糖尿病肾病最新进展

糖尿病肾病治疗药物新进展
糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DＮ）又称糖尿病肾小球硬化症，是指糖尿病微血管病变导致的肾小
球硬化。

在我国，DＮ已经仅次于慢性肾小球肾炎，成为导致终末期肾病的常见原因之一，在糖尿病的慢
性并发症中比较常见和严重。

对于DＮ的治疗，目前的管理策略以实现最佳的血糖血压控制、纠正血脂代
谢紊乱、逆转胰岛素抵抗，减少蛋白尿（使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂）、从而
保护肾脏功能，同时对相关并发症进行积极治疗。

这些措施对减缓蛋白尿增加和肾功能减退均起到了积极
作用，一定程度降低了病死率，但是对于DＮ的治疗，目前仍然是一个世界性的临床难题，迫切需要研发新
的药物以及更有效的治疗措施。

本文对近年来国内外关于DＮ药物治疗新进展的文献进行归纳总结，其中部
分治疗药物正处于临床随机对照研究中，尚未完全证明有效。

1过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂
PPARa激动剂过氧化物酶体增殖物激活受体a(PPARa )激动剂是核转录因子,在脂质代谢和炎症反应中起着关键的作用。

贝特类降脂药物现在临床应用普遍,其作用机制为激PPARa发挥疗效,从而使血液中高密度脂蛋白浓度提高,而血清甘油三酯及胆固醇水平降低。

有研究表明,非诺贝特可减少糖尿病患者的蛋白尿。

最近的一项Meta分析这些研究的结论表明,贝特类药物可降低蛋白尿进展风险14%。

同时通过降脂之外的途径,减少肾脏炎症反应、氧化应激,以及减少肾纤维化及肾损害,从而保护肾脏。

虽然这些效果不是显著的,鉴于这些大型随机对照试验的阳性结果,以及对视网膜病变的额外影响,贝特类药物在微血管疾病的预防和管理上占有重要地位。

PPAR激动剂过氧物酶体增殖体激活受体7(PPAR7)参与体内诸多生理过程,作为PPAR核受体家族中的一员起十分重要的作用。

高表达的PPAR在相关研究中显示可以保护肾小球,使DN的发展得到延缓,其主要保护机制是通过改善机体胰岛素抵抗状态；调节血糖和血压水平;抗氧化应激;降低单核趋化蛋白1、核因子xB、TGＦ-β水平,从而减少炎症,以及保护上述因素对肾小球细胞的损害作用。

PPAR激动剂(如噻唑烷二酮）除了有改善糖代谢的功能,还可以发挥不依赖糖代谢改善的肾脏保护作用,如降低患者尿蛋白的排泄率、抑制肾小球系膜细胞增殖和肾间质纤维化、降解系膜区的细胞外基质积聚等,阻止和延缓DM 小鼠模型肾小球硬化的发生和发展。

2维生素D及其类似物
DN患者维生素D缺乏率增加，维生素D是骨代谢的重要调节因子,也是DN发展过程中的其
他代谢途径之一。

维生素D对糖尿病肾病似乎可产生直接的保护作用,例如,维生素D的补充也能使糖尿病动物模型中的蛋白尿减少和肾小球硬化得到改善,相比之下,维生素D受体突
变的糖尿病小鼠在实验中,其蛋白尿有所增加。

因此,利用这些假定的肾脏保护作用的新的治疗策略主要集中在选择性类似物,激活维生素D受体而不引起高钙血症和高磷血症。

De Zeeuw 等研究发现,同时使用口服RAAS抑制剂联合帕立骨化醇治疗DN过程中，明显减少了肾小球硬化和蛋白尿生成,为DN的治疗提供了新的治疗方案,但同时超剂量药物浓度的长期安全性仍然存在问题。

3 HMG-CoA还原酶抑制剂
HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)可以降低血清胆固醇,其作用机制为阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径、减少胆固醇合成以及清除增加。

