白内障动物模型的研究进展

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实验 动物与 比较医学 Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
ｄｏｉ：１０．３９６９０．ｉｓｓｎ．１６７４—５８１７．２０１８．０１．０１７
白 内障动物 模型 的研 究进展
贾 杰，代解 杰 （中国医学科学院／北京协和 医学院医学生物学研究所树驹种质 资源中心、 云 南省 重 大传 染病疫 苗研发 重点 实验 室、 云 南省眼 科疾病 防治研 究重 点实验 室、 中国医学科学院医学生物学研究所实验树询标准化与应用研究省创新 团队，昆明 ６５０１１８）
物模 型创建及应用 。Ｅ—ｍａｉｌ：ｄｊｊ＠ｉｍｂｃａｍｓ．ｃｏｒｎ．ｃｎ
１ 先 天 性 白 内 障
先天性 白内障是 由染色体变 异或基 因突变等 原 因引起 ，该类 型 白内障动物模 型可 通过 物理或化 学 方 法诱 导基 因突变 所建 立 。Ｊｏｃｈｅｎ等 采 用 乙基 亚 硝基 脲（ｅｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａ，ＥＮＵ）法对 小 鼠诱 变筛选 ，结 果显示 Ｃｒｙｂａｌ基 因第 ６外 显子 的第 ２碱基 可 由 Ｔ突 变 为 Ａ，且杂合 突变表 现 为胎 儿 眼睛 晶状体表 层乳 浊化 ，而 纯 合 突 变 则 完 全 发展 为 白 内障 ，认 为 该 突变类 型 的小 鼠可作 为研 究人类 先天性 绕核性 白内 障 很好 的 动物 模 型 。另 外 ，先 天性 白内障 动 物 模 型也可 以用群 体 中偶 发先 天性 白内障 的动物 ，经 侧 交 、 回交 等 繁殖 手 段保 持 其 遗传 特 性 。Ｂｕ等 ［５］利 用 昆明近交 系小 鼠建立 隐性 白内障 的小 鼠模 型 ，研 究显示 Ｃｒｙｇｓ基 因外显 子 ３第 ４８９位碱基 可 由 Ｇ突变 为 Ａ，且纯合 突变 的小 鼠在 出生 １１ ｄ后 开始 出现 晶 状体浑 浊 ；Ｃｒｙｇｓ基 因不仅 编码 晶状体 结构 蛋 白，而 且 参 与 晶状 体上 皮 细胞 增 殖 、转 移 和 凋亡 。Ｙｕａｎ 等 【 】利用 ＣＲＩＳＰ Ｃａｓ９基 因编辑 技术敲 除 家兔 ＯｃＡ． ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎ基 因造 成 ３～５２ ｂＤ缺 失 突变 ，可 造 成新 生家 兔 先 天 性 白 内障 ，表 现 为 小 眼 球 畸 形 、 眼球 浑 浊 、 晶状 体 过 早萎 缩 等 特 征 。认 为 该 动物 模 型 提 示应 该进一 步研 究人类 ０【Ａ。ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎ基 因突变 与 先 天 性 白 内障 的 关联 研 究 。
［摘要］ 本文综述 了近 ２０年来国内外有关先天性、创伤性、人 工诱导性和细胞水平 白内障动物 模型的建立方法、特点及相 关机制研究，总结了各类型白内障动物模型构建的评价指标 ，提 出了 建立晶状体永生化细胞 系，研究白内障发病过程晶状体细胞中基 因表达水平的变化，以及建立与 人 类较相 似 的 白 内障树 嗣模 型的研 究设 想 。 ［关键 词】白内障；动 物模 型；实验 动 物
实验动物 与比较 医学 Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
