无创气道炎症的评估方法及评价

《2016 年支气管哮喘防治指南》推荐检测呼出气NO
FeNO是指南推荐的首选项目，帮助哮喘诊断和病情监测评估。 此外，最新的研究、2017年GINA哮喘指南与ERS呼气标志物指 南指出： FeNO主要表征大气道炎症，嗜酸粒细胞增高的患者FeNO
水平正常可能是由于小气道炎症引起，并不能完全排除ICS 的使用。因此要考虑小气道炎症标志物CaNO检测。 FeNO升高除了提示哮喘外，还可能提示AR或CRS，因为 AR相关的上气道炎症也可能使FeNO升高。因此要考虑上气 道炎症FnNO检测。
FEV1≤60%
终止试验； 吸入沙丁胺醇200-400ug
下降≤10%
下降10%-20%
吸入沙丁胺醇 200ug
下降＞20% 胸闷气短等
FEV1改善
FEV1无改善
1 气道反应性测定 2 诱导痰细胞学检查 3 呼出气一氧化氮（FeNO）测定 4 呼出气冷凝液分析 5 其他
FeNO测定
一氧化氮可由多种气道表面的固有细胞和炎症细胞在一氧化氮合酶氧化作用下产生(图2)
气道反应性测定-间接反映气道炎症水平
临床意义
◆ 协助哮喘诊断 ◆ 哮喘严重程度及预后的评估 ◆ 指导哮喘的治疗及评估疗效 ◆ 研究哮喘的发病机制 ◆ 了解其他可能伴有气道反应性增高的疾
病的气道反应性 ◆ 特异性激发试验同时可以明确引起哮喘
的病因
缺点
◆ 设备要求高 ◆ 操作复杂费时 ◆ 不适于肺功能较差(FEV1<70%)以及急性发作的
1997年欧洲呼吸学会（ERS) 首次制订“呼出气一氧化氮测定推荐意见” 2005年美国胸科学会（ATS)联合ERS修订了上述标准，确定了FeNO测定的标准化流程 2011年ATS颁布了“ FeNO临床应用指南” 2014年英国国家卫生医疗质量标准署 (NICE)也在线颁布了相关指导文件
FeNO是一种新型、无创、检测方便的生物标 志物,主要与过敏性气道炎症相关，能明确 哮喘的气道炎症类型，有助于哮喘的诊断、 评估和治疗，已逐渐在临床上推广应用。
一氧化氮在气道的生理作用包括神经传递、扩张血管、舒张气道和调节炎性介质等。
虽然一氧化氮在哮喘气道中的作用还未完全明确，但大量研究结果显示，哮喘时FeNO升高，而在糖皮质激素治疗后则 出现降低。
• 中华医学会呼吸病学会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南（2016年版）.中华结核和呼吸杂志，2016,39(9)：1-24. • 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）. 中华儿科杂志，2016， 54(3):167-181. • 2017 GINA: Global Strategy for Asthma Management and Prevention（updated 2017） • A European Respiratory Society technical standard: exhaled biomarkers in lung disease. Eur Respir J. 2017 Apr 26;49(4). pii: 1600965.
