包合技术概述-药剂学精品课程
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包合技术(2h)
吗导敏CME-β-CD包合物片剂 (含10mg吗导敏)在37º C不同pH 的溶出介质中的释放曲线。
注：(●)日本药局方第XII版第一液 (JP XII first fluid，pH1.2)，(○)醋酸 钠缓冲液(pH4.0)，(△)日本药局方第 XII版第二液(pH6.8)
一、概述 Introduction
4．环糊精包合物的结构 环糊精包合物可能主要有如下两种形式，即1:1分子比包 合和1：2分子比包合，见下图。
一、概述 Introduction
5．包合原理 • 主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学 反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用， 包合作用主要是一种物理过程。
一、概述 Introduction
1. 包合材料 • 环糊精cyclodextrin,又称Schardinger dextrin，常见 的α、β和γ三种，分别由6个、7个、8个葡萄糖所组 成。 2. 环糊精的结构与性质 • 环糊精系淀粉经酶解环合后得到的由6－12个葡萄 糖分子连结而成的环状低聚糖化合物。
二甲基-β-环糊精(Dimethyl-β-cyclodextrin) DM-β-CD
CH3或H
CH3或H CH3或H Glucosyl或H CH3CH2OHC H3 或H
5
5 5 5 5
葡糖基-β-环糊精(Glucosyl-β-cyclodextrin) G1-β-CD HP-β-CD
n为取代度(degree of substitution)，衍生物可能在2、3、6位上取代，且有不同取代度
3．环糊精的衍生物
第四类
• 羧 甲 基 环 糊 精 及 其 衍 生 物 ， 如 CM － β － CD (carboxymethyl－β－CD)； 第五类
注：(●)日本药局方第XII版第一液 (JP XII first fluid，pH1.2)，(○)醋酸 钠缓冲液(pH4.0)，(△)日本药局方第 XII版第二液(pH6.8)
一、概述 Introduction
4．环糊精包合物的结构 环糊精包合物可能主要有如下两种形式，即1:1分子比包 合和1：2分子比包合，见下图。
一、概述 Introduction
5．包合原理 • 主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学 反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用， 包合作用主要是一种物理过程。
一、概述 Introduction
1. 包合材料 • 环糊精cyclodextrin,又称Schardinger dextrin，常见 的α、β和γ三种，分别由6个、7个、8个葡萄糖所组 成。 2. 环糊精的结构与性质 • 环糊精系淀粉经酶解环合后得到的由6－12个葡萄 糖分子连结而成的环状低聚糖化合物。
二甲基-β-环糊精(Dimethyl-β-cyclodextrin) DM-β-CD
CH3或H
CH3或H CH3或H Glucosyl或H CH3CH2OHC H3 或H
5
5 5 5 5
葡糖基-β-环糊精(Glucosyl-β-cyclodextrin) G1-β-CD HP-β-CD
n为取代度(degree of substitution)，衍生物可能在2、3、6位上取代，且有不同取代度
3．环糊精的衍生物
第四类
• 羧 甲 基 环 糊 精 及 其 衍 生 物 ， 如 CM － β － CD (carboxymethyl－β－CD)； 第五类
药剂学：包合技术
包合技术
包合技术
发展
1947年 樟脑+硫脲
1916年 去氧胆酸+脂肪酸
1940年 尿素+ 辛醇
1948年 环糊精包合物
1886年 苯二酚+挥发性化合物
将包合技术应用于药学领域始于20世纪50年代，在研发药物新剂型、新品种方面有着重要应用前景。
固包体合分技散术体 定义
包合技术指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包 合物的技术。包合物由主分子和客分子组成。
验证及质量评价
➢ 薄层色谱法 ➢ 热分析法 ➢ X射线衍射法 ➢ 红外光谱法 ➢ 核磁共振谱法 ➢ 荧光光谱法 ➢ 圆二色谱法
包合技术
验证及质量评价
吲
【处方】吲哚美辛1.25g、β-CYD 15.9g。
哚
美
辛
【制法】称取β-CYD 15.9g，溶于500ml、75℃水
-β-CYD
中，保持温度。另取吲哚美辛1.25g，用25ml乙醇，微
主分子
客分子
包合技术
特点
提高药物稳定性 增加药物的溶解度，提高生物利用度 降低药物的刺激性，掩盖药物的不良气味 减少挥发性成分损失，可使液体药物可粉末化 调节药物的释药速率
包合技术
分类
包合物 分类
结构和性质： ➢单分子包合物 ➢多分子包合物 ➢大分子包合物
主分子形成空穴的 几何形状：
➢笼状包合物
温溶解。将吲哚美辛溶液缓慢滴入β-CYD 溶液中，搅拌
30分钟，停止加热，再继续搅拌5小时，得白色沉淀，
包 合
室温静置12小时，滤过，将沉淀置于60℃干燥，过80目
物
筛，经P2O5真空干燥即可。
包合技术
包合技术
包合技术
发展
1947年 樟脑+硫脲
1916年 去氧胆酸+脂肪酸
1940年 尿素+ 辛醇
