2_氯烟酸的合成_杨建

2009年第17卷合成化学V o.l17,2009第2期,252~254Ch i nese Journa l o f Synthe tic Che m istry N o.2,252~254 #研究简报#2-氯烟酸的合成*杨建,黄书卷,石卫兵(亚邦化工集团有限公司,江苏常州213163)摘要:以3-氰基吡啶(2)为原料,经氧化、氯化和水解反应合成了2-氯烟酸(1),总收率75.1%,其结构经IR和M S表征。

最点考察了影响氧化反应的因素,最佳氧化反应条件为:2410mm o,l n(H2O2)B n(2)=1.2B1.0,在钨酸盐催化下于70e反应8h,收率92.2%。

关键词:3-氰基吡啶;2-氯烟酸;合成中图分类号:O626.32;R914.5文献标识码:A文章编号:1005-1511(2009)02-0252-03 Synt hesis of2-Chloronicoti nic Aci dYANG Jian,HUANG Shu-juan,S H IW e-i b i n g(Y abang Chem ical Co.LTD.,Chang zhou213163,Ch i na)A bstract:2-Chloron icoti n ic aci d(1)in total y ield o f75.1%w as synthesized fro m3-cyanopyri d i n e(2)by the reacti o n of ox idation,chlorinati o n and hydro l y sis.The str ucture w as identified by I R and M S.The appropriate ox i d ation cond itions i n y ield of92.2%at70e for8h w ere as fo llo w s:2w as 410mm o;l n(H2O2)B n(2)w as1.2B1.0.K eywords:3-cyranopyridine;2-ch loron i c otinic ac i d;syn t h esis2-氯烟酸(1)是重要的药物中间体,应用极其广泛。

目前1的合成工艺有:(1)由2-氯-3甲基吡啶经高锰酸钾氧化制得[1];(2)氰基乙酸乙酯氯化后与丙烯醛麦克尔加成,成环后水解制得[2];(3)烟酸经双氧水氧化、氯化和水解合成[3]。

工艺(1)环境污染大,属于淘汰工艺;工艺(2)中丙烯醛毒性大,路线繁琐,使用溶剂较多,给工业化生产带来诸多不便;工艺(3)烟酸价格较贵,收率偏低,成本较高。

本文以价廉易得的3-氰基吡啶(2)为起始原料,经氧化、氯化和水解反应合成了1(Sche m e 1),并优化了各步反应的条件。

氧化反应的最佳反应条件为:2410mm o,l n(H2O2)B n(2)= 1.2B1.0,在催化剂钨酸盐(S W)作用下于70e 反应8h,收率92.2%(80.1%[5]);氯化时采用梯度升温的方式,可提高收率和产品纯度;于70e反应5h完成水解,收率88.5%。

该法不仅具有反应条件温和,原料易得,后处理简便的优点;并且以水替代了有毒的苯为溶剂,实现三氯氧磷(POC l3)的回收套用,减少了废酸的产生。

总收率从45.3%[4]提高至75.1%,适合于工业化生产。

*收稿日期:2009-01-10作者简介:杨建(1967-),男,汉族,河南兰考人,硕士,高级工程师,主要从事精细化工产品的合成研究。

T e.l0519-********, E-m ai:l w j yy188@h ot m ai.l co m1实验部分1.1仪器与试剂YRT-3型熔点仪;AVATAR360FT型红外光谱仪(KB r)压片;LC-20AT型液相色谱仪;MALDI-TOF型质谱仪。

2,工业级,济南裕兴精细化工有限公司;S W,自制;其余所用试剂均为化学纯。

1.2合成(1)N-氧化-3-氰基吡啶(3)的合成在反应瓶中加入250g(410mm o l),催化剂S W1.0g和水90mL,搅拌使其溶解,于70e滴加30%双氧水12mL,滴毕,于70e~75e反应12h。

降至室温,过滤,滤饼用水洗涤,干燥得白色晶体353.2g,收率92.2%,m.p.254e~255 e(80.1%,m.p.255e~256e[5])。

(2)2-氯-3-氰基吡啶(4)的合成搅拌下,于10e将324.0g(200mm o l)加入混合液[三氯氧磷(100mL)+五氯化磷(40 mL)]中,于40e反应2h后再于60e反应2h。

