美国药典用水标准

其
版的美国药典（ＵＳＰ２４）对上一版（ＵＳＰ２３）正文中的几
检查与限度与 ＵＳＰ２３ 纯化水相同，但删去了重金属
工
种制药用水特别是纯化水和注射用水的质量标准作了
和总固体两项检查，而氨、易氧化物、氯化物和无
艺
与
较 大 的 修 改 并 新 增 了 灭 菌 纯 化 水 这 一 品 种 ，在 附 录 中
菌检查的要求与方法都和 ＵＳＰ２３ 灭菌注射用水的相
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·综述·
美国药典 ２４ 版中有关制药用水 质量及检测方法的新规定
成都市中铁二局集团中心医院 贺立中
摘要 目的：介绍 ＵＳＰ２４对制药用水质量及检测的新规定。 方法：对 ＵＳＰ２４中有关制药用水质量标准及检测方法的 修订情况进行综合介绍并与中国药典的相关规定进行比较。 结果与结论：ＵＳＰ２４除新增了灭菌纯化水这一品种并在附 录中收载了“＜６４３＞总有机碳”和“＜６４５＞水的电导率”两种新的检查方法之外，还对纯化水、注射用水等制药用 水的质量标准进行了较大的修改。这些新规定与中国药典的相关规定有所不同，可供检测及研究各种制药用水的质量以 及修订中国药典时参考。 关键词 制药用水 质量标准 检测 ＵＳＰ２４
检测方法等方面的新规定，特对上述内容作一综合介 代之以总有机碳和水的电导率这两项检查，但同时又
绍并与中国药典的相关规定进行比较。
规定，这仅适用于就地生产使用的纯化水，批量供
应市场的包装纯化水则应符合灭菌纯化水中除标签、
１ ＵＳＰ２４ 对制药用水质量的新规定
无菌检查之外的所有检查项目的规定。
ＵＳＰ２３ 的注射用水只作了包装和贮存及细菌内毒
其 药用水中，Ｐ Ｏ Ｃ 的量很少，可以忽略不计，因此，
工 就本法的目的来说，Ｎ Ｐ Ｏ Ｃ 等价于 Ｔ Ｏ Ｃ 。
表１ 温度和电导率规定值 （仅适用于非温度补偿的电导率测定）
艺 ２．２ 测定准备
温 度 电导率规定值（μＳ／ｃｍ）
与
所用仪器必须具有碳 ０．０５ｍｇ／Ｌ （碳 ０．０５ｐｐｍ ）
２ 总有机碳测定
灭菌冲洗用水是包装在１Ｌ以上的单剂量容器中的灭菌
３７３
国外医药 －－合成药、生化药、制剂分册 ２００２，２ ３ （６）
２．１ 概述
把供试液收集在一个顶端留有一很小空间的密封容器
总有机碳（ＴＯＣ）是以碳计算的制药用水中存在的 内，把由容器及塞子引起的有机物含量影响减到最
有机物数量的间接指标。有机物是从原水、纯化及 小 。
３．８
７．０
４．６
ＵＳＰ２４ 除新增了灭菌纯化水这一品种之外，还
μ Ｓ／ｃｍ ＝ μ ｍｈｏ／ｃｍ ＝ Ｍ Ω·ｃｍ 的倒数
对 其 它 制 药 用 水 的 质 量 标 准 作 了 不 少 的 修 改 ，其 中 主 要是将纯化水和注射用水分为就地生产使用的和包装
３．３ 测定步骤
供 应 市 场 的 两 类 。就 地 生 产 使 用 的 纯 化 水 采 用 新 收 载
贺立中 男，出生于 １９４８ 年，副主任药师，
注射用水，不含抗菌剂或其它添加物；灭菌吸入用
从事药物制剂、分析及科研工作。
