手性异构体杂质的控制—王旸2015.11

手性中心的控制策略
• 本品含有多个手性中心，仅通过终产品的 质量标准控制非常困难，应当多方面措施 • 对起始物料控制 • 对合成试剂的控制 • 对合成工艺的控制 • 结合结构确证工作，通过过程控制的方法 进行全面控制
合成工艺
手性引入顺序
• • • • • 本品共有10个手性中心 起始物料中引入6个手性中心 合成过程中引入4个手性中心 其中与哌啶反应引入3个手性中心 催化氢化引入1个手性中心
• 在初步确定处方与工艺的条件下，验证也 可在制剂稳定性试验中进行
内容
一、简介 二、起始物料（天然来源/半合成） 三、过程控制 四、质量标准 五、案例 六、总结
质量研究中与手性中心相关的项目
• • • • 比旋度 鉴别 异构体杂质 பைடு நூலகம்量
比旋度
• 参照药典方法
注意选择光源等测定条件使比旋度数值适中 除钠灯光源外，还可使用汞灯光源 影响因素较多，包括溶剂、浓度、温度、试剂 、仪器等 通常情况下需与更灵敏的方法连用
手性化合物的分类
• 手性是自然界的一种基本属性，如天然氨 基酸（多为L型），组成多糖和核酸的单糖 （多为D型） • 广义的手性化合物除含有手性中心外，还 包括手性轴、手性平面和手性螺旋等。 • 本节内容仅对含有手性中心的化合物进行 讨论 • 按照取代基团的顺时针/逆时针，可分为R/S
不同的构型可能有不同的药理活性
• 稳定性
在影响因素、加速和长期试验中进行考察 一般情况下，仅采用旋光度缺乏专属性 含有多个手性中心时，建议对非对映异构体也 进行控制
内容
一、简介 二、起始物料（天然来源/半合成） 三、过程控制 四、质量标准 五、案例 六、总结
案例 维库溴铵
• 为单季铵类中效去极化神经肌肉阻滞药物 通过竞争胆碱能受体起阻断乙酰胆碱的作 用，临床主要作为全身麻醉辅助用药，用 于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛 • 制剂为冻干粉针剂，有2、4、10mg三个规 格 • 本品含有10个手性中心
定量方法
• 可采用异构体对照品法、自身对照法和面 积归一化法
如采用杂质对照品法，需对对照品的制备和构 型进行详细研究，并制定质量标准 一般可采用自身对照法 如主成分与异构体在同一线性范围内，可采用 面积归一化法
质量标准和稳定性
• 质量标准
原料药：在性状、鉴别、检查和含量项下 制剂：考虑制剂过程和贮运过程对产品的影响 ，根据评估结果在标准中进行控制
O OH N HO H H H H H N N HO H H H H H N
其他合成方法
• 起始物料也可以采用表雄酮，对其控制方 法与内容与雄甾烷类似物一致 • 另外，市场上可采购到中间体，如生产工 艺明确，产品质量有保证，可以作为起始 原料
手性中心均由起始物料引入，需特别关注起始 物料的异构体控制 在保证起始原料来源可靠的前提下，需追溯其 合成工艺，对关键手性中间体、关键步骤的工 艺参数进行严格控制
手性异构体杂质的控制
王旸
2015年11月
内容
一、简介 二、起始物料（天然来源/半合成） 三、过程控制 四、质量标准 五、案例 六、总结
内容
一、简介 二、起始物料（天然来源/半合成） 三、过程控制 四、质量标准 五、案例 六、总结
简介
• 三维结构的物体所具有的与其镜像的平面 形状完全一致，但在三维空间中不能完全 重叠的性质，正如人的左右手之间的关系 ，称之为手性。
内容
一、简介 二、起始物料（天然来源/半合成） 三、过程控制 四、质量标准 五、案例 六、总结
起始物料
• 单一异构体的制备
动物/植物体内天然合成，或转化的 合成/半合成方式
