卒中的中西医研究进展

卒中的中西医研究进展傅昕1 ，指导李祎群 2（1．上海中医药大学针灸推拿学院，上海200；2．上海交通大学附属仁济医院，上海200）卒中是除心血管疾病（CVD）外全球第二大致死疾病，并在成年人致残因素中排名首位[1]。

美国每18例死亡中，有1例由卒中造成，平均每40秒有1例卒中发作[2]。

全球范围内，三分之一的卒中致死发生在发展中国家[3]。

2005年我国卫生部官方数据显示，卒中是中国第二常见的致死疾病，每年城镇地区每100 000人中人死于卒中，乡村地区人[4]。

若无有效措施，未来20年内，卒中致死可能由每年1500 000到2000 000万增加到4000 000[5]。

美国心脏协会（AHA）公布的2009年数据更新[2]显示，每年约795 000人新发或再发卒中，其中约610 000例为新发作病例，约185 000例为再发卒中。

在所有脑卒中患者中缺血性脑卒中占75-85%[6]。

发达国家中卒中为缺血性卒中，为原发脑内出血型，约为蛛网膜下腔出血型，无明确分类[7]。

近期研究中显示，采用CT扫描患者，其中脑梗死型，脑出血型[8]。

卒中的发病机制非常复杂，全球各国针对其进行的相关研究近年来收获颇丰，本文将相关中西医文献做一综述。

1 卒中发病机制血管、血液风险因素血管风险因素作为引发卒中的根本性生理病理风险因素，也是其他因素实现诱发的基础，对卒中发病机理的研究主要集中于此。

将近半数缺血性卒中由大血管闭塞（LVD）造成，Wade S Smith等[9]在研究中发现，大血管闭塞的出现可预示死亡率增长3倍，而无血管闭塞的病例则表现出6个月预后良好倍的增长率。

已有研究证实，脑内血管病变发病部位为卒中诱发的显著相关因素。

Bolanle M. Famakin等[10]研究显示，大多数由颅内动脉狭窄引发的卒中病灶位于相同区域，属非腔隙性，近半数病灶区内诱发卒中致残，病灶区外卒中主要由先前无症状颅内闭塞引起，此外，穿透性动脉疾病为导致小部分卒中的原因。

血管壁形成生长及维持紊乱被认为是导致卒中的原因之一。

Zhang W等[11] 认为，血管内膜生长因子受体-2基因变体可能成为新兴的卒中初发及复发遗传标志物。

研究者发现，血管内皮生长因子受体-2基因rs2305948 (Val297Ile)与脑内出血易感性增高有关，基因启动区变量rs2071559 (-604T>C)与降低动脉血栓致卒中易感性有关。

在对初发卒中病例平均年的随访中，记录355例卒中复发，与野生型携带者相比，被试中297Ile携带者复发率更高，-604C携带者复发率更低。

以往认为主动脉近端斑块是形成血栓、引发卒中的危险因素，但Cesare Russo[12]等的研究显示，检测出主动脉弓与主动脉降支近端斑块与未来血管事件并无关联。

研究中，209名年龄±岁的被试通过经食道超声心动图观测主动脉弓及主动脉降支近端斑块，并详细记录被试心肌梗塞、缺血性卒中、血管坏死等血管事件的发生情况，结果显示，经校正危险因素，主动脉弓斑块与缺血性卒中无关（HR , 95% ，CI to ），大动脉降支斑块与缺血性卒中亦无独立关联(HR , 95% CI to 。

Turaj W[13-15]等认为血液成份改变是卒中发病的病理特征之一，并强调了卒中研究应根据其危险因素、病理机制等分类进行。

研究者根据TOAST卒中分型标准，比较研究了大血管型（LVD）卒中与小血管(SVD)型卒中血浆纤维蛋白原水平，结果显示，LVD型卒中患者血浆纤维蛋白原中值高于SVD型卒中者。