水是用于吸入容器或制备吸入溶液的灭菌包装注射用
水，除用于湿化器或其它易于污染的装置外，不得
制药用水是药物生产、制剂及临床上使用得最 广的一种原料、赋形剂、溶剂或稀释剂，其
含 有 抗 菌 剂 或 其 它 添 加 物 。中 国 药 典 目 前 尚 未 收 载 这 ４ 个品种。
的二氧化碳）小于每 ５ 分钟 ０．１ μ Ｓ／ｃｍ 时，记下电 导率。如果该值小于 ２．１ μ Ｓ／ｃｍ，则被测水符合电 导率的要求；如果大于 ２．１ μ Ｓ／ｃｍ，则进行第三步。
第三步：上述测定后 ５ 分钟之内在该试样中加饱 和氯化钾溶液（每 １ ０ ０ ｍ ｌ 试样加 ０ ． ３ ｍ ｌ ），维持 ２ ５ ± １ ℃，按 ｐ Ｈ 测定法测定 ｐ Ｈ 值，精确至 ０．１ ，按 表 ２ 确定与所测 ｐＨ 值对应的电导率限度值。如果第 二 步 测 得 的 电 导 率 不 大 于 该 限 度 值 ，则 被 测 水 符 合 电 导率测定的要求；如果大于该限度值或 ｐＨ 值超出 ５．０ 至 ７．０ 的范围，则被测水不符合电导率测定的要求。
设
增加了“＜６４３＞总有机碳”和“＜６４５＞水的电导率” 同 。
备
两 种 检 查 制 药 用 水 质 量 的 新 方 法 ［１］ 。为 了 便 于 广 大 药
ＵＳＰ２４ 对制药用水质量标准改动得最大的是纯化
学工作者全面了解 ＵＳＰ２４ 在制药用水的质量标准及 水，它删去了 ＵＳＰ２３ 对纯化水的所有检查项目，而
设
６．２
２．５
氧化物限量也仅为 ＵＳＰ２４ 的 １／２￣１／４；在进行氯化 备
６．３
２．４
物检查时，中国药典规定供试液不得发生浑浊。除
６．４
２．３
６．５
２．２
此之外，两国药典的其它检查项目如 ｐ Ｈ 、钙、二
６．６
２．１
氧化碳、硫酸盐、细菌内毒素等的检测方法和限度
６．７
２．６
基本相同。
６．８
３．１
６．９
工
５．８
２．４
对 容 器 充 满 体 积 的 大 小 加 以 区 别 ，但 所 用 的 氨 限 量 标
艺
５．９
２．４
准仅为 ０．００００２％ 或 ０．００００３％，低于 ＵＳＰ２４ 的 ０．３
与
６．０
２．４
６．１
２．４
或 ０ ． ６ ｍ ｇ ／ Ｌ（即 ０ ． ０ ０ ０ ０ ３ ％ 或 ０ ． ０ ０ ０ ０ ６ ％），易
３．２ 测定仪器 水的电导率必须用已标定的仪器准确测定。标定
时用可溯源的 ＮＩＳＴ 精密电阻或同等精确的可调电阻
３７４
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器如惠斯登电桥代替电导池以得到预期的仪器响应。 仪 器 上 的 每 段 刻 度 在 使 用 前 可 分 别 标 定 。仪 器 的 准 确 度和在最低量程时的最小分辩率都必须达到０．１μＳ／ ｃｍ 。因为温度对样品的电导率读数有很大的影响， 所以许多仪器可自动校正实际读数并显示为在２５℃的 标 准 温 度 时 的 值 ，但 在 本 法 中 使 用 的 电 导 率 值 为 非 温 度 补 偿 的 测 定 值 。用 作 仪 器 读 数 乘 积 因 子 的 电 导 池 常 数必须在已知值的± ２％ 之内。电导池常数可用已知 电 导 率 的 溶 液 直 接 验 证 ，也 可 与 已 知 常 数 的 电 导 池 进 行比较而间接验证。
