心力衰竭的再同步化治疗

心力衰竭的再同步化治疗南京医科大学第一附属医院心脏科邹建刚对于中重度慢性收缩性心力衰竭伴心室失同步收缩的患者，目前有充分的依据支持常规应用心脏再同步化治疗（CRT）。

从机制研究、观察评价和随机对照试验的结果来看：在纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅲ级和Ⅳ级心衰患者中，积极采用CRT能明显改善心脏功能，提高生活质量和活动能力[1-3]。

CRT被证实能改善心衰患者的心脏结构和功能，同时最大程度地减少心衰恶化的危险[1,2]。

2001年，第一个心脏再同步化装置在美国市场上出现，随后一年，另两个装置即双心室起搏（BIV－Pacing）和埋入式心脏除颤器（ICDs）经美国FDA批准使用。

最近，更新的ACC/AHA/NASPE心脏起搏器和除颤器指南推荐心衰患者采用起搏治疗成为II a 级指征[4]。

另一项大规模临床试验的初步报告显示：进展性心力衰竭患者采用CRT，能明显减少联合终点死亡率和住院率[5]。

本文简概CRT应用于心衰治疗的基本原理、机制，以及它的适应征和局限，并讨论各项大规模的临床试验。

一、心脏再同步化治疗的基本原理近1/3 收缩性心衰患者的QRS时限超过120ms,常见于左束支传导阻滞（LBBB）[6,7]。

在LBBB时，从右室（RV）传导到室间隔、再到左室（LV）的激动被延迟；前间隔的激动早于室间隔中、下部，最后传导到左室下壁和侧壁，这就导致了左、右心室收缩的不同步，室间隔的矛盾运动以及LV的整体协调性收缩丧失[8,9]。

LBBB也使主动脉延迟开放，主动脉瓣关闭、二尖瓣开放延迟，但并不影响右心室。

主动脉瓣关闭时间延迟，导致LV充盈时间缩短；另外心室延迟除极和非正常的复极，使部分心室收缩转为早期舒张，从而导致二尖瓣开放延迟，后者进一步缩短了LV充盈时间[8]。

LBBB患者常常伴有室间隔运动异常，这与心室失同步收缩相关，并造成了左右心室之间压力梯度的异常[8]。

因为室间隔矛盾运动，左室收缩末期内径（LVES）增大，局部间隔EF下降。

LBBB患者无论是否合并心脏疾病，左室射血分数（LVEF）、心输出量、平均主动脉压力和心室压力阶差dP/dt均下降[8,10,11]。

由于心室失同步收缩，可能出现二尖瓣关闭不全，原因在于心房收缩之后没有适时的心室收缩。

如果时间延迟足够长的话，会出现心室－心房压力剃度并可能造成舒张期的二尖瓣返流[12]。

对于LV功能不良者，心室失同步收缩加重了心室的机械损伤，在原有心衰史的患者中，这种负面作用更加危险。

长QRS时限的心衰患者死亡率增高与之相关[13-15]。

基于以上观察，可以推测LV功能不良合并心室传导延迟的患者能从起搏治疗中受益，因为更快速的心室除极能恢复心室同步收缩，换言之，一种更有利的收缩模式能纠正心房之间和/或心室之间的传导延迟，保持最理想的心房－心室（A V）同步。