减压回收溶剂,残余油状物加入冰水中,析晶,过滤,滤饼用乙醇重结晶得淡黄色固体425.4g,收率92.0%,m.p.105e~106e(93.0%,m.p. 107e~108e[5])。

(3)1的合成在反应瓶中加入氢氧化钠5.0g的水(30 mL)溶液和413.9g(100mm o l),搅拌下于70 e~80e反应5h。

用浓盐酸调至pH4~5。

抽滤,滤饼干燥后用乙醇重结晶得白色固体114.1 g,含量99.5%(H PLC),收率88.5%(94.5%[5]), m.p.175e~178e;I R M:3425,3098,1721, 1581,1261,1068,771,716,541c m-1;ESI-M S m/z:158.3{[M+H]+}。

2结果与讨论2.1合成3的反应条件优化(1)反应温度1与双氧水的氧化反应,温度是影响反应的关键因素之一。

温度高反应速度快,但温度过高会导致双氧水分解,不利于收率的提高。

2410 mmo,l其余反应条件同1.2(1),考察反应温度对合成3的影响,结果见表1。

从表1可以看出,反应温度为70e较为适宜。

表1反应温度对合成3的影响*Tab le1E ff ec t of reaction te m perature on synthesi z i ng3反应温度/e5060708090收率/%66.579.792.282.965.2 *2410mm o,l其余反应条件同1.2(1)(2)反应时间对合成3的影响反应温度为70e,其余反应条件同2.1(1),考察反应时间对合成3的影响,结果见表2。

从表2可见,反应时间以8h较好。

表2反应时间对合成3的影响*Tab le2Effect of reaction ti m e on synthes i zing3T i m e/h24681012收率/%35.660.575.591.285.484.6 *反应温度为70e,其余反应条件同2.1(1)综上所述,氧化反应的最佳反应条件为:2 410mmo,l n(H2O2)B n(2)=1.2B1.0,在S W催化下于70e反应8h,收率92.2%。

2.2合成4的反应条件优化氯化反应的重点是反应温度,如果温度过高,将发生6-位取代,致使收率与纯度降低。

实验中发现采用梯度升温,先于40e反应,再于60e反应能使反应更彻底,能有效避免6-位取代副产物的生成,且纯度较高。

反应温度对4的收率和纯度的影响见表3。

表3反应温度对合成4的影响*Tab le3E ff ec t of reaction te m perature on synthesi z i ng4反应温度40506040+60收率/%85.988.591.692.5纯度/%85.285.591.296.8*反应时间4h,其余反应条件同1.2(2)2.3合成1的反应条件优化表4反应温度对合成1的影响*Tab le4E ff ec t of reaction te m perature on synthesi z i ng1反应温度/e5060708090收率/%56.578.292.585.463.7纯度/%8590938570 *反应条件同1.2(3))253)第2期杨建等:2-氯烟酸的合成由于4水解时容易生成2-氯烟酰胺,所以水解温度对反应影响较大(表4);温度过低,水解速度很慢,过高容易生成烟酰胺。

