中药制剂质量过程控制与精细制造

S2
S3 S4
46.6±0.26
47.9 ±2.21 46.9 ±1.2
S6
S7 S8
46.4 ±1.63
45.7 ±1.58 45.2 ±1.87
S10
S11 S12
44.7 ±1.05
43.9 ±2.31 41.9 ±0.96
浓缩环节：Y = 0.9033lnX + 42.164（r = 0.9671） 干燥环节：Y = -0.41X + 45.74（r = 0.9298）
健胃消食片、草珊瑚含片生产过程控制 技术示范性研究
中药片剂沸腾造粒、包衣过程在线检测 技术的研究 片剂包衣过程数字可视化装置
响应国家战略规划，医药行业在行动
“十三五”制定专栏5. 推进医药行业两化深度融合：
强调制定和提升中药大品种的生产质量控制标准和产品
标准，采用PAT技术，提高医药工程项目的数字化设计 水平，建设全过程质量追溯体系和数字化管理平台。 强调“提升中药装备制造水平，推进实施中药标准化行动 计划，构建中药产业全链条优质产品标准体系，加速中药 生产工艺、流程标准化、现代化”
26.9 0.12 ℃ 汽液分离器 m
冷 凝 冷 器 凝 器
500 冷凝水排放
Kg/m3
物料管
喷液系统堵塞预警及处理技术---压力、流量
预警 空气调节(清堵)
设定值
PLC
喷枪模型
变频控制
喷枪系统
P、F
压力、流量检测
包衣过程喷液系统防堵分级预警系统
螺旋层流式包衣技术
包衣过程防堵系统
问题： 喷枪喷液情况，当喷枪堵塞时，需要停机进行清堵，费时费力，不
中药制剂质量过程控制与精细制造
江西中医药大学
创新药物与高效节能降耗制药设备国家重点实验室
提
纲
现状 问题 过程 精细
报告提纲
思路 案例
机遇 挑战
新兴科学技术的冲击力
大数据
实现海量信息的筛查、分析与决策
云计算
可靠的信息共享、存储与计算，虚拟资源无限扩容
机器人 智能设备
有效协助和取代人类进行高质量、高效工作
实现生产过程的感知、分析、推理、决策的智能控制
3D打印
快速实现产品创新设计与制造，加速新产品开发进程， 满足个性化需求
利用科技增加产品附加值，提高企业竞争力
创新科技将产生巨大影响
战略决策
合作方式
新兴科技高速发展，我们处在各个技术风口中，无论是研发者， 还是决策者，从业者，都需要时刻顺应趋势，以“不变”应万变。 我们都在思考的问题：“中药制造业能否和怎样步入信息化、精准化？”
工艺-成分相关性
穿心莲
化学成分过程变化规律
提取环节对穿心莲制剂质量内涵变异影响 较大
工艺-药效相关性
表 各环节供试品溶液对LPS诱导的巨噬细胞释放NO的抑制作用
No. S1 NO抑制率/% 48.2 ±1.23 No. S5 NO抑制率/% 47.0 ±0.89 No. S9 NO抑制率/% 45.1 ±1.42
怎么做?
如何做？
控制什么？怎么控制？ 化学成分？收率？制剂形态？ 评价标准如何？ 怎么实现全过程质量可追溯？ 控制方法如何？ 检测手段怎样实现快速、在线化？
……
14
粗放
数据化
桥梁
精准
各环节密切配合构成系统整体
过程控制精准化
精良的 选材
精益的 生产 精心的 制造 大数据 分析理念
产品制造精细化
精密的 质控
面Hale Waihona Puke Baidu大趋势，对接国家战略
创新驱动、智能转型 强化基础、绿色发展
《装备制造业标准化和质量提升规划》 强化标准化与科技创新融合，通过科研项目促进 标准的形成，通过标准促进科技成果、专利技术 转化和快速推广应用。
两化融合：信息化与工业化的高层次深度结合， 以信息化带动工业化、以工业化促进信息化。核 心就是信息化支撑，走新型工业化道路。
能实现连续生产。
包衣 喷枪防堵
理论：人工神经网络 模型：管路流量、压力与喷枪堵塞情况的数学模型 受堵状况S2/S1与流体流量Q的关系 2 Q＝222.58+ 7.312903 (S2/S1) ＋8.24194(S2/S1)-234.8968
预警系统
已承担的项目
项 目 名 称 中药片剂制造过程在线检测的研究 来源及编号 国家“十五”重大科技专项