高纤维蛋白原血（血浆纤维蛋白原>3.5 g/l）更易出现在LVD卒中患者中。

Shao-Yuan Chuang等[16]进一步证实，血浆纤维蛋白原水平为可预测缺血性卒中发作的独立因素，并建议将其纳入缺血性卒中风险评估模型中。

Anetta Undas等[17]通过实验证实了纤维蛋白在隐发性卒中患者中出现不良改变的假设，发现改变纤维蛋白凝块结构与抗纤溶性与隐发性卒中有关。

Turaj W等还研究了TOAST分型大、小血管疾病型卒中患者高半胱氨酸水平与血管内皮损伤止血标记物的情况，得出结论：大血管疾病型卒中组患者血管性假血友病因子(vWF)活性及(Beta-TG)水平均高于小血管疾病组与控制组。

实验结果证实了卒中研究需分型而论的必要性。

TOAST卒中分型近年来被越来越多地使用到研究中。

韩国的Lee SC[18]等使用TOAST卒中分型，对血清血管内皮生长因子（VEGF）水平在LVD（89名）与（SVD）（91名）致急性缺血性卒中患者中差异进行研究发现，监测血清VEGF水平可为卒中预诊提供有效信息。

该实验结果显示，在卒中急性阶段（发作24小时内），血清VEGF水平与梗死体积相关，LVD组高于SVD组，同时，急性阶段血清VEGF水平与3个月后NIHSS（美国国立卫生研究院卒中量表）量表得分上升成比例。

血液流变学检查作为缺血性卒中高危患者的一项临床参考指标，在卒中预防诊断中一直沿用至今。

丹麦学者Christensen H和 Strandgaard S[19]分别从卒中的一级预防与二级预防对高血压导致卒中及相关用药进行了深入研究。

他们指出，高血压导致大脑抗阻力血管重建，减弱了它们对过低血压的耐受性。

免疫因素免疫因素是诱发血管风险的常见原因。

随着对免疫功能研究的深入，各国研究人员对免疫因素诱发卒中投以越来越多的关注。

作为卒中的主要诱因之一，脑缺血常与脑内局部血流、代谢下降及血脑屏障破坏有关，而卒中时形成的水肿及血脑屏障开启与基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)及金属蛋白酶组织抑制物-1(TIMP-1)的增强表达密切相关。

Maddahi A[20]等在经过48小时再灌流的老鼠实验中发现，2小时大脑中动脉闭塞（MCAO）后，出现±2 %梗死体积与神经功能衰退。

免疫细胞化学和共焦显微镜显示了MMP-9及TIMP-1的增强表达，以及缺血脑中动脉与相关脑内微动脉平滑肌细胞内磷酸化ERK1/2。

缺血发生0至6小时腹腔给入特异性MEK1/2抑制剂U0126显著减小梗死体积，改善神经功能，正常化磷酸化ERK1/2表达，同时降低MMP-9和TIMP-1在血管壁内的表达。

免疫细胞化学显示血管壁中MMP-9/TIMP-1 表达与星形胶质细胞标志物GFAP不存在交迭。

来自俄罗斯的Sapin MR等[21]建立研究脑内出血（ICH）新模型研究导致ICH的免疫机制，并得出结论：传统因素和自体免疫都与ICH的发生有关。

Andrew M. Naidech等[22]进一步研究证实，血小板活动性降低与早期ICH血凝块生成及其不良后果有关。

来自西班牙的Urra X, Villamor N, Amaro S等[23]通过研究证实，血循环中单核细胞的增多引发卒中。

研究发现，CD14(高)CD16-单核细胞比重中风后并无变化，而CD14(高)CD16+单核细胞增多，CD14(低)CD16+减少。

监控单核细胞亚型数量变化可发展成为监护中风病人的有力工具。

遗传因素从近年来对卒中致病原因研究的文献中可以发现，由遗传学出发探讨卒中的发病机制正被越来越多的学者应用于临床实验中。

Martin Dichgans等[24]基于新近建成国际卒中遗传协会（ISGC）的资源，进行了至今规模最大的一次卒中基因联合研究。

研究发现9p21区为造成大血管卒中发作高危区，并且，由其引发的卒中与CAD及其它传统因素诱发卒中并无关联。

同时，Hu WL等[25]在中国汉族人群中进行了染色体9p21区基因研究发现，被试中持有rs2383206的GG/GA基因型者患缺血性卒中的危险与AA基因型持有者相比高出倍。