他汀类药物是否改善DN肾功能方面仍有争议。

有研究表明,他汀类药物可一定程度上保护肾脏功能,除依赖其降脂作用外,还与抗氧化性、抑制各种炎性因子、生长因子的表达方面有关。

与此相反,一些研究认为,他汀类药物因其致糖尿病性副作用不适合用于治疗DM或DN。

FDA在他汀类药物的使用声明（2012年版）中，建议增加“可升高血糖和糖化血红蛋白(HbAlc )水平”,该标签背后的分子机制仍不清楚。

而在另一项研究中,辛伐他汀可通过影响ATP敏感的钾通道和电压门控钙通道,减少胰岛P 细胞分泌胰岛素,同时其也能抑制其他多种信号传导通路降低胰岛素分。

由此看来未来仍需要更多有效实验依据证明HMG-CoA还原酶抑制剂的作用。

4 AGEs抑制剂
由于糖尿病患者长期的高血糖、血脂异常和氧化应激,引起大量的糖基化终末产物（AGEs )在肾脏中产生和集聚。

细胞内蛋白质在高糖时不可逆糖基化,导致电荷、溶解性和构象的变化,最终导致分子功能障碍,具有广泛的生物学、细胞和组织学影响。

事实上,众多研究证实减少AGEs在肾脏中的聚集可以减轻DN病情，从而进一步证实其主要致病因素是晚期糖基化终产物。

另外AGEs与特异性受体、结合蛋白相互作用,影响肾脏生长因子、细胞因子的表达。

AGEs的受体为RAGE,使用虚拟受体竞争性拮RAGE可以延缓糖尿病肾病的发展。

为此,AGEs 抑制剂和口服小分子新型RAGE拮抗剂(TTP488)目前正在临床应用的开发中。

首先使用AGEs 抑制剂进行临床试验的是使用氨基胍抑制剂在T1DM和T2DM的CICD患者上虽然氨基胍与肾损害患者的尿蛋白排泄量减少有关,但却由于安全问题和缺乏明显的效果而被终止。

但更多的关注应该放在有AGEs抑制作用的维生素、硫胺素和吡哆胺的肾脏保护作用上。

5蛋白激酶C抑制剂
DN发展的重要机制中包含PKC依赖通路的活化,在高糖环境下,甘油二酯的积累明显增
加,AGEs以及其他代谢产物增加糖酵解通量,导致PKC通路激活,诱发大量活性氧类、生长因子、细胞因子的产生,导致肾小球系膜增生,细胞外基质堆积以及肾脏肥大，并通过增加一氧化氮引起内皮细胞功能障碍，肾小球血管通透性增加,引起蛋白尿及肾功能损害。

此外,糖尿病小鼠在敲除PKC基因后肾小球相关结构的损伤减轻。

由于这些原因,PKC抑制剂是近年来研究最广泛的治疗DN新疗法。

临床试验显示,鲁伯斯塔已被证明能减轻肾间质纤维化和减少蛋白尿,对于保护肾功能有良好效果而更确切的临床数据则需要更多大样本的临床随机对照试验来验证。

6抗氧化剂
氧化应激已被证实在DN发病机制中占重要位置,过多产生的活性氧类(ROS),通过激活各种细胞因子、转录因子、PKC 途径、多元醇通路促进AGEs增加等一系列机制，促进DN的发生和进展，故而近年来，抗氧化治疗越来越受到人们的重视。

a-硫辛酸是一种强效的抗氧化
剂，代谢物硫辛酸(DHLA)可清除自由基,作为线粒体酶的辅助因子起着重要的作用，通过抑制氨基己糖和AGEs途径保护肾脏损害维生素C和E是具有多种生物学活性的抗氧化剂，能减少脂质过氧化、抑制氧化应激状态,减少蛋白尿、肾小球基膜扩增、抑制肾脏肥大。

有研究表明，临床常用降糖药二肽基肽酶-4抑制剂具有潜在的抗氧化性能，利用体外培养的人脐静脉内皮细胞，发现 DPP-4抑制剂特力利汀可促进和提高抗氧化反应,导致血管内皮细胞增殖。

SAVOR研究的后续分析中,研究者对应用沙格列汀2年后的T2DM患者肾功能进行评估，对于不同基线的尿蛋白肌酐比值水平和肾小球滤过率水平的患者均有明显改善。

当然还需要更多的相关研究来进一步证实抗氧化应激对于治疗DN有效的确切机制。

7氨基葡聚糖
糖胺聚糖(GAG)是肾小球基底膜和结缔组织的重要组成部分,对维持肾小球基底膜的通透性起重要作用。

在DN患者中,GAG的总量发生改变可以导致蛋白尿。

舒乐地特是一种具有抗凝作用的葡糖胺聚糖，通过保护血管壁上的电荷屏障、抑制细胞增殖,从而改善基底膜功能,维持血管通透性,防止尿蛋白的排泄。

在糖尿病大鼠实验中,舒乐地特可以防止蛋白尿和肾小球基底膜增厚,肾小球结构和功能均可以被改善。

一些临床研究也证明舒乐地特对DM的相关标志物有积极作。

目前据临床资料表明该类药物有较好的使用前景,其作用持续时间长,效果显著,并且无明显的不良反应。

8内皮素受体阻滞剂
血管活性肽内皮素-1( ET-1)在DN进展性肾损害中发挥重要作用。

过度表达ET-1的转基因小鼠在无高血压情况下发生肾小球硬化和间质纤维化,提示ET-1升高可导致肾纤维化，
ET-1主要通过与ETA受体结合而被认为是肾病的发病机制之一。