起始物料
• 直接从起始物料中引入
起始物料或试剂的光学纯度 后续反应是否会影响到已有的手性中心
• 采取的措施
立体专属性方法严控起始物料的光学纯度 根据后续反应机理，充分分析后续反应是否会 影响手性中心。必要时优化工艺路线。
内容
一、简介 二、起始物料（天然来源/半合成） 三、过程控制 四、质量标准 五、案例 六、总结
不对称合成
• 采用立体选择性或专属性反应（包括酶反 应）引入所需构型的手性中心
反应的选择性和专属性 后续反应对手性中心的影响
• 采取措施
对不对称反应机理、条件和立体选择性的充分 了解 对工艺条件进行优化筛选 对毒性较大的催化剂进行残留控制
消旋体的拆分
• 采用手性拆分剂与外消旋中间体或终产品 反应分离纯化，再去掉手性拆分剂得到
手性拆分试剂的光学纯度 分离纯化是否完全 拆分及后续反应的构型变化
• 采取措施
选用纯度尽可能高的手性试剂 尽量纯化与拆分剂得到的非对映异构体 必要时，可采用制备色谱
结构确证
• 直接法：单晶X衍射 • 间接法：比旋度、手性色谱、核磁共振、 旋光光谱、圆二色谱 • 化学相关法 • 含有三个以上手性中心的药物，需结合合 成过程进行控制
鉴别/杂质/含量
• 非对映异构体可采用一般方法分离，对映 异构体需采用手性柱
分为手性固定相和手性流动相 间接拆分法采用手性试剂进行衍生化得到
分析方法的验证
• 可参照相关技术指导原则
立体专属性，可采用消旋体或与对映异构体混 合方法进样 同时需考虑其他杂质对异构体的影响，如中间 体和粗品进行系统适用性试验 采用强制降解杂质进行专属性试验 如有必要，可选择不同的检测波长以避免其他 杂质的干扰 方法学验证的其他方面参考相关指导原则
构型的确证
• 维库溴铵为已上市产品，结构确证方面的 文献报道数据较多，可进行对比研究
对比研究时应采用一致的条件 如文献报道的氢谱和碳谱均采用CDCl3，52C进 行。由于测试温度对信号峰的裂分有很大影响 ，建议参照文献条件进行。 在构型确证时，需关注与手性中心相关的碳、 氢信号
总结
• 手性异构体对药物的质量影响较大，应当 进行详细的研究 • 根据研究的结果和实际工艺水平制定合理 的控制方法（过程控制/关键工艺、中间体 ；终点控制/质量标准） • 在申报资料中进行阐述
起始原料雄甾烷
• 起始物料为雄甾烷类化合物，与天然构型 的5-雄甾烷构型一致，因此，可在核磁共 振氢谱、碳谱等研究基础上，通过比旋度 、熔点等理化常数进行控制
O H H H H H
合成中间引入的杂质
• 查阅文献以确定反应条件（温度、时间、 所用试剂等） • 对关键手性中间体的光学性质进行控制（ 可以参照文献方法） • 为更有效地控制质量，建议在内控标准中 采用合适的色谱方法对光学异构体进行控 制
制剂工艺中的手性问题
• 需考虑手性药物的稳定性：
pH值范围、 固态、液态下的稳定性范围 对光、热、空气的稳定性情况 如在液态下不稳定，则不宜制成口服溶液或注 射剂
处方筛选与工艺研究的重点
• 辅料
考察不同辅料对手性构型的稳定性的影响 如pH值对手性中心的影响
• 工艺
验证工艺条件对手性中心的稳定性 如灭菌前后，手性中心的稳定性
• S-萘普生的镇痛作用比R构型强35倍 • 哌西那朵右旋异构体为阿片受体激动剂，左旋体 为阿片受体抑制剂 • 驱虫药四咪唑的呕吐副作用主要由右旋体产生 • 萘比洛尔的右旋体为受体阻断剂，左旋体能降低 外周血管阻力，可合并用药 • 普罗帕酮的两个异构体均可抗心律失常作用
对手性异构体的研究
• • • • • • 原料药制备阶段 结构确证 制剂研究 质量研究 稳定性研究 各药学研究应当是紧密联系，相互印证