© Global Initiative for Asthma
哮喘诊断的问题
◆过度诊断——诊断不足问题并存
• 哮喘是一种临床诊断 • 症状不典型 • 客观指标在哮喘的诊断初期应该被应用，但临床却未被广泛使用
大约有1/3的哮喘患者被临床误诊
71% $$$
被误诊的患者在接受哮喘治疗
在哮喘的管理中，药物治疗花销给患者 造成沉重的负担
《2017 GINA指南》推荐检测呼出气NO
2017年的GINA指南也不推荐单独使用FeNO诊断哮喘与决定ICS使用：
• FeNO在过敏性哮喘升高，但在嗜酸粒细胞性支气管炎、特应质、过敏性鼻炎及湿疹也会升高，而在某些哮喘（如中性粒细 胞性哮喘）不升高，因此不能单凭FeNO就诊断或排除哮喘。
• FeNO表征的主要是支气管为主的大气道炎症，不能反映肺泡及其周边毛细支气管与肺间质为主的小气道炎症，检测不出以 小气道炎症为主要病理特征的哮喘，造成对哮喘的漏诊或误诊，不能用来排除对ICS的使用。
反应组织（WAO）官网均有eNO指南 2014年欧洲专家共识指南 2014年英国NICE官方指南 2014年法国呼吸学会官方指南 2015年韩国呼吸学会官方指南 2015年法国呼吸协会关于FeNO的立场声明
eNO国际指南
2007 美国哮喘指南 2015年中国无创气道炎症评估专家共识 2015年中国咳嗽的诊断与治疗指南 2016年中国哮喘指南 2016 欧洲PCD指南推荐 2017 NICE 哮喘指南 2018 GINA指南 2018 GOLD指南
eNO无创安全、便捷易行，可结合病史症状快速筛查 慢性咳嗽主要病因。CVA确诊率90%，与肺功能激发 试验相当，优于肺功能舒张试验（仅53%）；EB确诊 率与诱导痰细胞分析相当。通过排除CVA与EB，也可 以结合症状快速筛查GERC与UACS。
气道炎症与气道反应性及哮喘控制的关系
支气管哮喘最重要的病理学改变是气道的慢性炎症，而气道炎症水平与气道高反应性密切相关， 是出现临床症状的根本原因。
中华结核和呼吸杂志2015年5月第38卷第5期 Chin J Tuberc Respir Dis, May 2015, Vol.38,No.5
评估哮喘气道炎症的方法
p 特别在呼出气一氧化氮（FeNO)检测的方法学、质量控制、结果判读以 及临床应用等方面提出指导意见，以更好指导临床。
共识的主要内容
一、气道炎症与气道反应性及哮喘控制的关系 二、气道炎症的评估方法及评价
（一）气道反应性测定 （二）诱导痰细胞学检查 （三）呼出气一氧化氮（FeNO）测定 （四）呼出气冷凝液分析 （五）其它
哮喘炎症分型
喘息或哮喘特征
源自文库FeNO测定鉴别病因
<切点 非嗜酸性哮喘 非激素药治疗 （其他药物+低剂量
ICS）
>切点 嗜酸性哮喘 激素药治疗 （ICS+SABA）
FeNO测定监测预后
<切点 • 如症状消失，考虑
减药或停药 • 如症状还在， - 考虑小气道 - 考虑并发症 - 加入LTRA或LABA
>切点 • 如症状消失，不可
气道疾病共通点： 1. 症状 2. 气流受限 3. 气道高反应 •炎症是引发上述临床 和实验室表现的根源
Eur Respir J 2006; 28: 264–267
症状、病史和肺功能只是哮喘管理的一部分
症状 病史 肺功能 炎症评估 有创：
• 支气管粘膜活检 • 支气管肺泡灌洗 无创： • 诱导痰 • 激发试验 • FeNO
停药，防止复发 • 如症状还在， - 检查药物依从性 - 检查环境过敏原 - 增药或高效激素 - 考虑抗IgE治疗
儿童哮喘eNO测定值 1. 与诱导痰嗜酸性粒细胞数正相关 2. 与总IgE正相关 3. 与气道高反应正相关 4. 与气道受阻正相关 5. 与血检嗜酸性粒细胞数（不能直接反映
气道炎症）弱相关 哮喘常检的标配与首选
哮喘的免疫应答类型
Nat Med. 2012 May 4;18(5):716-25
A
B
C
D
A.Neutrophilic B.Eosinophilic C.Mixed cellularity D.Paucigranular
Simpson JL, et al Respirology. 2006 Jan;11(1)54-61
缺点： • 缺乏标准化流程、质控难、影响结果的准确性 • 对气道有刺激性、个体差异大、重复性不佳
测定方法
检测基础FEV1； 吸入沙丁胺醇（200ug/次，2次）
20min后复测FEV1
FEV1实/预计值＞60%
雾化吸入3%高渗盐水； 在5、10、15、20分钟时 指导患者主动咳嗽、排痰；