选择性ETA受体拮抗剂在糖尿病动物模型中有利于降压，且最近的临床研究中证实口服活性的ETA受体拮抗剂对肾脏具有保护作用。

表明内皮素受体阻滞剂能降低糖尿病患者尿白蛋白排泄率,但是,该类药物可引起显著的液体超负荷和充血性心力衰竭,其严重的不良反应导致目前使用极少,有待进一步研究及改进。

9抗纤维药物
DN发展的重要特征为肾纤维化的程度，抗纤维药物的研究涉及以下三种:吡非尼酮主要作用在于抑制TGＦ-β,小规模双盲随机对照试验中发现吡非尼酮较安慰剂能明显增加肾小球滤过率;多西环素通过抑制基质金属蛋白酶,使细胞基质外蛋白得到降解,有试验研究发现,将同时使用ACEI或ARB及降糖药治疗的患者分为对照2组,分别使用多西环素和安慰剂 3个月，前者尿白蛋白明显降低；阿利吉仑可直接抑制肾素,人体试验结果显示能降低某些人尿白蛋白/肌酐比值但是2012年新英格兰关于阿利吉仑的ALTITUDE研究结果表示，该药物使用时间达1.5-2年将引起低血压、高血糖、心力衰竭及其他肾脏并发症风险。

10抗炎调节剂
甲基巴多索隆是抗氧化炎症调节剂,其与环己烯酮前列腺素相似。

有研究显示在T2DM和CKD 4期的患者中，甲基巴多索隆有降低血清肌酐作用,但不能减少终末期肾功能衰竭及心血管事件导致死亡的风险,该实验由于使用甲基巴多索隆组心血管事件发生率较高而停止己酮可可碱是具有抗肿瘤特性的甲基黄嘌呤衍生物,通过抑制磷酸二酯酶阻断cAMP向AMP 转化,以及抑制TNF-a基因的转录表达水平保护肾脏。

一些动物和人体实验都表明，己酮可可碱具有抗炎和抗纤维化作用,能减少DN患者蛋白尿。

PREDIAN研究显示RAS抑制剂联合己酮可可碱较对照组可延缓GFR下降程度，减少尿微量白蛋白排泄率但该类药物在临床推广前,仍待进一步试验研究来验证其安全性和有效性。

11表观遗传学靶点
随着DN发病机制的深人研究,越来越多的目光关注到表观遗传学方面的作用上,DN的病理生理发展过程中，所涉及的足细胞凋亡、氧化应激、炎症反应、肾纤维化都有表观遗传学机制参与，其为一种独立于DNA序列的遗传变化和基因表达调控。

许多研究证实了DNA甲基化、组蛋白修饰和微小RNA对DN多种信号通路的调节作用。

目前DNA甲基化抑制剂、特异性作用于组蛋白修饰酶的调节剂、基于微小RNA的基因治疗等是DN的潜在新疗法,具有极大的发展前景。

12中药治疗
近年来中医对于DN的认识不断深人,发现多种中药成分可防治DN。

张嬿等对70篇关于中西医结合疗法治疗DN疗效性的研究作Meta分析,结果显示相较于单纯使用常规西药，中西医结合治疗DN能明显降低患者血肌酐、尿素氮、尿白蛋白排泄率、24 h尿蛋白等多项肾功能指标。

雷公藤多甙、黄葵、黄芪、大黄、薄芝糖肽、虫草类等以及多种中药复方制剂都是近年来研究热点，中药可通过改善血流动力学、免疫调节、抗氧化、清除自由基、抑制晚期糖基化产物(AGEs)形成,抑制醛糖还原酶活性、调节一氧化氮(NO)等多靶点作用保护肾脏,结果表明疗效理想,副反应小,提示中西医结合治疗DN具有综合性治疗优势,显示了中医药治疗本病的良好前景。