1948年 环糊精包合物
1886年 苯二酚+挥发性化合物
将包合技术应用于药学领域始于20世纪50年代，在研发药物新剂型、新品种方面有着重要应用前景。
固包体合分技散术体 定义
包合技术指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包 合物的技术。包合物由主分子和客分子组成。
验证及质量评价
➢ 薄层色谱法 ➢ 热分析法 ➢ X射线衍射法 ➢ 红外光谱法 ➢ 核磁共振谱法 ➢ 荧光光谱法 ➢ 圆二色谱法
包合技术
验证及质量评价
吲
【处方】吲哚美辛1.25g、β-CYD 15.9g。
哚
美
辛
【制法】称取β-CYD 15.9g，溶于500ml、75℃水
-β-CYD
中，保持温度。另取吲哚美辛1.25g，用25ml乙醇，微
主分子
客分子
包合技术
特点
提高药物稳定性 增加药物的溶解度，提高生物利用度 降低药物的刺激性，掩盖药物的不良气味 减少挥发性成分损失，可使液体药物可粉末化 调节药物的释药速率
包合技术
分类
包合物 分类
结构和性质： ➢单分子包合物 ➢多分子包合物 ➢大分子包合物
主分子形成空穴的 几何形状：
➢笼状包合物
温溶解。将吲哚美辛溶液缓慢滴入β-CYD 溶液中，搅拌
30分钟，停止加热，再继续搅拌5小时，得白色沉淀，
包 合
室温静置12小时，滤过，将沉淀置于60℃干燥，过80目
物
筛，经P2O5真空干燥即可。
包合技术
包合技术
【药剂学】17 包合物的制备技术
极性分子与主分子的羟基形成氢键，只 嵌在CD洞口亲水区，包合物水溶解度较大。
三、包合原理
2. 客分子的极性
例： 雷尼替丁盐酸盐＋ -环糊精 方法：饱和水溶液法
常规
包合物含量0.12％
调pH至8～10，包合物含量12.4％
三、包合原理
3. 主、客分子的比例
主客分子之比一般不遵守化学计量关系，客 分子的最大存在量取决于主分子所提供的空洞数。
水溶性增强原理：
• 引入亲水基团 • 破坏了分子内氢键
二、包合材料（环糊精衍生物）
疏水性环糊精衍生物
– 长链烷基化衍生物 如乙基化衍生物
2,6-DEt--CD 2,3,6-TEt--CD
– 酰化衍生物 2,3-二己酰-CD
2,3,6-三己酰-CD
应用： 将水溶性药物包合后降低其溶解度，
比如，随着取代度的变大，氢化可的松和甲 基睾酮的溶解度减小。
七、羟丙基倍他环糊精（HP-β-CD）
总血浆清除率与菊糖相似，以肾小球的速 率排出。
在胃肠道中几乎不被吸收，低于剂量的10% 。长期大量使用，可能增溶胃肠道某些有 毒物质同，产生毒副作用。
七、羟丙基倍他环糊精（HP-β-CD）
对大鼠鞘内注射鸦片类物质，HP-β-CD延 长的麻醉时间
CD饱和 水溶液
药物
搅拌
析出物
洗涤 干燥
客分子难溶于水
包合物
制备液体包合物，主客分子用量要适当
制备固体包合物，则不受加入的CD和客分子 化合物量的限制
四、包合物的制备方法
研磨法
CD 研匀
水
研磨
药物
操作简单； 适于不溶于水的固体药物。
干燥 洗涤 包合物
三、包合原理
2. 客分子的极性
例： 雷尼替丁盐酸盐＋ -环糊精 方法：饱和水溶液法
常规
包合物含量0.12％
调pH至8～10，包合物含量12.4％
三、包合原理
3. 主、客分子的比例
主客分子之比一般不遵守化学计量关系，客 分子的最大存在量取决于主分子所提供的空洞数。
水溶性增强原理：
• 引入亲水基团 • 破坏了分子内氢键
二、包合材料（环糊精衍生物）
疏水性环糊精衍生物
– 长链烷基化衍生物 如乙基化衍生物
2,6-DEt--CD 2,3,6-TEt--CD
– 酰化衍生物 2,3-二己酰-CD
2,3,6-三己酰-CD
应用： 将水溶性药物包合后降低其溶解度，
比如，随着取代度的变大，氢化可的松和甲 基睾酮的溶解度减小。
七、羟丙基倍他环糊精（HP-β-CD）
总血浆清除率与菊糖相似，以肾小球的速 率排出。
在胃肠道中几乎不被吸收，低于剂量的10% 。长期大量使用，可能增溶胃肠道某些有 毒物质同，产生毒副作用。
七、羟丙基倍他环糊精（HP-β-CD）
对大鼠鞘内注射鸦片类物质，HP-β-CD延 长的麻醉时间
CD饱和 水溶液
药物
搅拌
析出物
洗涤 干燥
客分子难溶于水
包合物
制备液体包合物，主客分子用量要适当
制备固体包合物，则不受加入的CD和客分子 化合物量的限制
四、包合物的制备方法
研磨法
CD 研匀
水
研磨
药物
操作简单； 适于不溶于水的固体药物。
干燥 洗涤 包合物
简述包合技术在药剂学中的应用
简述包合技术在药剂学中的应用
包合技术是一种将药物包裹在一层载体材料内部，以达到保护药物、改善药物稳定性、改进药物生物利用度、控制药物释放速度等目的的技术。
在药剂学中，包合技术可以用于制备微粒化药物、口服控释药物、靶向药物输送系统等。
具体应用包括：
1.控制药物释放速度：将药物包裹在一层慢释载体中，可以控制药物的释放速度，使其缓慢、持续地释放，从而发挥更好的疗效。
2.提高药物生物利用度：将可能被胃酸破坏或胃肠道吸收差的药物包裹在一层保护性的载体中，可以有效保护和提高药物的生物利用度。
3.改善药物稳定性：将容易分解、光敏等药物包裹在一层稳定的载体内，使其免受外界环境的影响，提高药物的稳定性。
4.制备微粒化药物：将药物通过包合技术制备成微粒，可以增加药物的表面积，使药物更易被吸收，提高药效。
5.制备靶向药物输送系统：将药物包裹在靶向载体中，可以使药物更准确地靶向病变部位，达到更好的治疗效果。
药剂学包合物培训课件
融峰，而不显示NFP的熔融热效应
过程。
药剂学包合物
27
b．差示扫描量热法
