格雷沙星（grepafloxacin）、司帕沙星（sparfloxacin）、和曲伐沙星（trovafloxacin）不做讨论范围。

一、基本概念

1. 药动学和药效学

抗菌药物的药物动力学亦称药动学，指用动力学（kinetics）的原理与数学模式，定量描述与概括抗菌药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入体内的吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和排泄(Elimination)，即研究A．D．M．E．过程中血

21

药浓度随时间动态变化规律的学科。抗菌药物的效应动力学，简称药效学，是研究抗菌药物的血清浓度和抗菌药物在感染部位的抗微生物效果之间

的关系的学科。

2. 常用的药动学和药效学参数

近十年来，有关抗感染药物的药动学和药效学取得了很大的发展，有关PK/PD的概念逐渐被人们接受，为了统一概念便于交流，2002年在荷兰奈梅根(Nijmegen)召开的国际抗感染药理学会（ internation society of anti-infective pharmacology，ISAP）会议对PK/PD的术语作了统一规定。药动学参数（如AUC、峰浓度）和微生物参数（如MIC）之间的定量关系称之为PK/PD指标。如图1。

1) 生物利用度（bioavailability）：系指药物从某制剂吸收进全身血循环的速度和程度。通常通过测定药物进入全身血循环的相对量用血药浓度－时间曲线下面积AUC0-∞或尿中排药量表示吸收程度。

2) 半减期（half－life，T1/2）：即指血药浓度下降一半所需要的时间。

3) MIC：（minimum inhibitory concentration）：最低抑菌浓度，即为能抑制细菌生长的最低的抗菌药物浓度。

4) MIC90：能抑制90%以上细菌生长的抗菌药物浓度。

5) AUC：24h内稳态血药浓度时间曲线下的面积。即24hAUC或

AUC0-24，或AUC24。

6) AUC/MIC：即24hAUC和MIC的比值。

7) Peak或Cmax ：血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度。

8) Peak/MIC(Cmax/MIC) ：抗菌药物峰浓度和MIC的比值。

9) PAE（post antibiotic effect）：抗生素后效应，即在去除抗菌药物后，能够抑制细菌生长的时间。

10) sub MIC effect：亚抑菌浓度作用，即在抗菌药物浓度小于MIC 时，抗菌药物对细菌的抑制作用。

22

图1：PK/PD参数

二、根据PK/PD的抗菌药物分类

根据抗菌药物的药效学原理，抗菌药物分为浓度依赖性抗生素和时间依赖性抗生素。浓度依赖性抗生素其抗菌药物的作用决定于药物的峰浓度(peak concentration)，其峰浓度和MIC比值越大，其抗菌作用越强，AUC/MIC和Peak/MIC是其主要的观察指标，其代表品种有氟喹诺酮类和氨基糖苷类。时间依赖性抗生素其抗菌作用主要依赖于血清浓度超过MIC的时间，超过MIC时间越长，即T＞MIC越大，抗菌作用越好，并不要求有很高的血清浓度。其代表类型是β内酰胺类、万古霉素和克林霉素。如表1。

表1：抗菌药物的PK/PD分类

时间依赖的抗菌药物浓度依赖的抗菌药物

β－内酰胺类（beta-lactams）氨基糖苷类（aminoglycosides）

大环内酯类(macrolides)氟喹诺酮类(fluoroquinolones)

克林霉素(clindamycin) 甲硝唑(metronidazole)

糖肽类(glycopeptides) 酮内酯类(ketolides)

噁唑烷酮类(oxazolidinones)

甘氨酰环素(glycylcycines)

23

三、氟喹诺酮类药物的药动学

新氟喹诺酮类药物单一剂量口服的药动学参数如表2。

1.吸收

所有新氟喹诺酮类药物口服吸收好，生物利用度大约在吉米沙星的70%和左氧氟沙星的99%之间。口服吸收迅速，在1～2h达到峰浓度。与食物一起摄入能使喹诺酮类的吸收延迟，但不影响新氟喹诺酮类的生物利用度和AUC值，因此并不要求要空腹服用。

2.分布

新氟喹诺酮类的分布容积较大，在1.1～3.5L/kg之间，蛋白结合率在

20~60%。新氟喹诺酮类能很好地穿透肺泡巨噬细胞，支气管粘膜、上皮衬液和唾液。组织和体液浓度常超过血清浓度。

3.消除

所有新氟喹诺酮类的半减期都超过环丙沙星，在6.9h～12.1h，加替沙星和左氧氟沙星主要在肾脏排泄，在尿中排出原型的75％以上。而吉米沙星和莫西沙星通过非肾主要为肝的途径排泄，在肾功能损害的情况下，加替沙星和左氧氟沙星需调整剂量，在肝功能损伤情况下则不需调整剂量；而吉米沙星只有在肾功能严重损害的情况下需调整剂量(肌酐清除率＜29ml/min)。

大量的资料显示新氟喹诺酮类的生物利用度和药动学参数在老年人不受影响。左氧氟沙星在HIV病人其代谢和正常人是相似的。

表2 单一口服剂量的药动学参数

24