冠状动脉易损斑块的识别和防治进展_葛均波

述评

冠状动脉易损斑块的识别和防治进展

葛均波,马剑英

摘要 易损斑块的早期识别对于治疗及预后具有重要的价值,现有的影像学诊断方法包括靶向分子荧光成像、冠状动脉(冠脉)计算机断层摄影术(CT)造影、磁共振、血管内超声(包括虚拟组织学成像)、光学相干断层成像及血管内窥镜等,而血清学检查还没有一个很好的指标提示易损斑块。易损斑块的治疗主要是他汀类药物治疗,强化降脂治疗可以起到逆转斑块的作用,而其它稳定易损斑块的治疗方法还需要进一步研究证实。

关键词 冠状动脉;斑块

易损斑块的特征是纤维帽薄、脂质核较大及炎症反应增加(比如巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞的浸润),这就会伴随着体内一系列生化指标的变化,虽然研究显示这些变化可以提示不稳定斑块的存在,但却无法准确描述其所在部位。而确切的解剖定位易损斑块对于治疗非常重要,因为易损斑块会突然破裂,随之血栓形成,血管闭塞,因此斑块的生物学特征比斑块狭窄的程度对于治疗更具有价值。虽然冠脉造影可以显示管腔的狭窄程度,并可以部分提示斑块的生物学特征,但对易损斑块的检出价值较小,还需要更多的影像学及血清学指标检出那些容易发生急性冠脉综合征的患者。因此,我们对易损斑块识别的新方法及防治进展进行重点探讨。

1 冠状动脉易损斑块的识别

靶向分子荧光成像:靶向分子荧光成像将来会成为最具有显示易损斑块价值的方法。它是通过体内注射带有荧光的物质,特异性结合在炎症斑块部位,然后可以通过组织学或者影像学方法进行检测,从而确定是否存在易损斑块及部位,而荧光和CT的结合还可以无创的显示分子信号的解剖部位。近来的研究显示可以应用特殊导管在冠脉内进行检测,这样就可以显示血管壁的生物学特征。这其中,蛋白酶的荧光显像最有希望,它通过无活性的形式注射到体内,荧光物质结合到多肽骨架上,经过酶分解后,这些结合在骨架上的荧光物质会发出一定波长的光,可以被一种特殊的导管检测到,从而发现那些有炎症活动的、引起心肌缺血的易损斑块,进而指导治疗。这种成像在动物实验中已经得到证实,但其临床应用仍然有很多问题需要解决,比如特异性的易损斑块炎症荧光物质和检测导管的研发等。

计算机断层摄影术:近年来多排CT、双源CT及心电图门控的CT的进展使其成为无创冠脉显像最重要的手段。研究显示,冠脉C T造影(C TA)对于冠脉病变的严重程度的判别非常准确,但其还不能成为常规冠脉造影的替代,因为其阴性预测价值为83%,阳性预测值为91%。注射造影剂后不同的斑块的CT值可以直接进行测定,由于脂质和纤维组织之间存在很大的重叠,所以目前的冠脉CTA还不能用来检测易损斑块,但最近的动物研究显示,可以体内注射一种特殊的含碘造影剂,特异性的结合在斑块的巨噬细胞上,提高斑块巨噬细胞的显示,从而有可能起到易损斑块诊断的作用。

磁共振成像:磁共振成像容易的区分不同的组织,这样特征使得磁共振成像可以动态检测斑块的进展、消退以及易损斑块,指导治疗。虽然磁共振成像是无创、没有射线并可以区分斑块的性质,但磁共振冠脉成像还面临着一些问题,比如其空间分辨率差,存在运动伪影等。目前唯一一个多中心研究中,显示其可以对近段严重病变进行检测,而且磁共振成像的特异性仍然很低。近年来进展主要集中在全心冠脉磁共振(MR)成像、分子成像等技术。通过应用更复杂的 黑血 成像技术,可以显示临界病变患者的正性重构情况。

