隐球菌性脑膜炎诊治专家共识
隐球菌诊治(专家)
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LP Zhu, et al. Medical Mycology 2010; 48:570-579.
来自中国的资料 上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结 （3）病例数
病
例
黑线：总例数 黄线：无易感因素
数
蓝线：存在易感因素
年
非HIV患者隐球菌脑膜炎的诊断例数呈逐年稳步上升趋势 (P=0.003)
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来自中国的资料 上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结 （4）临床特点——症状
• 头疼（100%） • 发热（81.2%） • 脑膜刺激征（71.4%） • 呕吐（63.4%） • 意识障碍（46.8%） • 癫痫发作（28.6%） • 听力下降（24.7%） • 视力下降（21.4%） • 脑疝（19.5%） • 肢体活动障碍（18.2%）
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LP Zhu, et al. Medical Mycology 2010; 48:570-579.
来自中国的资料 上海华山医院154例非HIV患者隐球菌脑膜炎总结 （2）易感因素
• 154例患者中，仅有51例(33.1%)存在易感因素 • 易感因素包括
(1) 长期应用糖皮质激素 21例 (2) 自身免疫疾病 17例 (3) 糖尿病14例 (4) 使用免疫抑制剂 13例 (5) 肝硬化 12例 (6) 慢性肾病 11例
新型隐球菌 8.9%
热带念珠菌 14.5%
白色念珠菌 34.4%
白色念珠菌 近平滑念珠菌 光滑念珠菌 热带念珠菌 新型隐球菌 克柔念珠菌 其它酵母菌
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临床表现
本病起病常隐袭, 迟缓进展, 多数病人 起病前有上呼吸道感染或肺部感染史。 早期可有不规则低热, 阵发性头痛, 以后 呈连续性头痛, 头痛逐步加重, 伴有恶心、 呕吐, 普通体温在38℃左右, 亦有达40℃ 以上, 多数病人脑膜刺激征阳性。
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发病机制
新生隐球菌可在土壤、鸟粪、尤其是 鸽粪中大量存在, 也可存在于人体体 表、口腔及粪便中, 可侵犯人和动物 引发隐球菌病。
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隐球菌在体外无荚膜, 而进入组织内隐球菌很 快就被荚膜包裹, 呈圆形或卵圆形, 直径为4～ 20μm 。带荚膜隐球菌有致病力, 侵入体内隐
体征；脑脊液细胞数升高、糖和氯化物
低, 抗酸染色和培养找到结核菌能够确诊,
但阳性率很低。有时, 两种病从临床上症
状体征、脑脊液常规检验极难判别。
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判别诊疗 ----与结脑判别
病名
新型隐球菌脑膜炎
结核性脑膜炎
起病
亚急性、慢性
多呈亚急性
发烧
不规则 38℃左右 较早出现午后热
死亡, 部分病人重复缓解和加重, 预后不
良, 只有极少病人能自愈。
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辅助检验
1. 脑脊液检验 脑脊液压力: 200-400mmH2O CSF WBC 以淋巴细胞为主。
蛋白轻至中度增高，糖显著降低，甚 至为零，氯化物轻度降低。
57-80%CSF涂片墨汁染色可见带有夹 膜圆形隐球菌。
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新型隐球菌脑膜炎(神内监)
新型隐球菌脑膜炎新型隐球菌脑膜炎（ cryptococcosis）是由新型隐球菌感染引起的脑膜炎。
隐球菌是一种条件致病菌，广泛分布于自然界，鸽子或其他鸟类为其中间宿主。
该菌对中枢神经系统有特殊的亲和力，主要侵犯中枢神经系统的脑和脑膜，导致脑膜广泛性增厚、脑膜血管充血、脑组织水肿，在脑沟和脑池可见小肉芽肿形成、蛛网膜下腔有胶样渗出物、脑室扩大等，但脑实质局部很少有炎症反应。
本病以吸入方式感染肺部再经血行播散至CNS；青壮年多见，男女之比为2：1：急性或隐袭性起病；多数病人有脑膜刺激征和颇高压的症状与体征，以单纯脑膜炎为主。
及时正规治疗可使70％以上的病人治愈，治疗不及时者可遗留不同程度的神经功能障得，少数病人在治疗结束后1－2年又复发，未经正规抗真随治方的病人可于数月内死亡。
【护理评估】1．询问病人起病前的情况①仔细询问病人的居住条件，有无养鸟养鸽子等喜好，了解居住环境及有无鸽子等鸟类喂养史、接触史，因为新型隐球菌常存在于干的陈旧的鸽粪中，成为人类隐球菌感染的主要传染源。
②仔细询问病人既往身体状况，是否存在免疫力低下的状况如网状内皮系统肿瘤、获得性免疫缺陷病、肾病、糖尿病等，病人感染新型隐形隐球菌后是否发病，取决于T细胞介导的免疫情况，当T细胞免疫功能受损、病人免疫力低下时才会致病而使病情急剧恶化。
2．了解起病时的情况询问病人起病的时间，有无其他不适症状，如有无不规则低热，间隙性头痛，或急起发热、头痛、恶心、呕吐等，这些可能是病人的早期表现或免疫功能低下病人的首发症状。
3．评估有无神经系统功能缺损①活动病人头颈部，检查有无颈强直现象，脑膜受到蛛网膜下腔滲出物刺激常出现颈强直和 Kernig征阳性。
②与病人进行交谈，注意有无视力、听力的改变和复视，因为病变累及听神经、面神经和动眼神经会引起相应的神经受损症状。
③询问病人有无头痛、呕吐，注意其头痛的性质，观察有无颅内高压存在，大多数病人有头痛、呕吐、视神经盘水肿，头痛由早期的间隙性发展成为持续性并进行性加重，后期视神经萎缩。
隐球菌感染诊治专家共识
・专家论坛・隐球菌感染诊治专家共识《中国真菌学杂志》编辑委员会【关键词】 隐球菌病;诊断;治疗【中图分类号】 R756.6 【文献标识码】 B 【文章编号】 167323827(2010)022*******1 简 介隐球菌属在真菌分类学上归入半知菌亚门、芽孢菌纲、隐球酵母目、隐球酵母科,引起人类感染的隐球菌主要是新生隐球菌和格特隐球菌。
