2_氯烟酸的合成_杨建

2009年第17卷合成化学V o.l17,2009第2期,252~254Ch i nese Journa l o f Synthe tic Che m istry N o.2,252~254 #研究简报#

2-氯烟酸的合成*

杨建,黄书卷,石卫兵

(亚邦化工集团有限公司,江苏常州213163)

摘要:以3-氰基吡啶(2)为原料,经氧化、氯化和水解反应合成了2-氯烟酸(1),总收率75.1%,其结构经IR和

M S表征。最点考察了影响氧化反应的因素,最佳氧化反应条件为:2410mm o,l n(H

2O

2

)B n(2)=1.2B1.0,

在钨酸盐催化下于70e反应8h,收率92.2%。

关键词:3-氰基吡啶;2-氯烟酸;合成

中图分类号:O626.32;R914.5文献标识码:A文章编号:1005-1511(2009)02-0252-03 Synt hesis of2-Chloronicoti nic Aci d

YANG Jian,HUANG Shu-juan,S H IW e-i b i n g

(Y abang Chem ical Co.LTD.,Chang zhou213163,Ch i na)

A bstract:2-Chloron icoti n ic aci d(1)in total y ield o f75.1%w as synthesized fro m3-cyanopyri d i n e

(2)by the reacti o n of ox idation,chlorinati o n and hydro l y sis.The str ucture w as identified by I R and M S.The appropriate ox i d ation cond itions i n y ield of92.2%at70e for8h w ere as fo llo w s:2w as 410mm o;l n(H2O2)B n(2)w as1.2B1.0.

K eywords:3-cyranopyridine;2-ch loron i c otinic ac i d;syn t h esis

2-氯烟酸(1)是重要的药物中间体,应用极其广泛。目前1的合成工艺有:(1)由2-氯-3甲基吡啶经高锰酸钾氧化制得[1];(2)氰基乙酸乙酯氯化后与丙烯醛麦克尔加成,成环后水解制得[2];(3)烟酸经双氧水氧化、氯化和水解合成[3]。工艺(1)环境污染大,属于淘汰工艺;工艺(2)中丙烯醛毒性大,路线繁琐,使用溶剂较多,给工业化生产带来诸多不便;工艺(3)烟酸价格较贵,收率偏低,成本较高。

本文以价廉易得的3-氰基吡啶(2)为起始原料,经氧化、氯化和水解反应合成了1(Sche m e 1),并优化了各步反应的条件。氧化反应的最佳反应条件为:2410mm o,l n(H2O2)B n(2)= 1.2B1.0,在催化剂钨酸盐(S W)作用下于70e 反应8h,收率92.2%(80.1%[5]);氯化时采用梯度升温的方式,可提高收率和产品纯度;于70e反应5h完成水解,收率88.5%。

该法不仅具有反应条件温和,原料易得,后处理简便的优点;并且以水替代了有毒的苯为溶剂,实现三氯氧磷(POC l3)的回收套用,减少了废酸的产生。总收率从45.3%[4]提高至75.1%,适合

于工业化生产。

*收稿日期:2009-01-10

作者简介:杨建(1967-),男,汉族,河南兰考人,硕士,高级工程师,主要从事精细化工产品的合成研究。T e.l0519-********, E-m ai:l w j yy188@h ot m ai.l co m

1实验部分

1.1仪器与试剂

YRT-3型熔点仪;AVATAR360FT型红外光谱仪(KB r)压片;LC-20AT型液相色谱仪;MALDI-TOF型质谱仪。

2,工业级,济南裕兴精细化工有限公司;S W,自制;其余所用试剂均为化学纯。

1.2合成

(1)N-氧化-3-氰基吡啶(3)的合成

在反应瓶中加入250g(410mm o l),催化剂S W1.0g和水90mL,搅拌使其溶解,于70e滴加30%双氧水12mL,滴毕,于70e~75e反应12h。降至室温,过滤,滤饼用水洗涤,干燥得白色晶体353.2g,收率92.2%,m.p.254e~255 e(80.1%,m.p.255e~256e[5])。

(2)2-氯-3-氰基吡啶(4)的合成

搅拌下,于10e将324.0g(200mm o l)加入混合液[三氯氧磷(100mL)+五氯化磷(40 mL)]中,于40e反应2h后再于60e反应2h。减压回收溶剂,残余油状物加入冰水中,析晶,过滤,滤饼用乙醇重结晶得淡黄色固体425.4g,收率92.0%,m.p.105e~106e(93.0%,m.p. 107e~108e[5])。

(3)1的合成

在反应瓶中加入氢氧化钠5.0g的水(30 mL)溶液和413.9g(100mm o l),搅拌下于70 e~80e反应5h。用浓盐酸调至pH4~5。抽滤,滤饼干燥后用乙醇重结晶得白色固体114.1 g,含量99.5%(H PLC),收率88.5%(94.5%[5]), m.p.175e~178e;I R M:3425,3098,1721, 1581,1261,1068,771,716,541c m-1;ESI-M S m/z:158.3{[M+H]+}。

2结果与讨论

2.1合成3的反应条件优化

(1)反应温度

1与双氧水的氧化反应,温度是影响反应的关键因素之一。温度高反应速度快,但温度过高会导致双氧水分解,不利于收率的提高。2410 mmo,l其余反应条件同1.2(1),考察反应温度对合成3的影响,结果见表1。从表1可以看出,反应温度为70e较为适宜。

表1反应温度对合成3的影响*

Tab le1E ff ec t of reaction te m perature on synthesi z i ng3反应温度/e5060708090收率/%66.579.792.282.965.2 *2410mm o,l其余反应条件同1.2(1)

(2)反应时间对合成3的影响

反应温度为70e,其余反应条件同2.1(1),考察反应时间对合成3的影响,结果见表2。从表2可见,反应时间以8h较好。

表2反应时间对合成3的影响*

Tab le2Effect of reaction ti m e on synthes i zing3

T i m e/h24681012收率/%35.660.575.591.285.484.6 *反应温度为70e,其余反应条件同2.1(1)

综上所述,氧化反应的最佳反应条件为:2 410mmo,l n(H2O2)B n(2)=1.2B1.0,在S W催化下于70e反应8h,收率92.2%。

2.2合成4的反应条件优化

氯化反应的重点是反应温度,如果温度过高,将发生6-位取代,致使收率与纯度降低。实验中发现采用梯度升温,先于40e反应,再于60e反应能使反应更彻底,能有效避免6-位取代副产物的生成,且纯度较高。反应温度对4的收率和纯度的影响见表3。

表3反应温度对合成4的影响*

Tab le3E ff ec t of reaction te m perature on synthesi z i ng4反应温度40506040+60收率/%85.988.591.692.5

纯度/%85.285.591.296.8

*反应时间4h,其余反应条件同1.2(2)

2.3合成1的反应条件优化

表4反应温度对合成1的影响*

Tab le4E ff ec t of reaction te m perature on synthesi z i ng1反应温度/e5060708090收率/%56.578.292.585.463.7

纯度/%8590938570 *反应条件同1.2(3)

)

253

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第2期杨建等:2-氯烟酸的合成