激动时间的缩短也相应延长了心肌灌注时限。

从90年代中期，这些概念使我们逐步认识到CRT恢复心室同步收缩、改善心脏泵功能的价值[16]。

二、心脏再同步化治疗的机制CRT如何改善心力衰竭伴心室失同步患者的左室功能，目前机制并不完全清楚。

再同步治疗能改善LBBB导致的左、右心室失同步收缩和LV不协调运动。

已经证实，减少室内非同步收缩能改善LV整体功能，增加LV充盈时间,减少室间隔矛盾运动及二尖瓣返流，最终改善血液动力学[17,18]（图1）。

心力衰竭患者长期接受CRT将从中获益更多。

1CRT能改善慢性心功能衰竭（CHF）所致的神经激素分泌紊乱[19]。

早期研究发现,CRT 能调节血浆去甲肾上腺素水平，但后来的研究没有再重复证实[20]。

最近的研究中有大量数据提示，脑钠肽及其他一些神经激素的分泌也能在治疗中被调节。

亦有数据显示CRT能恢复心衰的自主（植物神经）平衡。

在两项前瞻性研究中看到，BIV－P能显著改善心率变异度，提示心脏交感神经活动减弱，或副交感神经活动增强，或两者皆有[3,21]。

另一些研究证实CRT对LV重构有益。

Yu CM[22]等对25例NYHA Ⅲ或Ⅳ级心衰患者(基础EF<40%, QRS >140ms）行BIV－P治疗并进行评估。

在持续3个月的起搏治疗及起搏治疗停止后的4个星期中发现，在CRT期间心室的结构和功能有明显的改善。

3个月中记录到的EF、dP/dt、心指数和二尖瓣返流都有显著改善；LV收缩末期和舒张末期容积（LVESV，LVEDV）都有所下降（分别从205±68mL到168±67mL，162±54mL到122±42mL）。

但这些疗效都依赖于持续的起搏治疗，当治疗结束就会逐渐消失。

研究者总结出采用BIV－P治疗CHF 患者，能扭转不利的LV重构，LV同步机械收缩的改善是主要的治疗机制。

同样的结果在大规模临床试验中也得到证实。

在多中心随机临床研究（MIRACLE）中，323例NYHA Ⅲ级和Ⅳ级心衰患者入选，接受了CRT[1]。

在治疗前、治疗3个月和6个月分别用多普勒超声心动图检查，6个月后治疗组较对照组，LVESV、LVEDV减小（P<0.001）,LV容积减少（P<0.01），EF增加（P<0.001），二尖瓣返流血流减少（P<0.001），心指数改善（P<0.001）。

三、心脏再同步化治疗的临床应用指征虽然CRT的应用还处于初步阶段，一些临床指南已根据现有的研究结果给出使用建议。

心衰患者在接受了OPT而症状仍未改善的情况下考虑采用CRT。

药物治疗应包括ACEI（或ARB）和β受体阻滞剂，及利尿剂、洋地黄制剂，除非患者不能耐受。

CRT不能视作是药物治疗的代替。

CRT的另一些临床指征是QRS≥120ms、LVEF≤35％和LV扩张。

CRT适合于NYHAⅢ或Ⅳ级的患者。

目前没有足够数据显示NYHA Ⅱ级的患者常规采用CRT是有益的，尽管理论上认为早期CRT能预防晚期心衰相关的并发症，以及延缓疾病进展。

此外，最初美国FDA未将房颤列入CRT的适应征，早期的数据支持CRT对于房颤患者是有益的，但确切的数据仍然缺乏[36,37]。

诸如此类问题仍有待解决，关键是选择患者的最佳标准[38]。

从已有的研究结果看，从CRT获益的不仅限于QRS>120ms、束支传导阻滞、各种病因的心衰。

最近的数据显示：CRT能帮助QRS时限正常的患者改善心室失同步收缩[39]。

如果能够证实对CRT产生反应的最佳预测指标是心室失同步收缩，那么在选择病人时，心电图描绘的传导延迟将变得不再重要。

有待探讨的一个问题是：CRT是否对合并RBBB的患者有疗效。

在MIRACLE和CONTAK-CD两项小样本试验中，RBBB患者与LBBB的治疗反应相同，而另外一些研究者提出，RBBB患者只有同时合并室间非同步收缩才会对治疗有反应[40]。

未来的研究将有助于我们规范NYHAⅢ－Ⅳ级患者采用CRT的适应征，而另一些研究能帮助我们扩大CRT的应用范围，如轻度心衰，轻度心室失同步收缩的患者。

现有的信息都来自 BIV－P和LV起搏治疗的比较，就这点而言，这些结果是不确定的，更深入的研究有待开展[36,41]。

另一个突出的问题是：如果技术方法、速度和并发症发生率都相似，是否考虑用BIV－P或LV起搏来代替传统的RV心尖部起搏。

四、心脏再同步化治疗的局限性和缺陷在临床试验中，CRT（经CS植入LV起搏电极技术）的成功率88％－92％[43]，意味着8％－12%患者接受了手术但无法达到预期的目标。