两种隐球菌的无性繁殖体均为无菌丝的单芽孢酵母样菌,在体外为无荚膜或仅有小荚膜,进入人体内后很快形成厚荚膜,有荚膜的隐球菌菌体直径明显增加,致病力明显增强。
隐球菌可以感染人体的任何组织和脏器,最常见的部位是中枢神经系统,其次为肺部和皮肤。
目前,在免疫抑制患者中,隐球菌感染的发病率约为5%～10%,在A I D S患者中,隐球菌的感染率可以高达30%;而在免疫功能正常的人群中,隐球菌的感染率约为十万分之一左右[1]。
在加拿大曾经发生格特隐球菌感染在正常人群和动物中大流行[2]。
2 H I V阴性患者的隐球菌感染治疗方案2.1 肺隐球菌感染肺隐球菌感染的临床表现多种多样,从无症状的结节到严重的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
主要表现为咳嗽、咳少量黏液痰或血痰、伴发热,部分患者可出现胸痛、咯血、乏力、盗汗等。
临床亦常见慢性隐匿起病的无症状患者,仅在体检时胸部X 线检查发现,多见于免疫功能正常者。
急性重症多见于免疫抑制尤其是A I D S患者,临床表现为严重急性下呼吸道感染,有高热、呼吸困难等症状,伴有明显的低氧血症,可发展为急性呼吸衰竭,如不及时诊断和治疗,病死率较高。
肺是隐球菌感染的主要门户,H I V阴性的免疫抑制患者发展成播散性感染的危险性很高,因此所有发生于免疫抑制患者的隐球菌感染均需治疗。
通讯作者:温海,E2mail:wenhai98@s H I V阴性的免疫正常的患者中,部分痰培养阳性的患者未经治疗也可自愈。
诊断 确诊主要依靠组织病理检查和病灶内脓液穿刺标本的病原学涂片和培养。
隐球菌性脑膜炎的诊断进展
㊃综述㊃隐球菌性脑膜炎的诊断进展邢小微1张家堂2(1.解放军总医院海南医院神经内科,三亚572013;2.解放军总医院第一医学中心神经内科,北京100853)ʌ关键词ɔ脑膜炎;隐球菌;诊断;综述ʌ中图分类号ɔ R519.4ʌ文献标识码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2020)15-0378-03隐球菌性脑膜炎(c r y p t o c o c c a l m e n i n g i t i s, C M)是由隐球菌感染脑膜或脑实质引起的中枢神经系统感染性疾病,是中枢神经系统最常见的机会性真菌感染,好发于免疫抑制者,如人类免疫缺陷病毒(H I V)感染者㊂文献报道[1],全球隐球菌性脑膜炎年发病人数估计为223100例,其中73%发生于撒哈拉以南非洲地区,19%发生于亚洲和太平洋地区,2014年隐球菌性脑膜炎导致了181100例患者死亡㊂与非洲地区有所区别的是,我国的隐球菌性脑膜炎患者H I V阴性者达91.5%[2],且免疫功能正常者高达50%~70%[3]㊂近年来,由于广谱抗菌药物㊁糖皮质激素㊁化疗药物㊁免疫抑制药物的广泛应用及免疫缺陷性疾病和器官移植的增加,隐球菌性脑膜炎增长率大幅上升,显著高于病毒性脑膜炎和结核性脑膜炎[4]㊂1隐球菌分类隐球菌是担子菌酵母类真菌,广泛存在于自然界中,也可存在于人体皮肤㊁口腔及肠道中㊂根据2015年修订的分类方法,隐球菌属包括10个种[5,6]㊂其中,新生隐球菌复合群(C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s s p e c i e s c o m p l e x)和格特隐球菌复合群(C r y p t o c o c c u s g a t t i i s p e c i e s c o m p l e x)为主要致病菌种,包括7个种(C.n e o f o r m a n s s e n s u s t r i c t o, C.d e n e o f o r m a n s,C.g a t t i i s e n s u s t r i c t o,C.b ac i l l i s p o r u s,C.de u t e r o g a t t i i,C.t e t r a g a t t i i 和C.d e c a g a t t i i),可引发90%以上的隐球菌病[7]㊂基金项目:全军医学科技青年培育项目(17Q N P060)作者简介:邢小微,男(汉族),博士,主治医师.E-m a i l:x i n g x w2000 @126.c o m通信作者:张家堂,E-m a i l:z j t1128@a l i y u n.c o m 此外,既往文献报道的涵盖近80%的非新生㊁非格特隐球菌致病的罗伦特隐球菌(C.l a u r e n t i i)和浅白隐球菌(C.a l b i d u s)[8]已重新分类,更名为P a p i l i o t r e m a l a u r e n t i i和N a g a n i s h i a a l b i d a[5]㊂新生隐球菌/格特隐球菌复合群分为四个血清型(S e r o t y p e A㊁B㊁C㊁D),血清型A及D为新生隐球菌复合群,血清型B及C称为格特隐球菌复合群[6]㊂根据2015年修订的分类方法[6],新生隐球菌复合群包括C.n e o f o r m a n s s.s.(旧称为新型隐球菌格鲁比变种)和C.d e n e o f o r m a n s(旧称为新型隐球菌新生变种)㊂绝大多数H I V相关的隐球菌感染是由新生隐球菌格鲁比变种感染引起的㊂格特隐球菌性脑膜炎的流行病学㊁临床表现㊁治疗目标㊁致死率和神经后遗症均不同于新生隐球菌复合群[9]㊂相较于新生隐球菌复合群,格特隐球菌复合群感染的特点为具有更严重的神经系统炎性改变㊁较高的颅内压㊁严重并发症㊁隐球菌瘤㊁预后不佳[10]㊂格特隐球菌复合群比新生隐球菌复合群更容易导致隐球菌瘤合并/或脑积水㊂格特隐球菌复合群对多种抗真菌药物敏感性较新生隐球菌复合群低[11]可能源于颅内隐球菌瘤㊂因此较新生隐球菌复合群需要更长的抗真菌治疗周期(诱导期平均需6周)[12],甚至需要手术清除病灶㊂2实验室诊断由于隐球菌性脑膜炎临床表现及影像学检查多无特异性,其诊断主要依赖于实验室检查㊂常用的实验室诊断方法包括直接镜检㊁真菌培养㊁荚膜抗原检测及分子生物学检测[13]㊂2.1直接镜检脑脊液印度墨汁染色简单易行,可用于快速诊㊃873㊃中国真菌学杂志2020年12月第15卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2020,V o l15,N o.6断,但首次阳性率仅42%~86%[14,15],多次涂片可提高阳性率㊂脑脊液迈-格-姬(MG