TKI耐药后的治疗策略

(%)
23 77 (%) 58 42 10.6

10例(10%) 接受针对孤立性进展部位 的局部放疗(脑 6; 骨 3;肺部 1)，其中8 例继续EGFR-TKI 多因素分析发现，RECIST PD时无症 状或孤立性进展病变与PPS较长相关 – 无症状：HR 0.34, 95% CI 0.190.58, P<0.001
III/IV期NSCLC患者 (N=227)

研究患者 120例
常规患者 107例

临床症状6项 - 0分：无症状 - 1分：症状稳定
- 2分：任一症状恶化或新发
Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.
三种临床失败模式
爆发进展 • 疾病控制≥3个月 • 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 • 症状评分达到2
无突变 2 0
不可能 0 0
总 36 8
前
NOS 18+20 18+21
T790M+21 无突变
0 0 0
0 0
0 0 0
0 0
1 0 0
0 0
– 孤立性进展病变：HR 0.39, 95% CI 0.16-83, P=0.013
结论：EGFR突变晚期NSCLC患者EGFR TKIs治疗期间RECIST PD进展模式差异很大，有 必要对RECIST PD时进展模式与RECIST PD后临床转归的相关性进行进一步的研究。
Yoshida T, et al. 2013 ASCO Abstract 8078.
孤立性CNS
N=104(%)
16
RECIST PD后治疗情况
N, (%)
继续EGFR TKI
转为细胞毒药物 最佳支持治疗

40 (38%)
25 (24%) 39 (38%)
孤立性骨骼 孤立性肺部
全身
7 12
65
进展病变数
孤立性进展 多发进展 RECIST PD时患者状态 无症状 有症状 中位PPS (月)
不同失败模式的生存分析
无进展生存率
100 80 60 40 20 0 N 中位 (月) P 爆发 130 9.3 缓慢 42 12.9 0.007 局部 55 9.2 100 80 总生存率 (%) 60 40 20 0
总生存率
N 爆发 130 缓慢 42 局部 55 中位 P 17.1 39.4 <0001 23.1
内容

TKI获得性耐药的定义和临床进展模式


TKI获得性耐药的机制
TKI耐药后的治疗策略
– 局部治疗/TKI治疗/化疗 – 新的靶向药物治疗
TKI耐药后重复活检，寻找耐药机制
SCLC转化
2% 3% 11% 23% 机制不明确
机制不明
5%
BRAF EMT T790M 2% 5% MET扩增 转变为SCLC PIK3CA EGFR扩增
2013 ASCO：TKI耐药后的治疗策略进展 王秀问 山东大学齐鲁医院
内容


TKI获得性耐药的定义和临床进展模式
TKI获得性耐药的机制
TKI耐药后的治疗策略
– 局部治疗/TKI治疗/化疗 – 新的靶向药物治疗
TKI获得性耐药的临床定义

EGFR-TKI耐药应满足以下条件：
1. 既往接受 EGFR TKI单药的治疗 2. 存在EGFR敏感突变 或EGFR-TKI治疗客观获益 肿瘤评价SD(大于6个月) 3. 疾病进展 (RECIST标准) 肿瘤评价CR或PR
T790M
同时有 EGFR扩增
49%
Sequist LV, et al. Sci Transl Med 2011; 3(75); Adapted from Sequist LV, et al. 2012 ASCO.
8065：TKI耐药患者再次活检的回顾性分析


患者 (N=63)：EGFR突变或TKI疗效持续>24周；可获得TKI治疗前后活检数据
化疗：TKI治疗前一/二/三线化疗：38%/10%/3%；TKI治疗后一/二/三/五线治疗： 13%/11%/3%/2%
后
TKI
外显子 19 21
19 13 0
21 0 5
T790M +19 17 0
T790M +21 0 3
20 1 0
18+ 20 0 0
SCLC +19 1 0
KRAS 0 0
无恶性 细胞 2 0
无进展生存率 (%)
0
10
20
30
40
50
0
20
40
60
80
100
时间 (月)
时间 (月)
Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.
8078：EGFR突变的晚期NSCLC EGFR-TKI治疗期间RECIST பைடு நூலகம்D的进展模式
• EGFR突变晚期NSCLC (N=160) • EGFR TKI 治疗 (吉非替尼/厄洛替尼)
Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28 (2):357-60.
晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI 临床失败模式与后续管理
研究人群
分组因素

疾病控制时间 - 疾病控制持续时间 肿瘤负荷演变 - 靶病灶VDI (负荷倍增时间) - 非靶病灶评分(1-4分)：原有病灶、胸 腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水， 任一进展记为1分
24.2% (55/227) 57.3% (130/227)
缓慢进展
• 疾病控制≥6个月 • 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加 • 症状评分达到1
18.5% (42/227)
局部进展 • 疾病控制≥3个月 • 孤立性颅外进展或颅内进展 • 症状评分达到1
Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.
104例经影像学检查发现 RECIST PD

回顾性评估以下指标：
– EGFR TKI初始疗效 – 进展部位 – 进展特点 (单发或多发病变) – RECIST PD时患者状态

基线特征：
– 96例 (92%)患者为主要的EGFR突变 (外显子19缺失和L858R) – 49例 (47%)接受EGFR TKI一线治疗
– 进展后生存 (PPS)
EGFR TKI初始疗效
N=104
ORR
中位PFS (月)
69%
8.2
*厄洛替尼或吉非替尼
Yoshida T, et al. 2013 ASCO Abstract 8078.
8078： EGFR突变的晚期NSCLC EGFR-TKI治疗期间RECIST PD的进展模式
进展部位