表4结果表明水解温度为70e时较好。

参考文献[1]聂文娜.2-氯烟酸合成工艺研究[J].河北化工,2006,(10):14-16.[2]魏顺金,吴会梅,翟巧丽.成环法合成2-氯烟酸[J].河北化工,2004,(4):23-24.[3]张敏,魏俊发,王彰九.2-氯烟酸的合成[J].中国医药工业杂志,2004,35(5):267.[4]T ay l o r E C,C rovetti A J.P yr i di ne-1-ox ides.Ñ.Syn-t hesisofso m e n ico ti nic ac i d derivati ves[J].J O rgChe m,1954,19:1633-1640.[5]李文,许朝阳.精细化工中间体2-氯烟酸的合成[J].安徽化工,2008,(8):33-35.(上接第232页)[3]Bou m endjel A,B eney C,D eka N,et al.4-Hydroxy-6-m ethoxyaurones w ith high-a ffi n ity bind i ng to cy toso licdo m a i n o f p-glycoprote i n[J].Che m Phar m Bul,l2002,50(6):854-856.[4]P rakash O,G oya l S.A new synthesis of2-a roy l cou m a-ran-3-ones by hype rva l ent i odi ne ox ida tion of2-acety-lpheny l benzoates usi ng[hydroxy(t o sy l oxy)i odo]ben-zene[J].Synthesi s,1992,7:629-630.[5]P rakash O,Goya l S,P ahuja S,et al.O x i dati on of A-benzoy-l o-hydroxyacetophenones usi ng i odobenzene d-iace tate i n me t hano li c potass i u m hydrox i de:A new syn-thes i s o f2-benzoy l cou m aran-3-ones[J].Synth Com-m un,1990,20(10):1409-1415.[6]王强,梁洪泽,包伟良.功能化离子液体的制备及其在合成中的应用[J].应用化学,2007,24(2):117-123.[7]Q ian W H,Ji n E L,BaoW L,et al.C l ean and h i ghlyse l ec ti ve ox i dati on of a l coho ls i n an ion ic liqu i d by u-si ng an i on-supported hyperva l ent i odine(Ó)reagent[J].A ng e w Che m Int Ed,2005,44(6):952-955. [8]Q ian W X,Ji n E L,BaoW L,et al.C lean and selec-ti ve ox i da ti on o f a l coho ls cata lyzed by i on-suppo rtedTE M PO i n w ater[J].T etrahedron,2006,62(4):556-562.[9]Q ian W H,Jin E L,Bao W L,et al.Se lecti ve ox i da-ti on of thioureas i n an li qu i d by e m pl oy i ng an i onsup-ported hype rva l ent i odi ne(Ó)reagent[J].J Che mR es,2005,(9):613-616.[10]Q i anW X,Pe i L.E fficient and high l y se lecti ve ox-ida tion o f sulfides to sulfox i des i n the presence of an-ion i c li qu i d conta i n i ng hyperva l ent iod i ne[J].Syn l e tt,2006,5:709-712.[11]Y i ng T K,Bao W L,Zhang Y M.B ro m i nati on o f car-bon-carbon double bonds i nvo lving ox i dati on o fN aBr i nan i onic liquid[J].J Che m R es,2004,(12):806-807.[12]H andy S T,O ke ll o M.H om ogeneous suppo rted syn-t hesis usi ng i on i c liquid supports:Tunab l e separa ti onproperties[J].J O rg Chem,2005,70(7):2874-2877.[13]Sebille S,Becker B,A nto i ne M H,et al.4,6-D i sub-stituted2,2-di m ethy lch ro m ans struct ura lly re l ated t othe KATPchanne l opener cro m aka li m:D esi gn,synthe-si s,and eff ec t on i nsuli n re lease and vascu l ar tone[J].J M ed Che m,2005,48(2):614-621.[14]K i m J N,R yu E K.A fac ile syn t hetic m ethod of he r-b ic i da l2,3-d i hydro-3-m ethy lene-2-substituted-pheny-l1H-i so i ndo-l1-one de ri v ati ves[J].Synth Co mm un,1996,26(1):67-74.[15]W hee ler T S.F lavone[J].O rg Syntheses,1963,4:478-480.[16]M o riarty R M,P rakash O,P rakash I,et al.Intramo-lecu l a r pa rtic i pati on i n hyperva lent i odi ne ox i dation.T he synthesis o f cou m aran-3-ones,aurone,and isoau-rone[J].J Chem Soc,Che m Co mmun,1984,20:1342-1343.[17]K hanna M S,G arg C P,K apoor R P.H yperva l ent i o-d i ne ox i dati on of5-acy-l A-benzoy-l o-hydroxyacetophe-nones:A se l ecti ve synt hesis of2,5-diacy lcou m aran-3-ones[J].Synt h Commun,1992,22(17):2555-2561.)254)合成化学V o.l17,2009。