G)染色的隐球菌在光镜下呈团簇状分布,呈紫红色,无胞核,荚膜不着色㊂阿利新蓝染色可使隐球菌荚膜中的酸性粘多糖呈深蓝色㊁菌体呈淡蓝色㊁周围炎性细胞不着色[4]㊂王云灿等[4]报道应用脑脊液MG G染色诊断隐球菌阳性率达84%~100%,阿利新蓝染色检测新型隐球菌阳性率可达90.48%㊂直接镜检法敏感性及特异性高度可变,依赖于操作者经验及技术水平,且无法区分菌种㊂2.2脑脊液真菌培养将脑脊液标本接种于沙堡弱琼脂培养基,在需氧且适宜温度情况下,培养48~72h可形成不透明的白色至奶油菌落㊂脑脊液真菌培养被认为是隐球菌性脑膜炎诊断的金标准,其阳性率为35.3%~89%[16,17]㊂鸟籽琼脂培养基培养可将格特隐球菌㊁新生隐球菌与其他隐球菌区分,二者可形成棕色菌落[18]㊂在刀豆氨酸-甘氨酸-溴麝香草酚蓝培养基上培养可区分格特隐球菌(菌落周围培养基变蓝)和新生隐球菌(颜色不变)[19]㊂培养法耗时较长,易受污染㊂2.3免疫学检查荚膜抗原检测是隐球菌病诊断最可靠的方法[20]㊂免疫学检测主要检测脑脊液中的隐球菌荚膜多糖抗原,其方法主要有乳胶凝集试验(l a t e x a g g l u t i n a t i o n t e s t,L A T)㊁酶联免疫分析法(e n-z y m e i mm u n o a s s a y s,E I A)及侧流免疫层析法(l a t-e r a l f l o w i mm u n o a s s a y,L F A)㊂L A T是以吸附于人工合成的乳胶颗粒上的高效价抗隐球菌抗体与血液或脑脊液样本中的隐球菌荚膜多糖抗原发生免疫反应形成肉眼可见的白色沉淀㊂脑脊液进行L A T检测敏感性为93%~ 100%,特异性为93%~98%[20]㊂类风湿因子阳性者㊁H I V感染者㊁结核性脑膜炎和系统性红斑狼疮患者可能出现假阳性[3]㊂E I A是将已知特异性抗体与待测样本中的隐球菌抗原相结合,再加入酶标特异性抗体结合,最后加入适当的基质使酶分解,根据酶分解后出现的颜色计算检测样本中的抗原含量[21]㊂脑脊液进行E I A检测的敏感性和特异性分别为100%和98%[22]㊂L F A即胶体金免疫层析法,其利用免疫层析技术,以胶体金标记的抗隐球菌单克隆抗体与隐球菌荚膜多糖抗原相结合,在检测试纸上沉淀为红色条带,可检测新生隐球菌的全部4种(A-D)血清型[23,24]㊂非洲的一项针对666名疑诊隐球菌性脑膜炎患者的多中心研究结果显示L F A诊断隐球菌性脑膜炎的敏感性和特异性均达99%以上[15]㊂免疫学检查是目前隐球菌诊断敏感性及特异性最高的方法,但其在鉴定隐球菌菌种方面存在不足[8]㊂荚膜抗原结构的差异㊁非新生隐球菌感染的真菌负荷较低或检测方法的局限性可能是造成这一问题的原因之一[25,26]㊂免疫学检测多采用兔抗新生隐球菌血清抗体,对非新生隐球菌菌种可能存在亲和力低,而出现假阴性结果[27,28]㊂此外,尚有一些荚膜缺陷菌株致慢性脑膜炎的报道[29,30]㊂2.4分子生物学检查分子生物学方法在菌种鉴定㊁分型㊁分子流行病学方面具有较大优势㊂但其对检测设备及技术人员要求较高,目前未常规开展㊂聚合酶链反应(p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n, P C R)在近年来已成为一种较成熟㊁敏感的病原学快速诊断方法㊂以隐球菌全基因组序列选择高度保守序列设计引物,可高度敏感性㊁特异性的检测隐球菌㊂但需要根据不同隐球菌菌种设计引物,操作复杂,同时对P C R反应系统要求十分严格,扩增产物间的错配㊁各种成分比例的偏差都可产生假阳性结果㊂李文华等[31]报道P C R检测脑脊液隐球菌的阳性率和符合率分别是100%和94.23%㊂单一P C R无法区分格特隐球菌复合群与新生隐球菌复合群,利用多重P C R可采用不同的引物组合鉴定到种水平㊂环介导等温扩增技术(l o o p-m e d i a t e d i s o t h e r-m a l a m p l i f i c a t i o n,L AM P)为自2000年来发展起来的一种特殊的快速扩增基因的方法[32],通过两对不同引物及具有链置换特性的D N A聚合酶(B s t酶),在等温下实现对靶基因的扩增,具有高效㊁特异性好的优势,李东冬等[33]报道L AM P诊断新生隐球菌性脑膜炎的特异性可达100%㊂质谱分析法(m a s s s p e c t r o m e t r y,M S)是一种新兴的分子成像技术,原理为通过电场和磁场将带电荷的核酸㊁蛋白质等运动离子按质/荷比分离后进行检测的方法㊂基于其原理发展的基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MA L D I-T O F M S)是目前应用最广泛的质谱技术之一㊂MA L D I-T O F M S根据细菌㊁真菌的特异性保守核糖体蛋白进行鉴定,可在数分钟内完成菌体成分分析㊂2015年H a g e n等[16]利用MA L D I-T O F M S对423株新生/格特隐球菌复合群进行鉴定,可100%鉴定到种㊂但目前其主要应用于临床标本分离培养后单菌落的检测,因分析比对软件的局限,混合菌产生的叠加图谱具有多种特征峰,使分析软件无法匹配[34]㊂宏基因组下一代测序技术(m e t a g e n o m i c㊃973㊃中国真菌学杂志2020年12月第15卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2020,V o l15,N o.6n e x t-g e n e r a t i o n s e q u e n c i n g,m N G S)基本流程为从样本中提取核酸后,进行文库构建㊁测序反应㊁生物信息分析,根据数据库参考病原体序列进而确定感染病原体㊂研究表明[35],m N G S对隐球菌性脑膜炎的诊断阳性率弱于印度墨汁染色㊁真菌培养及荚膜抗原检测,但其在菌种鉴定方面具有优势,有助于不同菌种感染的临床诊治管理㊂3展望隐球菌性脑膜炎是人类中枢神经系统侵袭性真菌感染最常见的疾病,其致死率㊁致残率较高㊂早期㊁精准诊断有助于及早抗真菌治疗,并选择合适的抗真菌疗程㊂随着诊断技术的不断发展,隐球菌性脑膜炎的精准诊治将不再是难题㊂参考文献[1]R a j a s i n g h a m R,S m i t h R M,P a r k B J,e t a l.G l o b a l b u r d e no f d i s e a s e o f H I V-a s s o c i a t e d c r y p t o c o c c a l m e n i n g i t i s:a n u p-d a te d a n a l y s i s[J].L a n c e t I nf e c t D i s,2017,17(8):873-881.