rs2383206与rs3731245的GG/GA基因型与缺血性卒中大小血管性亚型显著相关。

rs2383206的AG+GG基因型持有者在酒精、吸烟与高血压基因-环境交互分析中与对照低危组（GG基因型持有者，不喝酒、不吸烟，无高血压）相比表现出显著上升。

Wu L等[26]也在中国人口中进行了基因-卒中相关研究。

结果显示，PRKCH基因单核苷酸多态性1425G/A增加中国人卒中风险。

欧洲范围，Sophie Domingues-Montanari等[27]发现，KCNK17变体rs与缺血性卒中风险增加有关，此关联在心脏栓塞组中具有特异性。

在以往的研究中，Β2肾上腺素受体（ADRΒ2）基因多态性与心血管疾病的关联存在争议。

Schürks M等[28]尝试寻找基因变异体对心梗和缺血性卒中的影响。

结果显示，高加索系女性中，Gly16-Gln27-Thr164单倍体型与易发性心梗相关，而与缺血性中风及心血管疾病并无关联。

E-选择素多态性被认为与动脉硬化的发病存在相关。

Haidari M等[29]就等位基因是否与缺血性卒中有关进行研究，发现E-选择素S128R次等位基因（R）与杂合基因型（RS）频率在卒中病人组中明显高于控制组，E-选择素 L554F次等位基因（F）与杂合基因型(LF)频率在卒中病人组中比控制组高出近4倍。

校正年龄，性别等传统血管性危险因素后的多变量逻辑回归分析显示，等位基因S128R（R）和L554F（F）多态性为导致缺血性卒中的独立危险因素，2个E-选择素基因次等位基因的结合为引起缺血性卒中最易感因子。

随着人类对DNA序列解读的深入，从遗传学角度探究卒中发病机理在加深人们对卒中理解的同时，无疑能为卒中的相关研究及治疗打开新的思路。

其它卒中的发生还与偏头痛、青光眼等疾病存在关联。

Pezzini A等[30]的研究显示，有先兆偏头痛与缺血型卒中有关，可能直接导致缺血性卒中的发生，它能引发脑内微血管收缩（在皮层散播的抑郁相关性缺血），脑内大血管痉挛和血管内皮相关的凝血过快。

另外，偏头痛还可能通过影响内皮功能，预判先于头痛病发造成可能导致卒中的脑缺血，它可能独自成因，或者与传统血管危险因素结合，甚至与已存在的卒中情景相互影响。

研究者还表示，偏头痛和缺血性事件的发生可能与特定遗传路径有关。

来自台湾的Ho JD等[31]进行了青光眼确诊患者卒中发作的统计性研究结果显示，青光眼确诊组比对应的对照控制组卒中发作的可能高出倍。

卒中的检出及预诊方法向来是该疾病相关研究重点之一。

Wade S Smith等[9]对832名疑似卒中患者住院资料进行评估，其中621名患者由神经科专家诊断为卒中，CT血管造影术确诊283名患者（46%）。

CT血管造影为急性缺血性卒中提供了重要预诊信息。

经颅多普勒亦可在预诊急性缺血性卒中中起到较为理想的作用。

Alejandro M. Brunser等[32]研究显示，经颅多普勒与CT血管造影术在诊断大动脉闭塞，尤其是颅内动脉闭塞致急性缺血性卒中病人中同样有效。