差示扫描量热法（differential scanning calorimetery，DSC）是使试样和参比物在程序升温或降 温的相同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为 零所必须的热量对温度或时间的依赖关系。DSC的热谱图 的横坐标为温度T，纵坐标为热量变化率dH/dt，得到的 dH/dt—T曲线中出现的热量变化峰或基线突变的温度与 测试物的转变温度相对应。
药剂学包合物
3
2.组成：
客分子（guest molecule）
主分子（host molecule）
❖ 具有包合作用的外层分子称为主分子;被包合到主分子空间
中的小分子物质，称为客分子。
❖ 主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子
(药物)容纳在内，形成分药子剂学囊包合。物
4
3.特点：
1）调节释放速率、提高溶解度、生物利用度 2）液体药物固体化（增加稳定性）、
药剂学包合物
33
原料药 SD（1:3） SD（1:1） 物理混合物 Eudragit E100
吲哚美辛固体分散体X射线衍射图(载体材料为Eudragit E-100)
药剂学包合物
34
药剂学包合物
35
4.红外
比较药物包合前后在红外区吸收的特征，根据吸收峰 的变化情况，如果吸收峰降低，位移或消失，说明药物与环 糊精产生了包合作用，并有助于确定包合物的结构。主要应 用于含碳基药物的包合物检测。
药剂学包合物
7
1.环糊精的分子结构
药剂学包合物
8
2.三种CD的基本性质
项目 葡萄糖单体数 Mr 分子空洞内径 空隙深度 空洞体积 [α]25D（H2O）
药剂学第16章药物制剂新技术
13
2 难溶性载体 ¾ 乙基纤维素(EC)：可溶于有机溶剂，粘性较大，载药量 高，不易老化。 ¾ 聚丙烯酸树脂：含有季铵基的Eudragit在胃液中溶胀， 在肠液中不溶，不被吸收，可用于制备具有缓释性的固 体分散体，常与PEG、PVP联用调节释放速率。 ¾ 脂质类：常用胆固醇及其酯，棕榈酸甘油酯等脂质材 料，可与表活剂、糖类、PVP等水溶性材料联用。 3 肠溶性载体材料 ¾ 纤维素类：邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，邻苯二甲 酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)。 ¾ 聚丙烯酸树脂：常用II号(Eudragit L100)：pH>6介质 中溶解，III号(Eudragit S100) ：pH>7介质中溶解。 14
11
固态溶液 ¾ 药物以分子状态分散 于载体中，其溶出速 度>低共熔的晶粒。 ¾ 实例： 10%磺胺噻唑 +90%尿素可形成β固 态溶液、溶出速度可 提高700倍。 共沉淀物 指药物与载体以恰当的比例形成的非结晶型无定形物。 常用载体为多羟基化合物，如枸椽酸、蔗糖、PVP等。
12
二、常用载体材料
9
第二节
一、概述
1 含义
固体分散技术
固体分散体(Solid dispersion)：系指药物以分子、胶 态、微晶或无定形等状态高度分散在某一固态载体材料中 所形成的分散体系。 ¾ 分散度增加，药物溶出度提高 ¾ 提高药物生物利用度 ¾ 在存贮过程中易老化，使溶出变慢
10
2 类型 低共熔混合物 药物＋载体→共熔→骤 冷固化→固体熔融物→以 微晶状态分散。 实例：当氯霉素76%+尿素24%时，两组分晶体可同 时由液相析出，各晶体彼此妨碍对方生长从而形成一 种均匀微细的分散结构，使溶出速度大大增加。
¾ 空洞内径随着糖环数目的增加而增加，溶解度以γ-CYD 最大，β-CYD最小。 ¾ 三种环糊精因其孔径不同，可包嵌前列腺素的不同部位。
包合技术
包合物及其组分X射线衍射图
生姜挥发油及其包合物薄层色谱图
生姜挥发油及其包合物薄层色谱图
1、生姜挥发油石油醚溶液
2、生姜挥发油－β－CYD乙醇溶液 3、生姜挥发油－β－CYD石油醚溶液
生姜挥发油及其包合物紫外扫描图谱
包合技术
Inclusion technology
兰州大学药剂教研室 主讲老师:孟庆刚
第一节 概述
包合技术的含义（ Inclusion compound） 一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内形成的物 质叫包合物，这种技术叫包合技术。 最早的包合物是苯二酚对挥发性气体的包合（1886 年由Mylius首先观察到），20世纪人们陆续发现大分 子包合小分子形成多种包合物，1916年，Wieland发 现了络胆酸是去氧胆酸和脂肪酸形成的包合物； 1940年Bengen分离得到尿素-辛醇包合物；1948 年 发现环糊精（CYD）包合物。
中层-碳氢和醚键 下层-亲水基团
环糊精椅式葡萄糖分子构成结构俯视图
环糊精立体结构
■
上层-亲水基团
中层-碳氢和醚键
下层-亲水基团
环糊精衍生物
目的：改善CYD性质（增加溶解度）更有利于容 纳客分子 方法：在β－CYD中引入－CH3、－C2H5、 -(CH2)2-CH2O、葡糖基等。 水溶性衍生物： 羟乙基－β－CYD ：无定形固体、极易溶于水、 更易吸潮，无表面活性。 2HP－β－CYD：极易溶于水,溶解度750g/L是 难溶药的理想增溶剂、溶血活性低，安全。
用由土壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌，培养得
到的碱性淀粉酶水解而得。