制
质量的优劣对药品的质量及其在临床治疗中的安全性 １．２ 有关制药用水质量的新规定
剂
和 有 效 性 有 着 极 大 的 影 响 。为 了 进 一 步 规 范 制 药 用 水
ＵＳＰ 新增的灭菌纯化水这一品种，其包装与贮
及
的质量标准，加强对制药用水的质量控制，最新一
存、标签、ｐ Ｈ 、钙、二氧化碳、硫酸盐等项目的
１００
３．１
用性溶液的响应率，如果该值不低于理论响应值的
μ Ｓ／ｃｍ ＝ μ ｍｈｏ／ｃｍ ＝ Ｍ Ω·ｃｍ 的倒数
８ ５ ％ 、不高于 １ １ ５ ％ ，则该系统是适用的。
然后对供试液进行测试，如果响应值 ｒｕ 不大于限 度值 ｒ ｓ － ｒ ｗ，则供试液符合规定。注意，供试液在 取 样 和 转 移 到 试 验 仪 器 的 过 程 中 可 能 易 被 污 染 。要 求
０
０．６
设 或更低的检测限，其适用性必须定期进行验证。应
５ １０
０．８ ０．９
备 使用 ＴＯＣ 含量不大于 ０．２５ｍｇ／Ｌ 的高纯水作试剂水，
１５
１．０
按＜６６１＞项下规定仔细洗涤所用玻璃器皿及取样容器
２０
１．１
中的有机残余物并用试剂水作最后冲洗。将 ＵＳＰ 蔗
２５
１．３
３０
１．４
糖参照标准品在 １０５℃干燥 ３ 小时，用试剂水准确配
表２ ｐＨ和电导率规定值 （仅适用于已与大气和温度平衡的样品）
４ 与中国药典有关规定的比较
温 度 电导率规定值（μＳ／ｃｍ）
与 ＵＳＰ２４ 不同的是，中国药典［２］只收载了纯化
wk.baidu.com
５．０
４．７
水、注射用水、灭菌注射用水这 ３ 种制药用水且未
５．１ ５．２
４．１ ３．６
３５
１．５
制成含蔗糖 １．１９ｍｇ／Ｌ（碳 ０．５０ｍｇ／Ｌ）的标准溶液；
４０
１．７
在试剂水中溶解准确称重的ＵＳＰ １，４－苯醌参照标准品
４５
１．８
５０
１．９
以获得含量为 ０．７５ｍｇ／Ｌ（碳 ０．５０ｍｇ／Ｌ）的系统适
５５
２．１
用性溶液。
６０
２．２
２．３ 测定步骤
６５
２．４
７０
２．５
在仪器上测定试剂水的响应值 ｒｗ，用标准溶液重
７５
２．７
复 进 行 测 定 并 记 录 响 应 值ｒ ｓ ，则 校 正 后 的 标 准 溶 液 响
８０
２．７
应值即限度值为 ｒｓ－ｒｗ 。在仪器上测定系统适用性溶
８５ ９０
２．７ ２．７
液 的 响 应 值 ｒｓｓ并 求 得 校 正 后 的 系 统 适 用 性 溶 液 响 应 值
９５
２．９
ｒｓｓ － ｒｗ 。以 １００［（ｒｓｓ － ｒｗ）／（ｒｓ － ｒｗ）］计 算 系 统 适
机碳（ＩＣ） ：ＴＯＣ ＝ ＴＣ － ＩＣ，另一种是在测定之前 也会影响电导率。就本测定方法来说，这些离子及
先 清 除 样 品 中 的 Ｉ Ｃ ，但 这 一 步 也 会 清 除 掉 一 些 有 机 其形成的电导率可以看成是水的内在特性。各种外来
分子，不过这些分子可以重新捕捉到，然后氧化成 离子也会影响水的电导率并会对水的化学纯度及其在