[2]C h e n J,V a r m a A,D i a z M R,e t a l.C r y p t o c o c c u s n e o f o r-m a n s s t r a i n s a n d i n f e c t i o n i n a p p a r e n t l y i mm u n o c o m p e t e n tp a t i e n t s,C h i n a[J].E m e r g I n f e c t D i s,2008,14(5):755-762.[3]刘正印,王贵强,朱利平,等.隐球菌性脑膜炎诊治专家共识[J].中华内科杂志,2018,57(5):317-323. 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新型隐球菌性脑膜炎诊疗指南
新型隐球菌性脑膜炎诊疗指南【概述】新型隐球菌性脑膜炎是由新型隐球菌(cryptococcus neofornaans)感染所致，是中枢神经系统最常见的真菌感染。
本病发病率虽很低，但病情重，病死率高，且临床表现与结核性脑膜炎颇为相似，常易误诊。
隐球菌是条件致病菌，接触鸽子排泄物是发生新型隐球菌病的主要原因，但只有当宿主免疫力低下时才会致病，该病常见于全身性免疫缺陷性疾病、慢性衰竭性疾病，如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、白血病、霍奇金病、多发性骨髓瘤、结节病、结核病、糖尿病、肾病及红斑狼疮等。
【临床表现】本病通常起病隐袭，多呈亚急性或慢性起病，急性起病仅占10％，进展缓慢。
30～60岁多见，男性较多，鸽子饲养者的患病率较一般人群高数倍，免疫功能低下或缺陷患者多见，5％～10％的AIDS患者可发生隐球菌性脑膜炎。
几乎所有的患者均有肺部感染，但由于症状短暂、轻微，临床易被忽略。
本病典型表现为间歇性头痛、呕吐及不规则低热，常见脑膜刺激征如颈强直及Kernig征，可见意识障碍、痫性发作及精神障碍等。
发热仅见于半数病例，头痛可为持续性或进行性加重，大多数患者可出现颅内压增高、视乳头水肿和小脑受累症状、体征。
由于脑底部蛛网膜下腔渗出明显，蛛网膜粘连常引起多数颅神经受损，如听神经、面神经及动眼神经等，可因脑室系统梗阻出现脑积水。
少数患者以精神症状如烦躁不安、人格改变、记忆减退及意识模糊为主，偶可因大脑、小脑或脑干的较大肉芽肿引起偏瘫、失语和共济失调等局灶性神经体征，少见症状如视力模糊、眼球后疼痛、复视和畏光等。
约15％的患者无脑膜炎症状、体征。
新型隐球菌感染也可引起遍及全脑的隐球菌结节，可大至肉眼见到，小至显微镜下方可查见，炎性反应较轻。
隐球菌结节聚积于视神经可引起视神经萎缩，较大的隐球菌结节可出现颅内占位病变症状，隐球菌结节偶见于脑室内、脊髓、脊髓硬膜外或硬膜下等。
本病通常呈进行性加重，平均病程为6个月，偶见几年内病情反复缓解和加重者。
46例新型隐球菌性脑膜炎临床诊治分析
患 汁染色 阳性确诊 。２ ２ 例 （ ４ ７ ． ８ ３ ％ ）合并 有其他免疫系统疾 病。治愈９ 例 、好转 １ ８ 例 、６ 例死亡 、１ ３ 例 自动出院。结论
・
３ ０ ６・
浙江临床 医学２ ０ １ ３ 年３ 月第 １ ５ 卷第３ 期
门脉高压症诊断 中的应用 ． 中华消化杂志 ， ２ ０ ０ ８ ， ２ ８ （ ９ ） ： ５ ８ ０ — ５ ８ ４ ．
２ Ｙａ ｎ Ｚｈ ｉ —ｈ ａ ｎ ，Ｚｈ ｏ ｕ Ｘｉ ａ ｎ ｇ —ｐ ｉ ｎ ｇ ， Ｘｕ Ｃｈ ｏ ｎ ｇ —ｙ ｏ ，ｅ ｔ ａ １ ．Ｓ ｐ ｉ ｒ ａ ｌ ＣＴ
【 Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】 Ｏ ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｚ ｅ ｔ ｈ ｅ ｓ ｕ ｓ ｃ ｅ ｐ ｔ ｉ ｂ ｌ ｅ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｓ ， ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｃ ｈ ａ ｒ ａ ｃ ｔ ｅ ｒ ｉ ｓ ｔ ｉ ｃ ｓ ， ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｓ ａ ｎ ｄ ｐ ｒ ｏ ｇ ｎ ｏ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｃ ｒ ｙ ｐ ｔ ｏ ｃ ｏ ｃ ｃ ａ ｌ
注 ５ 。
近年来 ，临床上发现由于胰腺疾病导致的区 域性高血压并非少见 ，因其有着独特的临床表现
和外科处理手段 ，如何鉴别胰源性 区域性 门脉高 压，成为临床治疗 的重要参考 ，由此可见 Ｍ Ｓ Ｃ Ｔ
Ｄｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ Ｐ ａ ｎ ｃ ｒ ｅ ａ ｔ ｉ ｃ Ｓ ｅ ｇ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｌ Ｐ ｏ ｒ ｔ ａ ｌ Ｈｙ ｐｅ ｒ ｔ ｅ ｎ ｓ ｉ ｏ ｎ —Ｃｏ ｒ ｒ ｅ ｈ ｔ ｅ ｄ ｗｉ ｔ ｈ
新型隐球菌性脑膜炎35例诊治分析
１ 临床 资料
１１ 一般 资料 ３ ． ５例新 型 隐球菌脑 膜炎 为 １９ ９ ８年 １月 至 ２０ ０ ７年 １ ２月我院住院病例 ， 全部病 例均 具有 脑膜炎 的症状 及体征 ， 经脑脊液 墨 汁染 色涂片 或 （ ） 和 培养 隐球 菌 阳性 确 诊 。男 １ ， １ ， ９例 女 ６例 年龄 ｌ ９至 ６ ， ８岁 平均 ３ ． ５４岁。病 程 为 ７—１８ ， 均 ２ ｄ ２ ｄ平 ２ 。１例合 并艾 滋病 ， 合并 自身免疫 ２例 性溶血性贫血 ， ２例合并 系统性红斑狼疮 ． ３例合并慢性淤胆 型肝硬化 ， ４例合并糖尿病 ， 无原发病者 ２ ５例。 １２ 诱 因 存 在 慢 性 病 或 使 用 激 素 ， 疫 抑 制 剂 者 为 ． 免 ７ ．９ （６ ３ ） 有养鸽 或与 鸽接 触史 为３ ．９ （ ２ ３ ， ４ ２ ％ ２／ ５ ， ４ ２ ％ １／５） 住院期间 出现各种并发症 ２ ．％ （ ７ ６ ） ５４ １／ ７ 。 １３ 临床表现 急性起病者 ｌ ， 急性起病 １ ． ０例 亚 ８例 ， 慢性 起病者 ７例。３ ５例病人 均有颅 内高压症 状 ， 现为头 痛、 表 呕 吐 。２ ８例有发热 ， 中中低热 １ ， 其 ８例 高热 １ ， 有精神 ０例 ５例 症状 ， 现为焦虑 、 表 狂躁 ， 例有不同程度 的意识 障碍 ， 例有 ８ ３ 智能下降 ，２例有脑 神经 麻痹 ，３例 出现 脑积 水 ， １ １ 视盘 水肿 １ ７例 ，３例有颈抵抗 ，９例克 匿格 征 阳性 ， ２ １ 巴宾 斯基 征 阳性 大 多数表 现为糖 、 氯化 物降低 ， 白、 蛋 细 胞数 、 颅内压 升 高 。本 组 ３ １例 测 脑脊 液 压 力 升 高 ， ６例 为 ２０— ０ ｍ Ｈ２ ，９例 ￣３０ ｍＨ ０ ６例 ＞ ０ ｍｍ ２ 。脑脊 ０ ３０ ｍ ０ １ ＞ ０ｍ ２， ４０ Ｈ ０ 液直接涂 片墨汁染 色检 出隐球菌 ２ ７例 ， 脑脊 液隐球 茵培养 检 出 ８例。脑 脊液细 胞数 正常 ７例 ， ２ （ ０—２０）×１ Ｌ者 ０ ０／ １ 例 ， ０ 。 Ｌ １ ＞２０Ｘ１ ／ ６例 ， 程 短 的以 中性粒 细胞 为主 。蛋 ０ 病 白定量 ０ ２ ２ ８ Ｌ， ．６— ．８ 平均 ０ ９ ｇ Ｌ ２ ．２ ／ ，３例 ＞ ．５ 氯化 物 ０ ４ Ｌ； ９ ７～１３ ｍ ｌＬ， 均 １４ ６ ｍ ｏ Ｌ ２ ４ｍ ｏ 平 ／ １ ．０ ｍ ｌ ，８例 ＜１０ ｏ Ｌ 糖 ／ ２ ｍｍ ｌ ； ／ ０ ４ ４ ３ ｍ ｏ Ｌ 平均 １７ ｍ ｌＬ １ ．７～ ．４ ｍ ｌ ， ／ ．５ ｍｏ ，９例 ＜ ． ｍｍ ｌＬ ８ ／ ２ ５ ｏ ， ／ 例 ＜１ ｍｏ Ｌ ｍ ｌ 。 ／ １５ ３ ． ５例均经头颅 Ｃ Ｔ扫描 ， 有异常的 占 ５ ．４ （０ ３ ） ７ １％ ２／５ ， 多表现为脑内低密度影 ， 积水 以及弥 漫性 脑膜强 化 ， 脑 少部 分表现为弥漫性脑 萎缩 ， 为年龄 较大 的患者 ， 有病 例未 多 所 见伴 有颅内占位性病变 。 １６ 治疗方法及 结果 抗 真菌治疗 ， ． 单用两性霉素 Ｂ治疗 ６ 例， 两性霉素 Ｂ静滴与 口服 ５一氟胞 嘧啶 １ ， ６例 两性 霉素 Ｂ
新型隐球菌性脑膜炎 病情说明指导书
新型隐球菌性脑膜炎病情说明指导书一、新型隐球菌性脑膜炎概述新型隐球菌性脑膜炎（cryptococcal neoformans meningitis）是由新型隐球菌感染引起的真菌性脑膜炎症，好发于鸽子饲养者、慢性衰竭性疾病及免疫功能异常的患者，如糖尿病、肾衰竭、肝硬化、恶性淋巴瘤、白血病、艾滋病、器官移植以及长期大量使用糖皮质激素和其他免疫抑制剂的患者。
临床表现为慢性或亚急性起病，头部胀痛渐进加重，可伴有发热、恶心、呕吐、烦躁。
脑脊液涂片和（或）分离培养找到新型隐球菌是确诊本病重要依据。
英文名称：cryptococcal neoformans meningitis其它名称：无相关中医疾病：暂无资料。
ICD 疾病编码：暂无编码。
疾病分类：中枢神经系统疾病是否纳入医保：部分药物、耗材、诊治项目在医保报销范围内，具体报销比例请咨询当地医院医保中心。
遗传性：与遗传无关发病部位：颅脑常见症状：头痛、发热、恶心、呕吐、烦躁主要病因：新型隐球菌感染、免疫力低下检查项目：体格检查、血常规、T 淋巴细胞检测、血清抗原检查、胸部 X 线、CT、MRI、脑脊液检查、聚合酶链式反应检测重要提醒：本病的预后较差，死亡率较高，须积极治疗。
临床分类：暂无资料。
二、新型隐球菌性脑膜炎的发病特点三、新型隐球菌性脑膜炎的病因病因总述：新型隐球菌的孢子经呼吸道等途径进入人体，由于机体免疫力低下，隐球菌在肺内生存并通过血行播散，侵袭中枢神经系统从而致病。
人体的免疫功能低下是发病的关键因素。
基本病因：1、新型隐球菌感染新型隐球菌是广泛存在于土壤、鸽粪中的条件致病菌。
新型隐球菌孢子经呼吸道进入肺部后形成荚膜，并将人体的多巴胺等转化为黑色素。
新型隐球菌在荚膜和黑色素的帮助下抵抗机体的免疫防御，在肺部存活。
2、免疫力低下人体免疫功能不全，T 细胞防御能力低下，不能使新型隐球菌局限在肺部，隐球菌经血行播散至肺外其他器官。
3、脑脊液和脑组织的特殊生理特点正常人脑脊液和脑组织中缺乏抵抗新型隐球菌的补体、因子、炎症细胞，同时又有高浓度的儿茶酚胺介质帮助隐球菌产生黑色素。
隐球菌性脑膜炎诊治专家共识
隐球菌性脑膜炎诊治专家共识隐球菌性脑膜炎是由隐球菌属真菌引起的一种严重的感染性疾病。
该疾病在全球范围内发病率不断上升，特别是在免疫功能低下人群中更为常见。
随着HIV感染的增加，隐球菌病的发病率也在不断增加。
在美国，隐球菌病的发病率约为5/100 000，其中1/5出现中枢神经系统（CNS）受累。
在我国，隐球菌性脑膜炎患者有其一定特殊性，高达50%～77%的患者为免疫功能正常者。
因此，对于隐球菌性脑膜炎的病原学和实验室检查的认识十分重要。
第二部分诊断标准隐球菌性脑膜炎的诊断主要依靠临床表现、实验室检查和影像学检查。
对于临床表现，隐球菌性脑膜炎患者常表现为头痛、发热、恶心、呕吐等症状，同时还可能出现意识障碍、癫痫等中枢神经系统症状。
实验室检查方面，隐球菌菌抗原检测、真菌培养和PCR检测等方法可以用于诊断。
影像学检查方面，脑脊液检查、头颅CT和MRI检查可以帮助确定诊断。
在诊断隐球菌性脑膜炎时，需要综合考虑临床表现、实验室检查和影像学检查等方面的信息。
第三部分治疗原则隐球菌性脑膜炎的治疗主要包括抗真菌治疗和对基础疾病的治疗。
对于抗真菌治疗，目前推荐使用两种药物联合治疗，包括氟康唑和阿莫西林/克拉维酸钾。
在治疗过程中，需要注意药物的剂量和疗程，以及可能出现的不良反应。
对于基础疾病的治疗，需要根据患者的具体情况进行综合治疗，包括免疫调节治疗、抗病毒治疗等。
在治疗期间，需要密切观察患者的临床症状和实验室检查结果，及时调整治疗方案。
结论隐球菌性脑膜炎是一种严重的感染性疾病，对于其诊断和治疗需要进行规范和科学的管理。
本文介绍了隐球菌性脑膜炎的病原学、诊断标准和治疗原则，希望对临床医生在诊治该疾病时有所帮助。
同时，需要注意的是，针对我国隐球菌性脑膜炎患者的特殊性，我们需要进一步加强对该疾病的研究和管理。
隐球菌性脑膜炎是由隐球菌引起的疾病，隐球菌属包括至少30多个种类，其中大多数有致病性，如新型隐球菌和格特隐球菌（过去分别称之为新型隐球菌新生变种和新型隐球菌格特变种），其他种类如罗伦隐球菌、浅白隐球菌等则很少引起人类感染。
临床药师参与1例隐球菌性脑膜炎合并医院获得性肺炎的抗感染治疗实践
3.2本案例中患者中药抗炎药物分析患者入院时全身关节疼痛剧烈，被动体位，不能忍受，需使用抗炎、镇痛药物，NRS评分为7分，疼痛程度为重度疼痛5-。