常见的有α、β、γ三种环糊精，分别由6个、7 个、8个葡萄糖分子构成。 环糊精是目前较有希望的一种食品和药 品的新型包含材料。
第三章 包合技术ppt课件
（3）一次剂量超过500mg的药物不适合制成包合 物，因分子量在100～400之间的药物在100mg 包合物中的最大含量一般仅5～25mg。
如维生素K3(2-甲基萘醌)需要有3个β-环糊精分子 配合才能形成稳定的包合物，所以在包合物中含 量仅4%～5%，在实际应用上很不经济(改用γ-环 糊精可以得到1：1包合物)。
例如：
亲水性β-CD衍生物如甲基-β-CD易溶于水，能够与 多种药物起包合作用，使溶解度增加，毒性与刺 激性下降，扩大了CD在药剂中的应用范围。
又如3-羟丙基β-CD促使一些难溶性药物增加溶解 度和稳定性，降低了局部刺激性和溶血性等。已 报道有的衍生物可作注射剂良好的载体。
另外β-CD乙基化衍生物，水溶性降低，可作水溶 性药物缓载体
又如环糊精(Cyclodextrins,CD)形成的包合物是单 分子空洞内包入客分子。
环糊精同系物有α-、β-、γ-CD， 空洞大小：α-<β-<γ， 对于客分子蒽＞萘＞苯， 蒽只被γ-CD包合， 萘可以进入β-和 γ-CD中， 苯则可被三种环糊精包合。
（二）主、客分子的比例
包合物可在固态、水和有机溶剂中形成，
如果单剂量25mg的药物，在包合物中包合量为 5%，则口服片剂的重量至少500mg。药物的剂 量显然是设计包合物时的重要限制因素。
对于1：1包合物，剂量与包合物量及药物分子量之 间的关系如图所示，剂量小或分子量较大的药物 制得的包合物，具有较适宜的片重。
维生素Ｄ3(单剂量3000国际单位，相当于0.075mg 开链胆甾三烯醇)、前列腺素(单剂量0.5mg)以及 硝酸甘油(单剂量0.5～4mg)之类小剂量药物比较 适宜制备包合物。
一、环糊精的结构和性质
环糊精(cyclodextrin，CD，schadinger dextrin)是目前应用最多。 是由淀粉经酶解环合得到的由6个以上葡萄糖分子 以α-1，4糖苷键连接的环状低聚糖化合物,其结构 简式为：
药剂学 包合物课件
• ⑤ 调节药物的释放速度，提高药物的生物利用度
• ⑥ 防止挥发性药物成分的散失
• ⑦ 使液态药物粉末化等
药剂学 包合物
4
包合物的形成
环糊精(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养
得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。
由6~12个D—葡萄糖分子以1，4—糖苷 键连接而成的环状低聚糖化合物。
• 环糊精的种类
二、主客分子的比例
大多数CYD包合物组成摩尔比为1:1
形成稳定的单分子包合物
三、包合条件
包合方法
包合温度
搅拌速度及时间 干燥过程的工艺参数
药剂学 包合物
11
第四节 包合物的制备技术
饱和水溶液法
CYD饱和 水溶液
客分子药物
研磨法
β-CYD 2～5倍量水
搅拌混合 30min以上
过滤 洗净
即得
混合
研磨
加药物
研匀
洗净
药剂学 包合物
干燥即得
12
第四节 包合物的制备技术
冷冻干燥法
适用于不容易析出沉淀、且在干燥过程中易分解、变 色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉 针剂。
溶液－搅拌法
未饱和的 CYD溶液
搅拌混合
客分子药物
过滤 干燥
即得
药剂学 包合物
13
第四节 包合物的制备技术
喷雾干燥法
药剂学 包合物
1
包合物的制备技术
包合物（inclusion compoud）系指一种分子（客分
子）被包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构内形成的
复合物。它是通过包合技术形成一类独特形式的非键型络
合物。
包合物由主分子和客分子两种组分组成
《包合技术》PPT课件
纯结晶混合物:低共熔混合物:固溶体＝1:1.3:3
精选课件ppt
16
3、共沉淀物（共蒸发物、玻璃态固溶体）
是由药物与载体材料二者以恰当比例形 成的非结晶性无定形物，有时称玻璃态固 溶体，因其有如玻璃的质脆、透明、无确 定的熔点。
PVP、糖、有机酸是常用的载体材料， 如双炔失碳酯－PVP体系，灰黄霉素－枸 椽酸体系。这些共沉淀物的X-射线衍射图 谱中没有明显的晶体衍射峰。
12
四、常用的制备技术
1、 熔融法：简便、经济，适于对热稳定的 药物。
2、溶剂法（共沉淀法）：避免高热，适于对 热不稳定的药物，但有机溶剂用量大，成 本高、且不易除净。
药物+载体→溶于有机溶剂→蒸去溶剂后使 药物与载体同时析出→共沉淀固体分散体
3、溶剂－熔融法：适于液态药物，如鱼肝油、 维生素A、D、E。将药物（剂量小）溶于 适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的 载体中搅拌均匀，按熔融法固化即得。
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14
五、固体分散体的类型
主要有三种类型：
1、简单低共熔混合物
在该种体系中，药物一般以微晶形式均匀分散在固体 载体中，通常是药物与载体混合熔融——冷却过程中形成。 为了最大程度地获得均匀的微晶分散体系，药物与载体的 用量比一般为低共熔组分比，此时，两组分在低共熔温度 同时从熔融态转变成晶核。此时，两组分在低共熔温度同 时从熔融态转变成晶核。如果两组分配比不是低共熔组分 比，则在某一温度，先行析出的某种成分的微晶可以在另 一种成分的熔融体中自由成长成较大的结晶，如树枝状结 构，当温度进一步降低到低共熔温度时，低共熔晶体则可 以填入先析出的晶体结构空隙，使微晶表面积大大减小， 影响增溶效果。