每次排痰后复测FEV1
哮喘患者 ◆ 敏感度高特异性相对较低 ◆ 假阳性：过敏性鼻炎，囊性纤维化，病毒感染 ◆ 反映气道炎症滞后性 ◆ 诱发哮喘可能
中华结核和呼吸杂志2015年5月第38卷第5期 Chin J Tuberc Respir Dis, May 2015, Vol.38,No.5
1 气道反应性测定 2 诱导痰细胞学检查 3 呼出气一氧化氮（FeNO）测定 4 呼出气冷凝液分析 5 其他
Corporate Presentation
Circassia AB Beijing Representative Office
无创气道炎症的评估方法及评价
哮喘全球患病率
GINA 2017 Appendix Box A1-1; figure provided by R Beasley
➢ 中国哮喘患者超过3000万
Pakhale S, Sumner A, Coyle D, et al. (Correcting) misdiagnosis of asthma: a cost effectiveness analysis.. BMC Pulmonary Medicine. 2011;11:27
气道炎症是呼吸道慢性疾病的核心
2017 GINA: Global Strategy for Asthma Management and Prevention（updated 2017）
慢性咳嗽病因鉴别诊断
持续或间歇性反复发作的慢性咳嗽
FeNO>切点？
否
是
反酸嗳气 GERC 胃食道反流 制酸药治疗
鼻部症状 UACS 上气道咳嗽综合征 抗组胺/鼻激素治疗
诱导痰细胞学检查
优点： • 较为直接反映气道炎症——可检出相关的炎症细胞、炎性介质和细胞因子 • 敏感度和特异度优于外周血
评价指标： • 正常值：EOS <3.0%，我国咳嗽指南推荐<2.5% • 可判定是否存在EOS性气道炎症
临床意义: 了解气道炎症的类型及水平 研究气道炎症性疾病加重的原因 预测糖皮质激素的疗效、指导药物的选择 混合细胞或非EOS炎症,观察其他细胞数量的变化也有一定的临床意义
夜间为主：CVA 咳嗽变异性哮喘 SABA/激素治疗 日夜咳嗽：EB 嗜酸性粒支气管炎 激素治疗
按哮喘“FeNO测定监测预后”，监测疗效 与炎症发展，指导增药减药或停药等
鼻呼气FnNO测定可帮助鉴别诊断UACS 多口气CaNO测定可帮助降低漏诊误诊率
方法比较
CVA、EB、GERC与UACS是慢咳4大病因，目前主要 结合x片/肺功能试验、诱导痰细胞分析，食道pH监测 与鼻窦片/鼻咽镜等逐一检查诊断，繁琐复杂。由于难 以开展全套服务，慢性咳嗽误诊误治率超过70%，是 药物尤其是抗生素滥用的主要原因
三、FeNO测定的临床意义
（一）哮喘诊断与鉴别诊断中的价值 （二）区别气道炎症类型和评估气道炎症水平 （三）判断吸入糖皮质激素治疗的反应性 （四）判断吸入糖皮质激素治疗的依从性 （五）评估哮喘控制水平和预测哮喘急性发作 （六）指导治疗方案调整
四、未来研究的方向和展望
中华结核和呼吸杂志2015年5月第38卷第5期 Chin J Tuberc Respir Dis, May 2015, Vol.38,No.5
Allergy 2009: 64: 431–438
相比于肺功能方法 1. 降低误诊率 42% 2. 降低医药费 43% 3. 降低复发率 83% 4. 降低误学误工等
国际指南和共识推荐
eNO国际指南
2011年美国ATS官方指南 2012美国变态反应哮喘和免疫学院(ACAAI)与美国变态反
应哮喘和免疫学会（AAAAI）联合声明支持ATS指南 现在欧洲变态反应和临床免疫学会（EAACI）与世界变态
1 气道反应性测定 2 诱导痰细胞学检查 3 呼出气一氧化氮（FeNO）测定 4 呼出气冷凝液分析 5 其他
一、气道反应性测定—激发试验
根据使用激发物不同：
非特异性
组胺、乙酰甲胆碱、心得安、蒸馏水、干冷空气、甘露醇、白 三烯E4、单磷酸腺苷和臭氧等
特异性
激发物为吸入过敏原浸液
气道反应性测定可以间接反映气道炎症水平高低 评价哮喘治疗的疗效和判断预后
有创
◆支气管粘膜活检 ◆支气管冲洗 ◆支气管肺泡灌洗 ◆其他活检技术
无创
◆气道反应性(AHR)测定 ◆诱导痰测定 ◆呼出气冷凝液检测 ◆外周血、尿液检测
• 呼出气一氧化氮 (FeNO)
中国的专家共识于2015年5月发表
p 气道炎症的评估，特别是无创气道炎症评估方法，对于深入了解哮喘病 理生理改变和特征，指导哮喘管理，更好地达到哮喘的总体控制目标有 重要的意义。