入院后患者经过四妙丸内服、中药足部熏洗、芙蓉膏外敷及糖皮质激素联合抗炎方案，疼痛明显好转，可下床活动，出院时患者NRS评分为6分。
该患者抗炎方案选择合理，安全，有效。
有学者研究中药四妙丸用于痛风急性发作期抗炎、镇痛效果显著5-，可减少患者相关炎症指标、改善疼痛症状且副作用小5-。
四妙丸主要成分为黄柏(盐炒)、慧苡仁、牛膝、苍术(麸炒、。
其中黄柏清热燥湿，泻火解毒，主入下焦为君;苍术(麸炒)、慧苡仁健脾利湿为臣;佐以牛膝活血通络，又引药下行，共奏清热利湿,通络止痛之功效，且四妙丸辅助西药治疗痛风急性发作可改善患者的关节肿痛症状,还可使血尿酸及超敏C反应蛋白水平降低,效果相比单纯西药治疗较好53-。
芙蓉膏为安徽省中医药大学第一附属医院院内制剂(批准文号：皖药制字Z20452463),主要成分有木芙蓉叶、藤黄、生南星、冰片、薄荷油等中药,方中芙蓉叶散热解毒，消肿排脓止痛效果较好;藤黄消肿、化毒;生南星散结消肿，配以冰片、薄荷使局部皮肤清凉，达到消炎、止痒的效果。
芙蓉膏外敷联合中药治疗不仅减缓关节红肿热痛症状，还降低痛风急性发作患者的尿酸，肢体炎症5-06-。
陈建等研究痛风急性发作，主要以清热利湿，活血通络治疗为主53-。
本案例患者使用的中药熏洗中艾叶、细辛散寒止痛;威灵仙、怀牛膝祛风湿通经络;桂枝、附片温通经脉;红花、丹参、川芎共用活血化瘀，丹参兼有凉血之功效;黄芪利水消肿，行滞通痹。
诸药合用发挥活血化瘀、利湿的功效。
中药熏洗联合西药可迅速改善患者关节疼痛、肿胀症状,应用简便，安全性高53-。
中药与西药联合抗炎治疗方案，抗炎效果较好,既发挥了中医针对患者症状辨证施治，个体化用药的中医治疗特色,又提高了患者用药安全性。
为临床上因使用非甾体抗炎药致消化道出血的痛风急性发作患者选择合理抗炎方案提供参考。
《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》要点
《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》要点隐球菌性脑膜炎是一种严重的感染性疾病，常常发生在免疫功能低下
的患者中。
为解决该疾病的诊治问题，专家们制定了《隐球菌性脑膜炎诊
治专家共识》，以下是其中的要点：
1.疾病的临床表现：隐球菌性脑膜炎常常表现为头痛、发热、意识障
碍等症状，部分患者还可能出现恶心、呕吐、颈部强直等症状。
2.病原体的诊断：隐球菌性脑膜炎的病原体主要是隐球菌，目前临床
上使用的病原学检测方法包括脑脊液涂片、培养和分子生物学检测等。
3.药物治疗：首选药物为氟胞嘧啶和两性霉素B，可根据患者的具体
情况调整药物的剂量和疗程。
另外，对于耐药的患者，还可以考虑使用伊
曲康唑、氟康唑等二线药物进行治疗。
4.手术治疗：对于有脑室扩张或有严重脑干压迫症状的患者，可考虑
行脑室穿刺引流术或手术清除病灶。
5.预防措施：针对高危人群，可以进行预防性用药，如两性霉素B或
伊曲康唑。
另外，对于免疫功能低下的患者，还应及时控制原发疾病，以
提高免疫力。
6.随访和复发预防：患者在治疗结束后需进行长期随访，观察病情的
变化。
对于可能复发的患者，可以考虑长期使用药物进行预防。
7.多学科联合治疗：隐球菌性脑膜炎的治疗需要多学科的联合参与，
包括感染科、神经科、外科等，以便更好地制定治疗方案和监测病情变化。
以上是《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》的要点。
它为医生提供了针
对该疾病的诊断和治疗的指导，有助于提高患者的治疗效果和生活质量。
在实际的临床工作中，医生需要根据患者的具体情况，结合共识的指导，制定个性化的治疗方案，并及时调整治疗策略。
隐球菌的诊治
同CNS疾病
12个月 B-III
非脑膜、非肺部隐球菌病患者
隐球菌血症患者
同CNS疾病
12个月 B-III
CNS疾病被排除、无真菌血症、仅有1个 部位感染、无免疫抑制危险因素的患者
氟康唑每日400 mg 6-12个月B-III非HI源自感染、非器官移植患者CNM抗真菌治疗
治疗方案
疗程
证 据
诱导治疗
AmBd(每日0.7-1.0 mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100 mg/kg) ≥4周a,b
2010隐球菌感染诊治专家共识
两种方案均建议采取分期治疗的方式进行，在初期的 诱导治疗中，联合应用两性霉素B(0．5—1 ms／(kg·d)) 和氟胞嘧啶(100 ms／(kg·d))作为诱导治疗得到全球专 家的广泛认可; 氟康唑作为后续治疗也得到了普遍赞同; 在诱导治疗时间上，本方案推荐至少8周，而与IDSA 的初步方案以及更新方案均有不同; 两种方案在诱导治疗的时间和维持治疗的剂量上存在 一定差异(可能与我国两性霉素B的使用方法以及剂量 有关，即从小剂量开始逐渐增加至有效维持剂量需要 一段时间，一般维持剂量也较低) 。
误诊疾病 脑寄生虫病
疟疾 嗜酸性粒细胞增多症
葡萄球菌脓肿 播散性脑脊髓炎
原发性淋巴瘤 肾性脑病 癫痫 偏头痛
急性淋巴细胞白血病 小脑肿瘤 肺癌 待查
隐球菌性脑膜炎的诊断
宿主 因素
+
临床 特征
+
实验室检 查：脑脊 液常规、 生化及影
像学
+
脑脊液涂 片、培养 和隐球菌 乳胶凝集
试验
临床特征
多起病缓慢，呈慢性或亚急性 主要表现为颅内高压和脑膜刺激征 可伴有脑实质及脑损害表现
隐球菌性脑膜炎诊治中的相关问题
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单细胞真菌，呈圆形或卵圆形，直径约2—15µm。 条件致病性真菌，广泛分布于自然界，鸽粪、土壤及腐木是重要的传染源。 气溶胶颗粒吸入是最主要的进入人体的方式。
概 述
引起人类感染的隐球菌主要为新型隐球菌和格特隐球菌
Jochen Tuett enberg, M.D, Clinical evaluation of the safety and efficacy of lumbar cerebrospinal fluid drainage for the treatment of refractory increased intracranial pressure, J. Neurosurg. / February 27, 2009
临床上可在脱水治疗减低颅内压的条件下，选择细针，及其谨慎地进行腰穿，取既能满足检验需要而又尽可能少的脑脊液做必要的常规、生化、病原体等的检查。
隐球菌性脑膜炎的诊断