4、控制药物定位定量释放：如将药物粒子分散于生物相容 性聚合物组成的亲水性或亲脂性基质中制成各种形状和大 小的埋植剂。（左炔诺孕酮埋植剂）
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16
3、共沉淀物（共蒸发物、玻璃态固溶体）
是由药物与载体材料二者以恰当比例形 成的非结晶性无定形物，有时称玻璃态固 溶体，因其有如玻璃的质脆、透明、无确 定的熔点。
PVP、糖、有机酸是常用的载体材料， 如双炔失碳酯－PVP体系，灰黄霉素－枸 椽酸体系。这些共沉淀物的X-射线衍射图 谱中没有明显的晶体衍射峰。
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四、常用的制备技术
1、 熔融法：简便、经济，适于对热稳定的 药物。
2、溶剂法（共沉淀法）：避免高热，适于对 热不稳定的药物，但有机溶剂用量大，成 本高、且不易除净。
药物+载体→溶于有机溶剂→蒸去溶剂后使 药物与载体同时析出→共沉淀固体分散体
3、溶剂－熔融法：适于液态药物，如鱼肝油、 维生素A、D、E。将药物（剂量小）溶于 适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的 载体中搅拌均匀，按熔融法固化即得。
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五、固体分散体的类型
主要有三种类型：
1、简单低共熔混合物
在该种体系中，药物一般以微晶形式均匀分散在固体 载体中，通常是药物与载体混合熔融——冷却过程中形成。 为了最大程度地获得均匀的微晶分散体系，药物与载体的 用量比一般为低共熔组分比，此时，两组分在低共熔温度 同时从熔融态转变成晶核。此时，两组分在低共熔温度同 时从熔融态转变成晶核。如果两组分配比不是低共熔组分 比，则在某一温度，先行析出的某种成分的微晶可以在另 一种成分的熔融体中自由成长成较大的结晶，如树枝状结 构，当温度进一步降低到低共熔温度时，低共熔晶体则可 以填入先析出的晶体结构空隙，使微晶表面积大大减小， 影响增溶效果。
4、控制药物定位定量释放：如将药物粒子分散于生物相容 性聚合物组成的亲水性或亲脂性基质中制成各种形状和大 小的埋植剂。（左炔诺孕酮埋植剂）
药剂学：第十七章 包合物
苯妥英 0.02
9.3
维生素A 0.001
4.6
水溶性发生显著改变
34
第三节、包合作用的影响因素
1、主客分子的结构与性质 2、主客分子的比例 3、包合条件 4、包合作用竞争性
35
1、主客分子的结构与性质 （一）主客分子的大小
客分子的大小和形状应与主分子的空穴 相适应才能获得性质稳定的包合物。 客分子太大——性质不稳定 客分子太小——包合不稳定
3、环糊精的包合方式
❖ 最大特征是能在分子空穴内包合大小和形状与其空穴相 适应的有机、无机乃至气体分子，形成单分子包合物
❖ 客分子可以是整个被包合，也可以是分子的一部分或某 些官能团被包合
整分子包合 β-CD/阿司匹林包合物
部分包合 2-甲基-3-苯丙烯基-二氧化喹恶啉
24
环糊精包封药物的立体结构 ❖ CD的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中空的环筒状，分
11
四、包合物的分类
1、管状包合物
➢ 是由一种分子构成管形或筒形 空洞骨架，另一种分子填充其 中而成
➢管状包合物在溶液中较稳定，如尿素、硫脲、 环糊精、去氧胆酸 等均形成管状包合物
12
2、笼状包合物
➢ 客分子进入几个主分子构成的笼状晶格 中而成。
➢ 其空间完全闭合，且包接过程为非化学 结合，包合物的形成主要取决于主分子 和客分子的大小。
α-CD
6 973 5~6Å 14.6±0.4 Å 7~8 Å 17.6nm3
6 针状 145 +150.5±0.5° 蓝紫色
β-CD
7 1135 7~8Å 15.4±0.4 Å 7~8 Å 34.6nm3 11 棱柱状 18.5 +162.5±0.5° 黄褐色
18. 药物制剂技术.第十八章 药物制剂新技术.第2节 包合技术
包合材料
环糊精的结构与性质： 环糊精系淀粉经酶解环合后得到的 由6－12个葡萄糖分子连结而成的环状 低聚糖化合物。 结构为中空圆筒形，空穴开口处为 亲水性，内部为疏水性。有α、β、 γ三中。
包合材料
β－CD分子内腔直径约为7~8Å α－CD分子内腔直径约为4.5~6Å γ－CD分子内腔直径约为8.5~10Å β－ CD 更适合于包合药物，α－ CD分子腔内径稍小，而γ－CD可用于 包合很多药物，但价格昂贵。
异丁普生环糊精包合物的电镜照片
异丁普生原料药
捏合法处理后的原料药
包合物的应用
7. 使液态药物粉末化
β-CD包合中药挥发油，不仅能防止挥发 油因挥发而降低疗效，而且能使其成为粉末 化固体，便于加工成其它剂型，如片剂、胶 囊、散剂、栓剂等。 陈亮等以包合物主、客分子比为1:6，包 合时间为 15 min 制备了维生素 E-β-CD 包合 物。
包合物的验证方法
相溶解度法 扫描电子显微镜 差示扫描量热 圆二色谱 红外光谱 X－射线衍射法 核磁共振
包合物的制备
选包合材料：首选 β － CD ，分子结构 中孔洞大小适中，水中溶解度较小；增加 溶解度选 α －CD，空洞较小； γ －CD空洞 内径大，水溶解度大但价格贵.
