肿瘤发生机制研究进展ppt课件

肿瘤发生机制 研究进展
细胞癌变的复杂过程
Citated from: Cell 2002.
在这一理论指导下: 美国：2000亿，30年； 我国：5年生存率∠25%； 人类常见的癌变如肺癌、乳腺癌、结肠 癌和前列腺癌转移患者的治愈率仍然定 留在数十年前的水平。 提示该领域的一些假说和研究方向可能 存在问题。根据近几年肿瘤表遗传学和 干细胞的研究进展，至少有3个方面问题 值得反思：
相符性为90％～50％。 其中包括象强致癌物TCDD（四氯二苯二恶因） 不能确证其诱变性。 提示：非遗传毒性致癌剂及其不同与体细胞突 变学说的致癌机制的存在。 已证实这种现象可能是通过表遗传学、间隙连 接细胞通讯（GJIC）等机制产生作用的结果；
⑵任何材料的光滑薄片植入小鼠皮下
可诱发肉瘤，若薄片的表面适当地粗
1. 3在肿瘤治疗方面体细胞突变学 说与癌干细胞学说的比较
建立在体细胞突变学说基础上的大量杀伤癌细 胞治疗理念，没有明显地提高肿瘤的疗效。 肿瘤干细胞学说认为，该问题的出现首先是肿
瘤药物筛选时的靶点存在问题所致。在动物模型
及肿瘤治疗中很可能杀灭的是相对快周期的、不 同分化程度的癌细胞，而癌干细胞仍存活，并导 致肿瘤的复发与转移。
⑶家族或遗传性癌症综合征多为肿瘤抑制 基因种系突变所引起； ⑷在一定环境条件下个体肿瘤易感性，是 由个体基因型的多态性所决定； ⑸大部分致癌剂是诱变剂，并发现致癌剂 与DNA分子结合形成加合物。
（上述肿瘤分子遗传学的研究促进了整个分子生物学的发展；
在一定程度上也促成了人类基因组计划及后续计划的提出和 实施）
由此看来，体细胞突变理论对现代分子生 物学和肿瘤学的发展作出过重要贡献。
2.不支持体细胞突变学说的研究发现
随着肿瘤发生的分子水平的研究进展， 人们也发现了大量有悖于体细胞突变学说 的实验结果，并由此对现行的体细胞突变 学说提出质疑，这些发现主要有以下几个 方面：
⑴化学致癌物的致癌作用与致突变作 用相符性不一致。
（2）只有少量的癌干细胞有自我更新能力， 参与肿瘤维持和转移。其余大多癌细胞没有 这一能力，并通过不同的机制而丢失。 与组织干细胞一样，癌干细胞除可以通过 对称分裂和不对称分裂，扩增和维持癌干细 胞库、产生不同分化程度的癌细胞（异质性） 外，还可以通过对称分裂产生两个祖细胞 （分化为正常的成熟细胞）。这可导致癌干 细胞的耗尽，促进这类分裂可望成为新的肿 瘤治疗策略。
治疗的研究带来新的突破。
二.癌变过程中体细胞突变学说的回顾
1.体细胞突变学说的诞生及其历史作用：
肿瘤体细胞突变学说核心：肿瘤是从单个细胞、 经突变积累的多阶段过程而行成；每一个癌细胞 均有形成癌的能力。这一理论在一段时间内得到 普遍接受。其主要依据： ⑴实验证明单克隆学说的存在； ⑵原癌基因的活化和肿瘤抑癌基因的灭活及其 导致的正常细胞周期和凋亡的失控。 100多种癌基因及30多种抑癌基因发现；
糙，就不会有肿瘤的形成。
显然这一发现很难用突变理论解释。有
作者认为这是由于组织结构紊乱，或是创
伤、炎症引起表遗传学改变的结果；
⑶应用大鼠乳腺组织重组模型和化学诱变 剂处理的研究表明，乳腺上皮组织细胞的 恶性转化仅发生在体内用亚硝基甲基脲 （NMU）处理的间质，而与上皮细胞本 身是否受处理无关，可见间质是原始的靶 点，异常的间质与上皮细胞的相互作用是 转化的关键；
干细胞通过对称分裂产生两个相同的干
细胞（自我更新），在必要时扩大干细
胞库；通过不对称分裂产生一个干细胞
或一个祖细胞。祖细胞经有限增殖（失
去自我更新能力）最终分化成为成熟细
胞，在组织中分化和分化中的细胞占绝
大多数。
1.2 癌的干细胞学说
癌干细胞学说包括两个重要方面： （1）癌干细胞起源于具有自我更新能力 的一小群组织细胞。该群细胞通过遗传学和 表遗传学改变获得了致癌性； 此外，增殖的祖细胞（progenitor）也 可获得自我更新和致癌性而成为癌干细胞。 在该过程中自我更新调节过程的失控， 导致干细胞的扩增，是癌变的关键事件。
这些细胞本身就有很强的增值能力和分化能力， 且其代谢旺盛，很容易受致癌物作用而出现表型的 改变。
2.癌细胞的增殖与转移： 以前人们认为细胞癌变后就有很强
的增殖能力和转移能力。现在证明，
至少不是每个癌细胞，很可能仅有癌 变的干细胞才有增殖和转移的能力。
3.癌变机制：
以前的癌变机制只对了一半，不仅有 细胞突变，且有表遗传学的改表。 这些有关肿瘤发生机制的理论方面的 新发现，必将为肿瘤发病、早期预防和
化，包括参与生殖系发育形成有生殖功能
的精子，并生出明显正常的第二代。
因此，认为细胞的恶性转化至 少部分是通过组织紊乱导致的基因
表达异常，而不是基因结构的改变。
三.体细胞突变学说面临的挑战
随着不符合体细胞突变学说研究结果的 增加，近年来有许多学者提出了不同的癌变 机制，主要有以下几种：
1.癌干细胞学说
1.癌细胞的起源：
以前认为癌细胞都来源于体细胞突变。目前许多 研究证实，这种观点是错的，至少不是每种肿瘤或 每一个肿瘤都是体细胞突变导致的，很可能仅仅是 干细(stem cells)）或早期祖细胞（造血祖细胞：造
血干细胞在一定的微环境和某些因素的调节下，增殖分化为 各类血细胞的祖细胞，称造血祖细胞（hemopoietic progenitor），它也是一种相当原始的具有增殖能力的细 胞）。
癌干细胞学说是近几年来的研究热
点，随着白血病、乳腺癌和脑肿瘤等
干细胞的纯化鉴定，日益增多的研究
者开始接受这一学说。
1.1.干细胞
干细胞是具有自我更新和多向分化潜能的细 胞群。 胚胎干细胞：可无限制地增殖并能分化形成 胚胎组织细胞； 成体干细胞：位于特定组织微环境（niche 微生态龛）。可增生、分化成为所在器官的一 种以上类型的成熟细胞，更新修复衰老或损伤 的组织。
⑷癌症的自然消退
在临床上早已有确证的事实。 此现象在小儿ⅣS期的神经母细胞瘤较为 常见。在少数病例经病理研究证实，是神
经母细胞自发成熟而出现消退。肿瘤通过
分化逆转为正常表型很难用突变理论来解
释。
（5Байду номын сангаас小鼠恶性畸胎瘤的单个癌细胞被注 射进胚泡，以发育形成嵌合小鼠，在该小 鼠中观察到癌细胞参与许多正常组织的分