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ＵＰＬ大 鼠（Ｔｈｅ Ｕｐｊｏｈｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ｒａｔ）因其 白内障 为 常染 色 体半 显 性遗 传 方式 ，且 具 有 纯合 子发病 早而 杂合 子发病 迟 的特 点 ，成 为独特 的 白 内障 动物 模 型 。Ｙａｍａｓｈｉｔａ等 【７】利 用 ＵＰＬ封 闭 群 大 鼠定 位 白内障相 关 基 因 ，表 明 Ｃｘ５０基 因的第 ３４０位 碱基 由 Ｃ突 变为 Ｔ导致 相应 的精 氨酸 变 为色 氨 酸 ，可 延 缓 白 内障 的发 病 。该 基 因编 码 产 物 的 分 子特征 也许 可为 延缓 白内障发病 的药物 研发 提供 更好 的靶 点 。Ｋｏｎｄｏ等 ｆ８】研究 显示 ，ＣＦ１小 鼠中存 在 出生后 ２２ ｄ完 全 发展 为 白 内障 的小 鼠。 该模 型 小 鼠具 有易 饲养和 可 繁殖 ， 晶状体上 皮细 胞和 晶状 体 皮质 空泡化 ，晶状体 纤维膨 胀 ，许 多细胞 核 固缩 的特 点 。通 过 杂交和 回交 并对 子代进 行全 基 因组测序 显 示该模 型小 鼠的症状通 过 常染色体 隐性 的方式遗 传 ， 且 该模 型 的相 关 基 因 为 ＢＣＡＲ３。 该基 因第 ７外 显 子区碱 基 Ｃ的插入 产 生终止 密码 子提前 终止 ＢＣＡＲ３ 蛋 白的翻译 。认 为 该模型 为 白 内障发 病 的分子 生物 学机 制和 ＢＣＡＲ３蛋 白的 功 能提 供 更 多 的信 息 【９］。
［中图分类 号］Ｑ９５—３３ ［３ｔ献标识码 ］Ａ ［文章 编号】１６７４—５８１７（２０１８）０１—００７８－０５
白内障（Ｃａｔａｒａｃｔ）作为世 界范 围 内主要 的致 占性 眼科疾病 ，是 一种 由遗 传和环 境等 因素 引起 的以晶 状 体浑 浊 为特 征 的眼 科疾 病 …。据 报道 ［２］全 球视 力 受损者 约为 ２．８５亿 人，视力低 下者 ２．４６亿人 ，失 明 ０．３９亿 人 。其 中 ３３％ 的视力 受损 和 ５１％ 的失 明是 由白 内障 引起 。影 响 晶状体 透 明性 的 因素众 多 ，且 白内障存 在 高度 的异 质性 ，临 床上 根据 发病 年 龄 、 病 因、 晶状 体浑 浊 形态 和程 度分 为先 天 性 白内障 、 创伤 性 内障和代 谢性 白内障等 ［３１。 目前 研 究 白 内 障发病 机制 的主要手 段之 一是构 建动物模 型 ，构 建 白 内障模 型 常用 的动 物 有 大 鼠、 小 鼠 、豚 鼠 。不 同类 型的 白内障动 物模型 可复制 各种 白内障发病 的 病 因或 临床症 状 ，解决 患者眼 部材料 不易获 取 的难 题 。因此 ， 建立 稳 定 的 白 内障 动物 模 型是 眼 科 临 床 医学研 究十分 重要 的内容之 一 。本文就 国 内外 关 于 白内障 动物模 型 建 立和 相关 研 究进 展作 一综 述 。
［收 稿 日期］２０１７．０７—２８ ［基金项 目】云南省科技人才和平 台计划项 目（２０１７ＨＣ０１９），
重 点实验室运行补助专项（２０１７ＤＧ００８） ［作者简介】贾 杰（１９８９ ），男，在读博 士，专业：病原生物学 。
Ｅ—ｍａｉｌ：ｊｉａｉｅｓｔ＠１６３．ｃｏｒｎ 【通讯作者】代解杰（１９６１一），男，研究员，研究方 向：人类疾病动