选方法：以含量和收率都高的稳定包
合物为选方法依据。
包合物的制备
饱和水溶液法 研磨法 超声法
冷冻干燥法
包合物的制备
一、饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法）
扫描电子显微镜法
扫 描 电 子 显 微 镜 (scanning electron microscope，SEM)可以直接观察到形成的包 合物的微观结构。含药的包合物与不含药的包 合材料以及原料药的形状不同，这是因为晶格 排列发生变化所致。
包合技术在中药药剂学中的应用
包合技术在中药药剂学中的应用一、前言包合技术是一种在中药药剂学中被广泛应用的技术，它通过将药物包裹在载体材料中，可以改善药物的稳定性、生物利用度和药效等方面的性能。
本文将从包合技术的定义、分类、应用等方面进行详细介绍。
二、包合技术的定义与分类1. 包合技术的定义包合技术是指将药物或其他活性成分包裹在一种载体材料中，以改善其稳定性、生物利用度和药效等方面的性能。
这种技术可以通过多种方式实现，如微囊化、纳米粒子制备等。
2. 包合技术的分类根据不同的载体材料和制备方法，包合技术可以分为以下几类：（1）聚合物包合：将药物或其他活性成分与聚合物反应生成复合材料。
（2）脂质体包合：将药物或其他活性成分与磷脂反应生成复合材料。
（3）微囊化：将药物或其他活性成分封装在微小囊泡内。
（4）纳米粒子制备：通过溶液法、沉淀法等方法制备纳米级复合材料。
三、包合技术在中药药剂学中的应用1. 包合技术在制备中药颗粒中的应用中药颗粒是一种常见的中药制剂形式，其制备过程需要考虑到药物的稳定性、生物利用度和药效等方面的问题。
包合技术可以通过将中草药粉末与聚乙烯醇等载体材料反应生成复合材料，以提高其稳定性和生物利用度。
2. 包合技术在制备缓释剂型中的应用缓释剂型是指将药物以一定速率释放到体内，以保持其治疗效果。
包合技术可以通过微囊化等方式实现缓释剂型的制备。
例如，将益母草提取物与壳聚糖反应生成微囊，可以实现益母草缓释片的制备。
3. 包合技术在制备靶向给药系统中的应用靶向给药系统是指将药物精确地传递到目标组织或器官，以提高治疗效果并减少不良反应。
包合技术可以通过纳米粒子制备等方式实现靶向给药系统的制备。
例如，将鱼腥草提取物与磷脂反应生成复合材料，可以实现对肝癌细胞的靶向治疗。
四、包合技术的优势和不足1. 优势（1）提高药物的稳定性和生物利用度。
（2）改善药效并减少不良反应。
（3）可以制备多种剂型，如颗粒、缓释片、注射剂等。
2. 不足（1）包合过程中可能会影响药物的活性。
药剂学课件--包合物制备技术-05级药学
（3）两亲性CD衍生物
在CD分子外部嫁接疏水性的侧链，使其不仅具有亲 水性，同时也有一定的亲酯性，因此可以形成胶团结构， 可作为靶向制剂的载体。
三、药物的包合与药物释放
1、包合过程 ⑴形成过程： 借分子间的力进入包合材料分子空穴的物理过程。 ⑵形成条件 ①立体结构：客分子与主分子的大小和形状相适应。 ②有机药物的条件（具备下列条件之一） 分子中原子数﹥5；稠环数﹤5； 分子量在100～400之间； 在水中的溶解度﹤10g/L；熔点﹤250℃。 ③包合物中主、客分子的比例：多数摩尔比为1：1 。 ④无机物大多数不宜用环糊精包合。
6 7 973 1135 5~6Å 7~8Å 14.6±0.4 Å 15.4±0.4 Å 7~8 Å 7~8 Å 17.6nm3 34.6nm3 6 11 针状 棱柱状 145 18.5 +150.5±0.5° +162.5±0.5° 蓝紫色 黄褐色
二、包合材料--环糊精的性质
包合有机、无机、气体分子，形成分子包合物。 可被α-淀粉酶生物降解，其降解速度为α-CD<βCD<γ-CD；被大多数结肠细菌生物降解；不能被葡萄 糖淀粉酶降解。 对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸。 对碱、热和机械作用等都相当稳定。 毒性很低，口服CD无任何急性毒性反应。
CD或CYD)
由淀粉酶解和环化后得到的由6～12个D-葡萄糖分子 以1，4-糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。 （1）环糊精的分子结构 常见有α-、β-、γ-，其分子中的葡萄糖残基数 分别为6、7、8个。 立体结构是上狭下宽两端开口的环状中空圆筒型。
环糊精的分子结构
葡萄糖单体
环状构型
结构俯视图
立体结构
11-2 包合技术 37页
第二节
一、概述
包合技术
包合技术是指一种分子被包嵌于另一种分子的
空穴结构内，形成包合物的技术
包合物(inclusion complex)指一种分子被全部或
部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的 特殊的络合物。
具有空穴结构的外层分子称为主分子(host
molecules)，被包合的药物分子称为客分子 (guest molecules) 主分子将客分子包裹成分子囊(molecule capsule)
本法适于不溶于水的固体药物。
3、冷冻干燥法
当环糊精与药物客分子形成的包合物，易溶于
水，而不易结晶沉淀；或在常温加热干燥过程 可能发生药物逸出、分解、变色而不稳定时， 可用冷冻干燥法制备
冷冻干燥法所得包合物外形疏松，溶解性能好，
可制备粉针剂原料
4、喷雾干燥法
先用乙醇或丙酮将药物溶解，然后与环糊精饱
β-CD及其衍生物近年来被广泛应 用于提高难溶性药物的溶解度
环糊精增溶与其结构性质的关系
药物分子水溶解度越低，CD包合作用使药物分
子水溶解度增加的程度越大 低摩尔取代度的β-CD较高摩尔取代度的增溶 能力强 取代基越短，增溶能力越强 对离子型CD衍生物来说，荷电基团通过一个空 间桥梁作用远离CD分子空腔的CD衍生物具有较 好的药物增溶作用 一些水溶性高聚物（如PVP，PEG等）可以增加 药物与β-CD的包合作用
和水溶液充分混合，再经喷雾干燥即得。
此法适用于难溶性、疏水性药物。如地西泮的
β环糊精包合物。喷雾干燥温度高，受热时间 短，产率高