污染高
生产效率低
资源利用率低
溶剂回收率低 设备使用率低
为什么中药制剂无法 保证过程质量均一性？
原 料 不 稳 定
关 键 环 节 要 素 不 清
关 联 性 原 料不 清 — 工 艺 — 质 量
与 技 术 质不 量完 控善 制 方 法
质 量 标 准 不 健 全
原
因
中药制剂质量过程控制遭遇的实际问题

27
27
针对热处理环节损失较多的现象 增进过程理解：提取
温度、压力
数据化表征 质量传递
工艺参数对质量的影响程度
微观分析
28
挥发油提取关键技术与装备
• 挥发油提取过程“蒸发－温控－去乳化” 机制调控关键技术应用
帮助企业解决问题：檀香、莪术、川芎、熏衣草、桂枝
等60多个中药挥发油的提取
提出了“蒸发－温控－去乳化”假说，设计了一套挥发油提取设备 解决了制药企业生产过程中挥发油提取的共性问题。
在线检测技术在制药装备中的集成应用
20
复方丹参方工艺过程参数对成分的影响
温度对丹参酮IIA稳定性影响
温度对丹酚酸B稳定性影响
浓缩对丹参酮IIA含量影响
浓缩对丹酚酸B含量影响
丹参45g 丹参酮IIA 277.56 mg
丹酚酸B 1372.15 mg 90%醇渗漉， 1.0ml/min
渗漉液
丹参酮IIA：25.8% 丹酚酸B：9.1%
质量是设计赋予的，旨在将药品质量监管体系从过去单纯依赖 最终产品检验过渡到生产过程、研究开发等阶段风险预测及质
劣势：滞后性、不具溯源性、 质量标准无法反映药品质量
量控制的全过程，无需检验，实时放行
QbD（定义）：在可靠的科学和质量风险管理基础上，预先
定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系 统的研发方法
含不同杂质类型中药材
构建沉降速度数学模型
构建沉淀物脱水性能数学模型
确定品质调控的关键工艺参数 总结中药醇沉浸膏品质调控规律
技术路线
含多糖类药材 含果胶类药材 含树脂类药材 含蛋白类药材 含鞣质类药材 含黏液质、淀粉类药材
黄芪
山楂
乳香
水牛角（粉）
大黄
山药
醇沉工艺参数：浸膏醇沉前密度、加醇量、加醇次数、浸膏中乙醇终浓度、搅拌转速、 醇沉前浸膏密度、静置时间、静置温度，等。
搅拌频率90.0
回 流 罐
煎煮启动 冷凝水排
提取参数设定
动态提取罐示意图
双效浓缩器示意图
压缩空气 洗罐水 真空总管 饮用水 蒸汽 冷却水供 冷却水回
除沫器
除沫器
真空泵
0.00 MPa
一 效 加 热 器
-100
KPa
一 效 浓 缩 罐
26.86 ℃ 9.76 m
二 效 加 热 器
-1.0 KPa
二 效 浓 缩 罐
各操作单元分段化、单一化
-- 整体性缺失
-- “头重脚轻”成品质量均一性较差

工艺参数与质量相关性差
-- 现行制剂过程多趋于孤立化，忽视各 环节参数与质量的关联性

评价体系不完善
-- 中药制剂成分复杂，单一成分无法控
制制剂质量
-- 缺乏整体、动态控制体系
国际先进质量控制理念
QbD 质量源于设计
QbP 质量源于生产
大数据分析理念，解决中药制剂生产中实际问题，构建工艺参数与质量相关性影响 分析，为精细化、数字化、智能化制造提供坚实的技术基础，整体提升中药制剂生产水 平
质量控制技术发展趋势
分析技术从“单元”走向 “集成”
化学属性、物理属性、生 物属性
质量控制体系日趋完善
Text
过程控制从“点”走向“线、面”
过程控制技术（PAT）在 中药生产中开始应用
QbT 质量源于检验
通过终端检验实现确认产品质 量的目的； 优势：工艺固定、偏重于工艺 优化和重现，离线分析，控制 水平单一； 控制重心前移，通过强化影响 质量的关键环节的过程控制实 现保证产品质量的目的； 优势：可及时追溯原因； 劣势：“被动”监控产品质量
设计赋予产品质量内涵； 生产过程、产品设计和研究开 发阶段的风险预测及质量控制 的全过程； 增进过程理解，保证过程的有 效性和生产工艺的可调控性
中药生产全过程质控标准和产品标
Text
准，提高了中成药的质量.