脑脊液隐球菌培养阳性，是确诊隐球菌脑膜炎的“金标准”，阳性率79%。
墨汁染色真菌涂片阳性， 可以早期、快速诊断隐球菌脑膜炎，但诊断的特异性和敏感性依赖于检验者的技术水平（直接涂片阳性率50%，离心后涂片80%）。
02
01
04
03
引流操作注意事项:
腰池引流的相关问题
引流放置时间
引流管感染相关因素
拔管后颅内压如何控制
早期脑疝，腰穿禁忌者
脑室外引流 Ommaya储液囊置入抽液
能及时减轻颅内高压，改善颅压增高症状
经Ommaya囊用药可突破血脑屏障，为脑室内给药提供新方法
隐球菌性脑膜炎的诊断与治疗-38页PPT资料
•5月16日回报血培养隐球菌（+）， •5-FC耐药，氟康唑敏感。 •5月21日ALT 711u/l •如何处理？
17
•停用5-FC。 •氟康唑减量0.2QOD， •维持两性霉素B治疗。
•患者两性霉素B滴注过程中，出现高 热，如何处理？
18
•静注两性霉素前用 •氟美松2mg入壶， •消炎痛栓 •后体温恢复正常,未再发热。
岳国泰 男 65岁 C705042 入院日期：2019-5-4 发热伴头痛、呕吐1月
• 入院情况：2019年3月27日，患者在家中不慎摔倒，头部着地，轻微头 疼，后无不适，未在意。4月4日，出现头痛，位于顶、枕部，持续性 胀痛，渐加重。并逐渐出现恶心、呕吐、为胃内容物，非喷射状，3-5 次/日。4月6日始午后发热，体温多在37-38℃，偶有 > 39℃，高热前 畏寒、寒战。当地CXR示双肺门钙化灶，头颅CT（-），予以青霉素、 先锋V等治疗无效。4月23日查体发现颈抵抗，查ESR62耗，头颅MRI（），腰穿压力低（不详），CSF外观无色透明，蛋白（+），糖30mg%， WBC200/ul，N70%，L30%，疑为脑膜炎，予以克林霉素治疗4日无效， 间断使用甘露醇脱水治疗，头痛、呕吐等症状可短暂缓解。4月29日上 述症状加重，5月4日来我院急诊，查体：口腔黏膜及舌面白色附着物， 颈抵抗，颏胸距3指，克氏征（+），左侧chaddock’s sign（+），腰 穿：CSF清亮透明，压力310mmH2O，蛋白100mg%，糖30mg%，氯化物 113mEq/l，WBC132/ul，多核6%，单核94%，血WBC 9.4X109/L,N% 84.7%, 诊断脑膜脑炎，予以罗氏芬1g/d，甘露醇250mlQ8h治疗1天，5月5日入 院。患者家住楼房顶层，楼顶有蝙蝠寄居。既往：患者86年受电击， 头部III度烧伤，行植皮，遗留头颅骨缺损。98年无意中发现右侧睾丸 肿物，切除后病理示“睾丸结核钙化”，未行抗痨治疗。否认肝炎病 史，无糖尿病、高血压病史，无疫源地接触史。
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隐球菌性脑膜炎诊治专家共识感控新青年5月14日来源丨中华内科杂志2０18 年5月第５7 卷第５期作者丨刘正印王贵强朱利平吕晓菊章强强俞云松周志慧刘焱斌蔡卫平李若瑜张文宏张福杰吴昊徐英春卢洪洲李太生代表中华医学会感染病学分会隐球菌性脑膜炎诊治专家共识引言20０0年,美国感染病学会(Iｎｆeｃtious DiseaｓeｓＳociety ｏｆAmerｉc ａ,IDＳA)首次发表了“隐球菌病治疗得实践指南"［1],20１0年更新为“隐球菌病治疗临床实践指南,美国感染病学会2010更新"［2],该指南经过多年临床应用,确实发挥了规范隐球菌感染治疗得作用;但就是在我国临床实施过程中,得确发现有很多不适用于中国得内容。
我国２０10年由《中国真菌学杂志》编辑委员会发布得“隐球菌感染专家共识”［３],并无专门针对隐球菌性脑膜炎诊治得共识或指南供临床医生参考,另外国内隐球菌性脑膜炎得诊治也存在一些不规范之处。
为此中华医学会感染病学分会组织全国有关专家一起制订了本“隐球菌性脑膜炎诊治专家共识”。
隐球菌性脑膜炎既可发生于艾滋病(AIDS)与其她免疫功能低下人群,也可发生在免疫功能正常者,它就是AＩDS患者主要机会性感染与常见死亡原因之一,随着人类免疫缺陷病毒(HIV)感染得流行,隐球菌病发病呈显著增加趋势,据报道约6％～1０%得AIDＳ患者会合并隐球菌感染,在美国AIDS高发城市旧金山、亚特兰大等地,隐球菌病得发病率约为５／10００00,其中1/５出现中枢神经系统(CNS)受累、近年随着高效抗逆转录病毒治疗得应用,ＡＩDS相关隐球菌性脑膜炎得发病率已显著下降;但值得关注得就是,欧美、澳洲、南亚等地得流行病学数据显示,在非AＩDＳ相关隐球菌性脑膜炎患者中,多数患者有免疫功能低下基础疾病,仅7％～32%患者免疫功能正常［4－8];而我国内地、香港、台湾地区,以及新加坡华裔患者得数据显示,高达50%~77%隐球菌性脑膜炎患者为免疫功能正常者[9－13]、新近研究结果显示,所谓“免疫功能正常”患者可能存在潜在得免疫遗传功能缺陷［１4—1６］,由此可见,我国隐球菌性脑膜炎患者有其一定特殊性。
第一部分病原学以及实验室检查隐球菌性脑膜炎得病原菌为隐球菌,隐球菌属至少有30多个种,其中具有致病性得绝大多数为新型隐球菌与格特隐球菌(过去分别称之为新型隐球菌新生变种与新型隐球菌格特变种),其她种类隐球菌如罗伦隐球菌、浅白隐球菌等偶可引起人类感染。
格特隐球菌虽好发于免疫功能正常人群,但有明显地域性,主要在热带、亚热带地区,不过近年来在加拿大与美国北部地区也有发生。
我国则以新型隐球菌感染为主,格特隐球菌少见。
一、隐球菌得微生物学鉴定隐球菌得鉴定主要分为经典得真菌学鉴定与生理生化及分子鉴定。
前者主要包括标本得墨汁染色涂片及培养,就是快速鉴定新型隐球菌得重要方法之一。
抽取3～5 ml 脑脊液置于无菌试管,立刻送检、不推荐将标本放冰箱,因低温可能影响该菌得活力,导致培养不生长或生长缓慢。
１、脑脊液墨汁染色涂片:脑脊液经墨汁染色后可见新型隐球菌酵母细胞周围有一圈透亮得厚荚膜, 但需与白细胞与脓细胞得假荚膜鉴别,后二者外围也可见狭窄得透亮折光圈,但边缘模糊,且无法瞧到隐球菌所具有得厚壁及胞内反光颗粒。
2. 脑脊液得隐球菌培养:培养基常规选用沙氏葡萄糖琼脂斜面(SＤA),无菌条件下接种2管,每管接种0.5 ml脑脊液,分别置25 ℃及37 ℃培养２~4周。
培养基中不应加放线菌酮,因其对隐球菌有抑制作用。
一般未经抗真菌治疗得患者,其脑脊液中隐球菌在3７℃3～4 d开始生长,但经抗真菌治疗后得患者,最迟可在3周开始生长。
少部分菌株在3７℃不生长,只能在25 ℃生长,但并不代表其不具有侵袭力。
３、新型隐球菌得菌落形态:新型隐球菌在SDA上25 ℃及37 ℃培养2～４d可见菌落生长,初类似于细菌得菌落,湿润、透明,颜色由乳白、奶油逐渐变成橘黄色。