5、超声波法
在环糊精饱和水溶液中加入客分子药物，混合
后立即用超声波破碎仪或超声清洗机，选择适 当强度，超声处理适当时间，静置充分沉淀， 过滤，洗涤，干燥即得包合物，简便快捷
一、概述
包合技术
包合技术是指一种分子被包嵌于另一种分子的
空穴结构内，形成包合物的技术
包合物(inclusion complex)指一种分子被全部或
部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的 特殊的络合物。
具有空穴结构的外层分子称为主分子(host
molecules)，被包合的药物分子称为客分子 (guest molecules) 主分子将客分子包裹成分子囊(molecule capsule)
本法适于不溶于水的固体药物。
3、冷冻干燥法
当环糊精与药物客分子形成的包合物，易溶于
水，而不易结晶沉淀；或在常温加热干燥过程 可能发生药物逸出、分解、变色而不稳定时， 可用冷冻干燥法制备
冷冻干燥法所得包合物外形疏松，溶解性能好，
可制备粉针剂原料
4、喷雾干燥法
先用乙醇或丙酮将药物溶解，然后与环糊精饱
β-CD及其衍生物近年来被广泛应 用于提高难溶性药物的溶解度
环糊精增溶与其结构性质的关系
药物分子水溶解度越低，CD包合作用使药物分
子水溶解度增加的程度越大 低摩尔取代度的β-CD较高摩尔取代度的增溶 能力强 取代基越短，增溶能力越强 对离子型CD衍生物来说，荷电基团通过一个空 间桥梁作用远离CD分子空腔的CD衍生物具有较 好的药物增溶作用 一些水溶性高聚物（如PVP，PEG等）可以增加 药物与β-CD的包合作用
和水溶液充分混合，再经喷雾干燥即得。
此法适用于难溶性、疏水性药物。如地西泮的
β环糊精包合物。喷雾干燥温度高，受热时间 短，产率高
5、超声波法
在环糊精饱和水溶液中加入客分子药物，混合
后立即用超声波破碎仪或超声清洗机，选择适 当强度，超声处理适当时间，静置充分沉淀， 过滤，洗涤，干燥即得包合物，简便快捷
包合技术简介
原理
包合技术利用环状分子形成的空腔对 客分子的容纳作用，通过非共价键或 共价键将客分子包合在环状分子的空 腔内，形成稳定的包合物。
发展历程与现状
发展历程
包合技术的研究始于20世纪中叶，随着对环状分子和药物分子相互作用机制的 深入了解，包合技术逐渐发展成为一种重要的药物传递和控释技术。
现状
目前，包合技术已经在药物研发、食品工业、环境保护等领域得到广泛应用， 成为一种具有广泛应用前景的技术。
其他应用实例
香气和味道的封装
利用包合技术可以封装香气和味道，延长其保持时间，并实 现缓慢释放，提高产品的品质和吸引力。
农业应用
在农业领域，包合技术可用于制备缓释肥料和农药，提高肥 效和药效，减少对环境的污染。
05
包合技术的优势与挑战
提高药物稳定性与生物利用度
药物稳定性增强
包合技术可以保护药物免受外界环境 的影响，如氧气、光线和温度等，从 而延长药物的保存时间。
缓控释
通过包合技术可以实现药物的缓 控释，在体内达到平稳、持久的 药物释放效果，提高治疗效果并 降低不良反应。
靶向给药
利用包合技术可以将药物精确地 输送到病变部位，提高药物的靶 向性和疗效。
纳米材料制备
纳米颗粒
利用包合技术可以制备具有特定 尺寸和性质的纳米颗粒，用于药 物输送、催化剂、光电材料等领 域。
包合作用机理
环糊精分子上的亲水基团和疏水基团 可以分别与客体分子中的亲水和疏水 基团形成非共价结合，从而实现包合 作用。
杯芳烃包合技术
杯芳烃的结构特点
杯芳烃是一种由苯酚和甲醛在酸 性条件下缩合而成的环状化合物 ，具有较大的空腔和可调的亲疏
水性。
包合作用机理
杯芳烃的空腔可以与客体分子形成 非共价结合，从而实现包合作用。
包合技术利用环状分子形成的空腔对 客分子的容纳作用，通过非共价键或 共价键将客分子包合在环状分子的空 腔内，形成稳定的包合物。
发展历程与现状
发展历程
包合技术的研究始于20世纪中叶，随着对环状分子和药物分子相互作用机制的 深入了解，包合技术逐渐发展成为一种重要的药物传递和控释技术。
现状
目前，包合技术已经在药物研发、食品工业、环境保护等领域得到广泛应用， 成为一种具有广泛应用前景的技术。
其他应用实例
香气和味道的封装
利用包合技术可以封装香气和味道，延长其保持时间，并实 现缓慢释放，提高产品的品质和吸引力。
农业应用
在农业领域，包合技术可用于制备缓释肥料和农药，提高肥 效和药效，减少对环境的污染。
05
包合技术的优势与挑战
提高药物稳定性与生物利用度
药物稳定性增强
包合技术可以保护药物免受外界环境 的影响，如氧气、光线和温度等，从 而延长药物的保存时间。
缓控释
通过包合技术可以实现药物的缓 控释，在体内达到平稳、持久的 药物释放效果，提高治疗效果并 降低不良反应。
靶向给药
利用包合技术可以将药物精确地 输送到病变部位，提高药物的靶 向性和疗效。
纳米材料制备
纳米颗粒
利用包合技术可以制备具有特定 尺寸和性质的纳米颗粒，用于药 物输送、催化剂、光电材料等领 域。
包合作用机理
环糊精分子上的亲水基团和疏水基团 可以分别与客体分子中的亲水和疏水 基团形成非共价结合，从而实现包合 作用。
杯芳烃包合技术
杯芳烃的结构特点
杯芳烃是一种由苯酚和甲醛在酸 性条件下缩合而成的环状化合物 ，具有较大的空腔和可调的亲疏
水性。
包合作用机理
杯芳烃的空腔可以与客体分子形成 非共价结合，从而实现包合作用。
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程
版
权
所
有
复
旦
大
无机药物不易包合
学
药
非解离型药物易包合
剂
学
非极性脂溶性药物易包合
精
熔点低于250℃
品 课
水中溶解度小于10g/L
程
版
分子量100～400之间
权
所
能够形成包合物的药物
有
研磨法 喷雾干燥法
复
旦
大
学
药
剂
学
冷冻干燥法
精
品 课
饱和水溶液法（重结晶法或共沉淀法）
程
版
权
所
有
Cyclodextrins and the development of carbohydrate chemistry