质量控制从“单一”走向“整体”
我们的实践
研究目标
通过精准化的过程控制
保证每个单元的产品达到均一稳定
保证最终产品安全有效
建立中药制剂产品保障体系
形成中药制药行业的生产水平提高示范性
措施与思路：
建立 “品种—工艺—数据”融合模式 对工艺过程精细化研究（提取、醇沉、浓缩、干燥及灭菌） 对制药装备的工程原理研究
浸膏干燥过程调控及品质形成规律研究
• 从浸膏干燥过程探讨不同干燥方式对浸膏品质的影响
中药醇沉过程
醇沉工艺：简单？不简单？
• 只知道药液密度、加醇量、终醇含量 • 醇沉过程温度调节？
• 醇沉过程的搅拌速度控制？
• 如何避免有效成分被包裹？ • 醇沉过程沉淀产生的机理？ • 醇沉设备如何设计？
研究目标
中 药 制 剂 生 产 工 艺
工艺粗放
资源能源损耗严重 不能准确识别、评估并及时处理风险 质量控制指标单一
风险管理薄弱
质控水平低
过程控制意识淡薄 自动化、智能化程度低
设备不规范
规范化程度低
工艺与法规不符
7
标准化程度低
设备配置
同质化严重，缺乏创新 生产形式单一
中 药 制 剂 制 药 设 备
能耗高
浓缩、干燥环节耗能大 制剂过程粉尘污染 蒸馏、纯化过程有机污染物的排放 生产周期长 制剂不易成型 产品质量不稳定 药材转移率低
絮凝体特性
影响
①醇沉机理研究 醇沉体系特征： 沉降速度 絮凝体孔隙率 沉淀物脱水率
微观形态
影响
表面电荷
分形维 数
数学模型
②醇沉浸膏品质评价
理化性质：黏度、表面张力等 成分分析：固体保留率、指标或有效成分保留率、 浸膏指纹图谱信息
明确关键影响环节
工序
增进过程理解
三维模型
提高控制水平
成分 药效
各环节色谱图的聚类分析
各工艺环节药效活性变化趋势
图4 板根制剂制备过程不同阶段提取液· OH自由基 清除率
浓缩环节是造成制剂质量内涵变异的关键环节。
提示化学成分结构一致则制剂过程含量变化趋 势类同
各环节抗氧化活性缓慢下降； 浓缩过程活性下降最快，高达 31.47%，醇沉(7.61%)，干燥(2.79%)， 制粒(6.12%)
50℃旋蒸浓缩
滤渣
水提（8倍量，1h，2次） 中速滤纸过滤
丹酚酸B
浸膏
丹参酮IIA 205.75 mg
丹酚酸B 1247.373 mg
滤液
1316.726 mg
50℃旋蒸浓缩
丹酚酸B：16.9%
浸膏
丹酚酸B
1093.259 mg
板蓝根
制剂过程化学成分变化规律
浓缩
浓缩：告依春损失最大(62.5%)，靛玉红(51.9%)，鸟苷(50.4%)，腺苷(33.8%)，尿苷(24.8%)； 醇沉：腺苷损失最大（9.07%）； 干燥：鸟苷损失最大（14.29%）； 制粒：靛玉红损失最大（15.87%）。
中药标准化项目：首批建设项目共有全国105家企业参与，
涉及中药大品种59种，常用中药饮片101种。国家发改委 投入经费7.37亿元。实施年限：2016-2018。根据项目规
6 划，实现中药生产全过程质控标准和产品标准制定工作。
现状-工艺和装备存在系列问题
研究脱离大生产 实验研究未充分考虑实际生产与需求 工艺参数控制不精准
过程质量传递轨迹
现场在线自动控制——用信息技术提升传统产业
压缩空气 洗罐水 真空总管 饮用水 蒸汽 冷却水来 冷却水回
0.00 设定 0.00
m3/h 流量计 药材 精馏罐
使工序连贯 稳定质量
水预热器 48.2 分钟 0.21 m
降低能耗 提高劳动生产率
动 蒸汽压力 0MPa 态 提 95.54℃ 取 温度 罐
PAT: 通过增进过程理解，确保产品质量
采用PAT的七大步骤 1.风险评估； 2.制订严格的生产步骤； 3.必须确定每一步骤的临界值； 4.建立监控系统； 5.采取纠正措施； 6.执行验证程序； 7.文件管理。
强化的是知识，而不只是数据
如何将先进的PAT或QbD理念运用于中 药制剂生产实践中，保证制剂均一、 稳定、可控
穿心莲制剂工艺应缩短高温处理时间，有
利于临床疗效的发挥。
提取-浓缩环节成分含量损失率比较
节有效成分损失情况
浓缩-干燥环节成分含量损失率比较
26
层次分析法确定权重对三种制剂工艺的综合评价
权重系数分别是2.3762，1.2009，1.2009，0.6177，0.6177， 0.3218。一致性比例因子CR=0.0141<0.1，根据权重比例加权综 合，得到银翘解毒软胶囊、银翘解毒片、银翘解毒颗粒三种制法 制的干膏综合分依次为：26.04，24.22，15.55