镜检呈圆形得酵母细胞,常带有厚壁,但在墨汁染色涂片下荚膜一般不如在直接镜检中见到得宽厚、无菌丝或子囊孢子,酵母细胞可见发芽。
4.隐球菌得生理生化实验:生理生化实验也就是鉴定隐球菌得一个重要方面,现今多采用商品化鉴定系统:ＡＰＩ－20C Aux,ＩD3２C 与VITＥK2系列。
API－2０C Aｕx 为目前常用得酵母鉴定试剂,不需要仪器,可在72 h内鉴定新型隐球菌。
二、隐球菌病得免疫学诊断(血清学试验)临床上最常用得为隐球菌荚膜抗原得检测,其方法有乳胶凝集试验(latex agglutiｎatioｎteｓt, LA)、酶联免疫分析法(eｎｚyme immunoａｓｓａｙ, EIA)及侧流免疫层析法(lateral ｆlow iｍmunｏaｓsay, ＬFA)等, 其中ＬＦA因其简单、快速已成为目前国内临床上诊断隐球菌感染最常用得方法之一。
1、LA:可以检测血清、脑脊液、胸腔积液及肺泡灌洗液等体液标本中得隐球菌荚膜多糖抗原,其敏感性与特异性均高于墨汁染色与真菌培养,９9%中枢神经系统隐球菌感染者为阳性,９0％非中枢神经系统(肺、肾)隐球菌感染者为阳性。
类风湿因子阳性者、人类免疫缺陷病毒(HＩV)感染者、结核性脑膜炎及系统性红斑狼疮患者均可能出现假阳性反应［１7］、毛孢子菌属感染患者LA抗原滴度可达1∶1 00０,其余假阳性反应滴度一般不超过１∶8。
脑脊液标本中可出现由于高浓度得荚膜多糖抗原所导致得“前带现象”(假阴性),此时应对标本稀释后重新测定。
2、LFA［１8］:又称“金标法”“胶体金免疫层析法”,其可用于定性、半定量检测血清、脑脊液、中段尿中隐球菌荚膜多糖抗原,操作简单、报告快速,研究结果显示检测血液标本敏感性可达100%,检测尿液标本得敏感性也可达70。
7%~92.0%。
隐球菌荚膜多糖抗原阳性提示隐球菌感染,滴度得高低提示疾病得严重程度［19]。
未经抗真菌治疗得患者脑脊液或血清阳性滴度达1∶4往往提示新型隐球菌感染,当大于1∶8时提示其病情在发展或病情活动;但在艾滋病或者严重免疫抑制得患者中,血清中抗原滴度与隐球菌感染得预后并无明显关联,但脑脊液中抗原滴度有助于判断HIＶ感染得隐球菌脑膜炎患者预后。
值得注意得就是,由于死亡得隐球菌菌体仍持续释放荚膜多糖抗原,而机体清除此类抗原相对较慢,即使在有效治疗数月后,患者体液多次真菌涂片及培养转阴后,体液得抗原检测仍可阳性,所以抗原检测就是否转阴不能作为隐球菌病就是否治愈得指标、三、隐球菌得药敏试验隐球菌得药敏试验主要采用美国临床与实验室标准协会(ＣＬSI)M27-Ａ3得方案,但CLSI目前尚没有制定抗真菌药对隐球菌得相关折点标准,现主要参照念珠菌得相关折点:氟康唑≥８~6４mg／L,伊曲康唑及伏立康唑≥1 mｇ／Ｌ;两性霉素B≥2 mg/L 均判定为耐药［２0］。
四、隐球菌病得组织病理学组织病理学检查对隐球菌病得诊断具有重要意义,在病变组织中发现隐球菌成分就是诊断得金标准,其基本病理变化早期呈弥漫性浸润渗出性病变,晚期形成肉芽肿,可以发现隐球菌得菌体及荚膜。
常见得组织标本有肺组织、淋巴结、皮肤及消化道组织等、目前认为六胺银(GMS)法显示得新型隐球菌最为清晰,其她依次就是过碘酸无色品红(PAS)法、阿尔辛蓝(ＡB)及苏木素伊红(HE)法、黏蛋白卡红法可更清晰地显示荚膜成分、第二部分隐球菌性脑膜炎得临床表现非HIV感染患者隐球菌性脑膜脑炎得临床表现多种多样。
大部分患者呈慢性发病,在诊断前已有症状可长达数月,常见临床表现为亚急性或慢性脑膜脑炎得症状与体征;约50%得患者可见发热［21－22］,典型情况下,２～４周出现头痛、嗜睡、人格改变与记忆丧失。
对于实体器官移植受体,约2.8％得患者可出现隐球菌感染［2３—24],从移植到疾病发作得中位时间为21个月;６8%得患者发生于移植后１年以上。
经证实,52%～６1％得隐球菌感染患者有CNS受累与播散性感染［23—２4］,伴新型隐球菌病得移植受体中约25％有真菌血症［23－２６]。
由于患者多有精神以及神经性损害得表现,且病理学也证实往往有脑实质损害,故称之为隐球菌性脑膜脑炎更为合适。
临床主要表现包括发热(低热与中等度发热)、渐进性头痛、精神与神经症状(精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等)[27-28］、颅内压增高往往比较明显,头痛、恶心呕吐较剧烈;病情进展可能累及脑神经(动眼神经、外展神经、视神经等),出现脑神经麻痹(表现为听觉异常或失聪、复试或视力模糊、眼球外展受限等)与视乳头水肿,脑实质受累可出现运动、感觉障碍,脑功能障碍,癫痫发作与痴呆等临床表现、查体可有脑膜刺激征。
ＣNＳ感染可同时伴发肺部或其她部位播散性感染,但大多数不伴有其她感染得临床表现。
与非HIV/AＩDＳ得隐球菌性脑膜炎患者相比,HIV感染患者隐球菌性脑膜炎得临床症状无明显差异,但HIV患者症状持续时间较非ＨIV感染者长,且更不典型［29］。
第三部分隐球菌性脑膜炎得诊断与治疗原则由于隐球菌性脑膜炎得亚急性发作及非特异性表现,因此及时诊断可能会有困难。
对于任何伴有发热、头痛以及CNS相关体征或症状得免疫功能受损患者,或表现出亚急性或慢性脑膜炎得免疫功能正常个体,均应考虑新型隐球菌性脑膜炎得可能。
进一步行腰椎穿刺检查,若存在神经系统定位体征、视乳头水肿或精神状态受损得情况下,应行放射影像学检查。
通过脑脊液培养、印度墨汁染色与／或隐球菌抗原检测来对脑脊液仔细评估应能明确诊断。
近年来对于包括免疫功能正常患者在内得非HＩV/AIDS相关隐球菌性脑膜炎治疗仍存在一定得争议。
IDSA在２010年重新修订得隐球菌病治疗指南中推荐参照HIV/ＡIＤＳ相关隐球菌性脑膜炎得治疗方案,即诱导期首选两性霉素B(0.7～1.0m ｇ·kg-1·d-1)联合氟胞嘧啶(10０mｇ·kg-１·d—１),疗程在4周以上,病情稳定后改用氟康唑治疗[2］。
可就是早在19７9年与1987年,Benｎetｔ等［4]与Dismuｋｅs等［5］分别开展以低剂量两性霉素B(0.３ｍg·ｋｇ—1·d-１)联合氟胞嘧啶治疗非AIDS 相关隐球菌性脑膜炎得前瞻性研究,结果显示治疗 6 周得有效率分别可达６6%与8５%。
在20０１年开展得一项大规模多中心得回顾性研究中,绝大多数非ＨIV/AIDS隐球菌性脑膜炎患者采用低剂量两性霉素B(<0.7mg·kg—１·d-1)联合氟胞嘧啶治疗２周,继而氟康唑治疗１0周以上,其有效率高达84％［6]。
我们国内相关数据也表明,采用低剂量(0.5 ｍg·kg－１·d－1)与标准剂量(0。
7 mｇ·ｋg-1·ｄ-1)两性霉素B治疗,脑脊液隐球菌转阴率(78% 比8７%, Ｐ＝0.28)、10周病死率(8% 比1７％, P= ０。