而手术失败的患者必须再次尝试其他部位植入LV电极或心外膜植入电极的方法，或者只能放弃CRT。

该技术的并发症和标准起搏器、ICD技术相似，还可能面临冠状窦破裂或穿孔的风险，虽然发生率低，但会造成心衰患者的症状加重和死亡率上升。

如同前面讨论的，我们需要更规范CRT的适应征，患者在选择治疗前应了解更多的基础知识。

虽然乐观的估计治疗结果对患者是有益的，治疗者仍需要向他们提供确切的信息。

患者应该认识到：CRT和药物及其他治疗一样，尽管临床试验证明有显著疗效，大部分被治疗者对BIV－P也有良好的反应，但不是每个人对CRT都有主观和/或客观的反应。

即使患者在接受CRT后得到了主观和客观的改善，如果心衰症状加重，仍然提示心衰病理过程加重或CRT失效，或两者皆有。

CRT失效在心衰加重时变得更明显，或者当患者出现无诱因的疲乏和衰弱时，也提示治疗失效的存在。

此时患者必须就诊，测定夺获阈值，同时证实LV夺获是否存在。

当然其他原因的存在，也可能出现LV起搏端良好而CRT失效的情况[44]。

频繁或持续抑制LV激动的因素都会导致“失同步”：如果A V延迟模式设置过长，患者自身的房室传导会抑制BIV－P，治疗失效的情况就出现了；即使A V延迟被设置成最佳，患者内在的加速性A V传导也会导致BIV－P治疗失败；频繁的期前室性收缩也会抑制起搏器功能。

其中心室异常活动增加的原因有待明确。

根据心室变异的情况，无论室性心动过速持续性或非持续性，都需要调整心衰的治疗方案，加用特殊的抗心律失常药或ICD。

最后，CRT装置和双腔起搏器、ICDs一样，存在装置本身质量和电池寿命的问题。

CRT产生的最佳血液动力学不仅依赖LV激动部位[45]，也和最适的A V延迟[12]、左、右心室激动时间有关[46]。

能获得最佳疗效的技术方法仍值得研究。

心衰患者的慢性心功能不全及体力活动后心率的不适当加速，会导致新的临床症状。

这多数由药物改变引起，而非内在窦房结功能丧失的结果。

心衰患者对药物的反应较慢，因此即使调整了β受体阻滞剂或其他药物的治疗方案，它的结果也并非立刻显现。

因而，患者在药物治疗方面作出的任何重大改变，都需要和起搏器监测中心治疗者沟通。

五、心脏再同步化治疗的临床研究表1总结了一系列CRT治疗心力衰竭的短期和长期研究[16,17,23-29]。

早期的BIV－P采用开胸方法将LV起搏电极植入心外膜，随后使用经静脉电极植入技术，后来特别设计了专用的LV起搏电极，通过完全经冠状窦（CS）植入的方法，来起搏LV游离壁。

经CS植入电极技术无需全身麻醉而且避免了开胸手术，对于心衰患者更为安全。

早期研究得出的结果，在以评价长期临床疗效的随机对照试验中也得到了同样的证实。

一些试验最近已经完成，而另一些目前在正进行中（表2）。

这些临床研究包括PATH-CHF试验, MUSTIC试验, MIRACLE 试验, MIRACLE ICD试验, VENTAK CHF／CONTAK CD研究, CARE HF研究及COMPANION研究。

1．PATH-CHFPATH-CHF是一项单盲、随机、交叉、对照研究。

在中重度CHF合并室间传导阻滞患者中，分别应用单心室起搏和BIV－P，来评价BIV－P的急性血液动力学效应，以及长期的临床疗效[3,30]。