复 旦 大 学 药 剂 学 精
品 课
程
版
权
所
有
复 旦 大 学 药 剂 学 精
品 课
程
版
权
所
有
内 径 深 度
4.5-6A
学
精
分子量
973
品 课
葡萄糖单体数
6
7
程
项目
αα -环糊精 -环糊精
旦
大
生姜挥发油室温下不避光放置28个月， 含量从15.6%降至0.4%，制成包合物后， 含量由10.5%降至9.9%
学
药
剂
学
精
防止挥发性成分的挥发
品 课
中药挥发油、维生素A或E
程
版
液体药物粉末化
权
β-CD包合物在药物制剂中的应用3
所
有
复
旦
大
学
• 水合氯醛具异味及对胃肠道有刺激性，制成 包合物后有所减轻，且可延长制剂贮存时间
旦
大
学
药
剂
学
精
品 课
程
版
权
包合物的分类
所
有
复
旦
大
a b c a: 笼状包合物 b: 管状包合物 c: 层状包合物
学
药
剂
学
精
品 课
程
版
权
所
几何形状分类
有
胆酸
学
药
复
旦
大
剂
纤维素
蛋白质 核酸
学
淀粉
精
品 课
环糊精
程
版
权
包合材料
所
有
利用
复
旦
大
学
药
研究
剂
学
精
发现
品 课
程
T. Loftsson, D. Duchˆene / Int J Pharm 329 (2007) 1–11
程
调节药物的释放速度
版
权
β-CD包合物在药物制剂中的应用5
所
有
分子结构及大小 主、客分子比例
复
旦
大
学
主分子提供的空洞数
药
剂
客分子的极性
学
精
品 课
程
物理过程
版
权
所
包合物形成条件
有
复
旦
大
三种CYD包合前列腺素F2a示意图 a: α－CYD b:β-CYD c:γ-CYD
学
药
剂
学
精
品 课
18.5 18.5 18.5 18.5 18.5 18.5 18.5
精
16 17 27 7 17 4 5
品 课
0 1000
25 500 500
版
1000 0 <1.0 <1.0 7.0 104 20.0 43.0 <1.0
权
0 1000 40 40 40 40 40 40 40
50 500 1000 500 0
权
所
环糊精衍生物
有
版
CYD α-CYD β-CYD
葡萄糖数 6 7
程
权
溶解度/gL-1 180 18.5
水溶性环糊精衍生物
G1-β-CYD
2G1-β-CYD
药
剂
HP-β-CYD G2-β-CYD
学
TM-β-CYD
精
DM-β-CYD
品 课
7
7 7
所
570
310 750
8
9 9 8
学
大
旦
复
γ-CYD
程
所
41 53 13 21 44 14 81 <1 <1 <1 121 44 88 <1旦大学
药
剂
学
有
β-CYD在一些有机溶剂及其混合溶剂中的溶解度(g/L)
复
旦
大
学
有缓释作用
药
剂
疏水性环糊精衍生物
学
精
品 课
程
乙基取代物具
版
水溶性环糊精衍生物
分子中引入葡 萄糖基（G），羟丙基，甲基，水溶 解度增大，可制成注射剂。促进药 物吸收，提高生物利用度作用更强。
71.7%，包合物为21.8%
药
无损失，10天损失仅5%
剂
学
小时，活性损失50%，而包合物24小时
精
•防光分解：前列腺素PGE2在40 ℃紫外光下照射3
品 课
被氧化分解的程度只为原药的1/28
程
•防氧化：硝基苯金刚烷酸盐用β－CYD包合，
版
权
提高药物的稳定性
所
β-CD包合物在药物制剂中的应用2
有
复
药
剂
学
精
品 课
程
版
权
疏水性环糊精衍生物
所
有
复
旦
大
学
141.6%。
药
剂
物胶囊，药物起效快，相对生物利用度提高至
学
诺氟沙星难溶于水，生物利用度差，制成包合
精
吲哚美辛：包合物6分钟溶出达98%，原药仅12%
品 课
增加药物的溶解度和生物利用度
程
版
β-CD包合物在药剂中的应用1
权
所
有
大
复
旦
学
•防热破坏：水杨酸苯酯在100 ℃加热8小时被破坏
有
970
1040 1400 260
复
旦
大
学
主要有乙基化 -β- 环糊精（ E-β-CYD ），将乙 基取代β-环糊精中的羟基，取代程度愈高，产物 的水中溶解度愈低。乙基 -β- 环糊精微溶于水， 比β-环糊精吸湿性小，具有表面活性，在酸性条 件下比β-环糊精稳定，制成的包合物具有一定的 缓释作用。
β-环糊精
版
权
γ-环糊精 8 1297 8.5-10A 7-8A 1135 7-8A 7-8A
学
药
剂
7-8A
复
旦
大
溶解度 （g/L）
14.5 145
1.85 18.5
所
23.2 232
三种环糊精的基本性质
有
温度/℃
复
有机溶剂/ml 水/ml 有机溶剂 乙醇 丙醇 异丙醇 乙二醇 丙二醇 丙三醇 丙酮
复
旦
大
学
主分子（host molecules） 客分子（guest molecules）
药
剂
学
一种药物分子结构被全部或部分包含入 另一种物质的分子腔中而形成独特形式 的络合物。
精
品 课
程
包合物（inclusion
complexes） 系指
版
权
包合技术概述
所
有
复
（1）多分子包合物 主分子由氢键相连，按 一定方向松散地排列形成晶格洞穴，客分子包 嵌入内，包合材料有尿素、去氧胆酸、硫脲等。 （2）单分子包合物 单个主分子空穴包含单 个客分子，包合材料有环糊精类。 （3）大分子包合物 由天然或人工大分子化 合物形成的多孔结构，可容纳一定大小的客分 子，如葡聚糖凝胶、纤维素等。
版
权
β－环糊精包合物制备方法
所
有
尔比）→混合30分钟以上使形成包合物 合物析出→低温或减压干燥 速搅拌等
复
旦
大
学
混合方法—电动搅拌、超声波处理、高
药
剂
学
→分离包合物或加入有机溶剂，促使包
精
品 课
βCYD饱和溶液与药物溶液（一般1：1摩
程
药
剂
学
• 磷酸苯丙哌林包合物片可遮盖舌部麻木的副 作用
精
品 课
• 大蒜油具臭味且对胃肠道有刺激性，制成 包合物后可降低毒性、减轻臭味
程
版
掩盖药物的不良气味和降低刺激性
权
所
β-CD包合物在药物制剂中的应用4
有
复
旦
大
学
药
剂
时间，具明显缓释性
学
精
包合物片剂血药水平可维持相当长
品 课
硝酸异山梨醇酯－二乙基β -环糊精