心力衰竭的再同步化治疗

心力衰竭的再同步化治疗

南京医科大学第一附属医院心脏科邹建刚

对于中重度慢性收缩性心力衰竭伴心室失同步收缩的患者，目前有充分的依据支持常规应用心脏再同步化治疗（CRT）。从机制研究、观察评价和随机对照试验的结果来看：在纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅲ级和Ⅳ级心衰患者中，积极采用CRT能明显改善心脏功能，提高生活质量和活动能力[1-3]。CRT被证实能改善心衰患者的心脏结构和功能，同时最大程度地减少心衰恶化的危险[1,2]。2001年，第一个心脏再同步化装置在美国市场上出现，随后一年，另两个装置即双心室起搏（BIV－Pacing）和埋入式心脏除颤器（ICDs）经美国FDA批准使用。最近，更新的ACC/AHA/NASPE心脏起搏器和除颤器指南推荐心衰患者采用起搏治疗成为II a 级指征[4]。另一项大规模临床试验的初步报告显示：进展性心力衰竭患者采用CRT，能明显减少联合终点死亡率和住院率[5]。本文简概CRT应用于心衰治疗的基本原理、机制，以及它的适应征和局限，并讨论各项大规模的临床试验。

一、心脏再同步化治疗的基本原理

近1/3 收缩性心衰患者的QRS时限超过120ms,常见于左束支传导阻滞（LBBB）[6,7]。在LBBB时，从右室（RV）传导到室间隔、再到左室（LV）的激动被延迟；前间隔的激动早于室间隔中、下部，最后传导到左室下壁和侧壁，这就导致了左、右心室收缩的不同步，室间隔的矛盾运动以及LV的整体协调性收缩丧失[8,9]。LBBB也使主动脉延迟开放，主动脉瓣关闭、二尖瓣开放延迟，但并不影响右心室。主动脉瓣关闭时间延迟，导致LV充盈时间缩短；另外心室延迟除极和非正常的复极，使部分心室收缩转为早期舒张，从而导致二尖瓣开放延迟，后者进一步缩短了LV充盈时间[8]。

LBBB患者常常伴有室间隔运动异常，这与心室失同步收缩相关，并造成了左右心室之间压力梯度的异常[8]。因为室间隔矛盾运动，左室收缩末期内径（LVES）增大，局部间隔EF下降。LBBB患者无论是否合并心脏疾病，左室射血分数（LVEF）、心输出量、平均主动脉压力和心室压力阶差dP/dt均下降[8,10,11]。由于心室失同步收缩，可能出现二尖瓣关闭不全，

原因在于心房收缩之后没有适时的心室收缩。如果时间延迟足够长的话，会出现心室－心房压力剃度并可能造成舒张期的二尖瓣返流[12]。

对于LV功能不良者，心室失同步收缩加重了心室的机械损伤，在原有心衰史的患者中，这种负面作用更加危险。长QRS时限的心衰患者死亡率增高与之相关[13-15]。基于以上观察，可以推测LV功能不良合并心室传导延迟的患者能从起搏治疗中受益，因为更快速的心室除极能恢复心室同步收缩，换言之，一种更有利的收缩模式能纠正心房之间和/或心室之间的传导延迟，保持最理想的心房－心室（A V）同步。激动时间的缩短也相应延长了心肌灌注时限。从90年代中期，这些概念使我们逐步认识到CRT恢复心室同步收缩、改善心脏泵功能的价值[16]。

二、心脏再同步化治疗的机制

CRT如何改善心力衰竭伴心室失同步患者的左室功能，目前机制并不完全清楚。再同步治疗能改善LBBB导致的左、右心室失同步收缩和LV不协调运动。已经证实，减少室内非同步收缩能改善LV整体功能，增加LV充盈时间,减少室间隔矛盾运动及二尖瓣返流，最终改善血液动力学[17,18]（图1）。心力衰竭患者长期接受CRT将从中获益更多。

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CRT能改善慢性心功能衰竭（CHF）所致的神经激素分泌紊乱[19]。早期研究发现,CRT 能调节血浆去甲肾上腺素水平，但后来的研究没有再重复证实[20]。最近的研究中有大量数据提示，脑钠肽及其他一些神经激素的分泌也能在治疗中被调节。亦有数据显示CRT能恢复心衰的自主（植物神经）平衡。在两项前瞻性研究中看到，BIV－P能显著改善心率变异度，提示心脏交感神经活动减弱，或副交感神经活动增强，或两者皆有[3,21]。

另一些研究证实CRT对LV重构有益。Yu CM[22]等对25例NYHA Ⅲ或Ⅳ级心衰患者(基础EF<40%, QRS >140ms）行BIV－P治疗并进行评估。在持续3个月的起搏治疗及起搏治疗停止后的4个星期中发现，在CRT期间心室的结构和功能有明显的改善。3个月中记录到的EF、dP/dt、心指数和二尖瓣返流都有显著改善；LV收缩末期和舒张末期容积（LVESV，LVEDV）都有所下降（分别从205±68mL到168±67mL，162±54mL到122±42mL）。但这些疗效都依赖于持续的起搏治疗，当治疗结束就会逐渐消失。研究者总结出采用BIV－P治疗CHF 患者，能扭转不利的LV重构，LV同步机械收缩的改善是主要的治疗机制。同样的结果在大规模临床试验中也得到证实。在多中心随机临床研究（MIRACLE）中，323例NYHA Ⅲ级和Ⅳ级心衰患者入选，接受了CRT[1]。在治疗前、治疗3个月和6个月分别用多普勒超声心动图检查，6个月后治疗组较对照组，LVESV、LVEDV减小（P<0.001）,LV容积减少（P<0.01），EF增加（P<0.001），二尖瓣返流血流减少（P<0.001），心指数改善（P<0.001）。

三、心脏再同步化治疗的临床应用指征

虽然CRT的应用还处于初步阶段，一些临床指南已根据现有的研究结果给出使用建议。心衰患者在接受了OPT而症状仍未改善的情况下考虑采用CRT。药物治疗应包括ACEI（或ARB）和β受体阻滞剂，及利尿剂、洋地黄制剂，除非患者不能耐受。CRT不能视作是药物治疗的代替。CRT的另一些临床指征是QRS≥120ms、LVEF≤35％和LV扩张。

CRT适合于NYHAⅢ或Ⅳ级的患者。目前没有足够数据显示NYHA Ⅱ级的患者常规采用CRT是有益的，尽管理论上认为早期CRT能预防晚期心衰相关的并发症，以及延缓疾病进展。此外，最初美国FDA未将房颤列入CRT的适应征，早期的数据支持CRT对于房颤患者是有益的，但确切的数据仍然缺乏[36,37]。诸如此类问题仍有待解决，关键是选择患者的最佳标准[38]。从已有的研究结果看，从CRT获益的不仅限于QRS>120ms、束支传导阻滞、各种病因的心衰。最近的数据显示：CRT能帮助QRS时限正常的患者改善心室失同步收缩[39]。

如果能够证实对CRT产生反应的最佳预测指标是心室失同步收缩，那么在选择病人时，心电图描绘的传导延迟将变得不再重要。有待探讨的一个问题是：CRT是否对合并RBBB的患者有疗效。在MIRACLE和CONTAK-CD两项小样本试验中，RBBB患者与LBBB的治疗反应相同，而另外一些研究者提出，RBBB患者只有同时合并室间非同步收缩才会对治疗有反应[40]。

未来的研究将有助于我们规范NYHAⅢ－Ⅳ级患者采用CRT的适应征，而另一些研究能