二氧化碳并以可清除的有机碳（ＰＯＣ）进行定量。样品 制药中的应用产生明显影响。因此，通过测定水的
中剩下的有机物也被氧化成二氧化碳并以不可清除的 电导率可以衡量水中杂质的多少，从而确定其质量是
制 剂
有机碳（ Ｎ Ｐ Ｏ Ｃ ） 进行定量。在这一方法中，Ｔ Ｏ Ｃ 是
否符合药典的规定。
及
Ｐ Ｏ Ｃ 和 Ｎ Ｐ Ｏ Ｃ 的和：Ｔ Ｏ Ｃ ＝ Ｐ Ｏ Ｃ ＋ Ｎ Ｐ Ｏ Ｃ。在制
水、灭菌吸入用水等 ７ 个制药用水品种。其中灭菌 应符合灭菌纯化水除标签之外的所有检查项目的规
纯化水是 ＵＳＰ２４ 新增的制剂用水品种，是灭菌的包 定，明显严于 Ｕ Ｓ Ｐ ２ ３ 的要求。另外，Ｕ Ｓ Ｐ ２ ４ 对灭
装纯化水，不含抗菌剂，用于制备需要灭菌纯化水 菌注射用水、灭菌冲洗用水、灭菌吸入用水及抑菌
分配系统的材料以及制水系统中形成的生物膜带到水 中的。Ｔ Ｏ Ｃ 测定也可用于包括纯化及分配系统在内
３ 水的电导率测定
的单元操作的质量控制。ＴＯＣ 测定是将水样中的有
机物完全氧化成二氧化碳，然后测定所得到的二氧化 ３．１ 概述
碳并以碳的浓度表示。在测定 Ｔ Ｏ Ｃ 时，必须将原先
水的电导率是水中离子电荷流动能力的一项衡量
第一步：用电导仪测定水的温度以及非温度补偿 的总有机碳和水的电导率这两项检查取代了 Ｕ Ｓ Ｐ ２ ３
下的电导率，在表 １ 中找出不大于测得温度的温度 中纯化水的各项杂质检查，简化了检测项目，而包
１．１ 制药用水的种类
素检查的规定，而 ＵＳＰ２４ 对就地生产使用的注射用
ＵＳＰ２４ 共收载了纯化水、灭菌纯化水、注射用 水删去了包装和贮存的规定但增加了总有机碳和水的
水、灭菌注射用水、抑菌注射用水、灭菌冲洗用
电 导 率 两 项 检 查 ，而 批 量 供 应 市 场 的 包 装 注 射 用 水 则
的口服药物；抑菌注射用水是在注射用水中加入了一 注 射 用 水 也 均 不 再 要 求 作 重 金 属 和 总 固 体 物 两 项 检
种或几种抗菌剂的灭菌注射用水，其包装容器不大于 查 ， 其 它 与 Ｕ Ｓ Ｐ ２ ３ 的 要 求 相 同 。
３０ｍｌ，用作注射药品的溶剂或稀释剂，使用时应考
虑抗菌剂与注射药品的相容性并不得用于新生儿；
收载总有机碳和水的电导率这两种检测制药用水质量
制
５．３
３．３
的方法。中国药典对这 ３ 个品种虽无包装和贮存、标
剂
５．４
３．０
签等方面的规定，但多了性状、硝酸盐、亚硝酸
及
５．５ ５．６
２．８ ２．６
盐 、 不 挥 发 物 （ 即 总 固 体 物 ）、 重 金 属 等 项 检 查 。 其
５．７
２．５
另外，在进行氨和易氧化物检查时，中国药典虽未
存在于水样中的无机碳如溶解的二氧化碳和碳酸氢盐 指标。水分子的离解是 ｐＨ 值和温度的函数，这种离
与有机分子氧化生成的二氧化碳加以区别。常用的方 解可以影响水的电导率并完全可以预先确定。某些气
法有两种，一种是从测得的总碳（ＴＣ）中减去测得的无 体（ 特 别 是 二 氧 化 碳 ）易 溶 于 水 并 形 成 离 子 ，因而