许多磁共振成像的成像方法被用来检测动脉粥样硬化斑块部位的炎症情况,其应用靶向钆制剂或者超顺磁纳米颗粒,这些可以被巨噬细胞吞噬,然后巨噬细胞聚集的部位在磁共振成像时就会显示为增强。目前,针对粘附因子、基质金属蛋白酶(MMP)及巨噬细胞清道夫受体等等的成像制剂已经在动物实验中进行了验证,而针对巨噬细胞的制剂已经有在体内的研究,显示其具有在体检测活动的颈动脉斑块的作用,但其在冠脉的应用还需假以时日。另外,血管内磁共振成像可以清晰的显示血管内膜、中膜及外膜,对纤维帽和坏死核心可以准确的测定,

*作者单位:200032 上海市,复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所

作者简介:葛均波 教授 博士 博士研究生导师 主要从事冠心病研究 Em ai:l ge j unb o@zs h osp i ta.l s 通讯作者:葛均波

中图分类号:R541 文献标识码:C 文章编号:1000 3614(2010)04 0243 02 do:i10.3969/.j i ssn.1000 3614.2010.04.001

从而有可能成为易损斑块检测的一种方法,但由于其分辨率、不能用于弯曲血管等问题使其应用受限。

血管内超声:相对于冠脉造影只能对管腔进行评价,血管内超声(I V US)可以确定斑块的部位及斑块负荷的程度,目前被认为是诊断冠脉斑块的金标准,它可以观察动脉管腔的大小、管壁的组成和形态结构,并对斑块进行精确的测量,不仅如此,它还可以显示斑块中无回声的面积,也就是代表着脂质斑块的程度,因此具有检测易损斑块的能力。易损斑块的I V US特征为: 纤维帽厚度 0 7mm; 脂质核心面积 1 0mm2; 脂质核心占斑块面积 20%; 偏心斑块; 斑块内无回声。三维I VUS血管内超声逆向散射通过彩色编码和机动回撤得到的整合1mm序贯片断来提供更多最佳斑块特点,随后射频信号的信号可以计算和彩色编码,这就提供了一个定量的可视读数,以确定和定量各种斑块的特点,另外对I V U S射频信号进行小波分析,也可以用来评估易损斑块。

最近,基于I V US反向散射的射频信号频谱分析的虚拟组织学成像(VH I V US),可以对斑块的性质及其组成进行更准确的分辨。VH I V US把原来黑白图像用4种不同的颜色来表示,纤维化为绿色,脂质为黄色,钙化为白色,钙化坏死为红色,与I V US相比,VH I V USV能更准确和定量评价易损斑块,其可以对整个冠脉行三维成像,而且可以评价单个斑块,VH I V U S对坏死核心的敏感性非常高,而且对斑块性质的诊断已经得到临床的证实,将来VH I VUS仍然最有希望成为检测易损斑块的方法。

光学相干断层成像:光学相干断层成像(OCT)是一种新兴的光学模拟超声成像系统,作为一种血管内成像形式,其分辨率为10~15 m,可以对冠脉横截面成像。与I V U S相比,光学相干断层成像在显示内膜增生、内弹力层和外弹力层及回声缺失区域更有优势,并且可以检测和定量易损斑块薄纤维帽和脂质核心的大小,因此,光学相干断层成像对易损斑块的检测方面更具有优势,可以发现纤维帽的厚度、斑块破裂征象、斑块表面的血栓形成等。研究显示,在急性冠脉综合征及急性心肌梗死患者中应用光学相干断层成像是安全可行的,体内研究显示,光学相干断层成像可以准确的评价罪犯病变的形态。

最近更具有吸引力频域光学相干断层成像,它的应用可以克服既往光学相干断层成像操作时必须阻断血流的限制,频域光学相干断层成像可以进行更高速的成像(100幅/秒),可以在1次生理盐水冲洗后以20mm/s对3~7c m的冠脉节段进行成像。

血管内窥镜:血管内窥镜可以实时直接观察冠脉斑块的形态情况,体外研究证实观察到的黄色斑块为动脉粥样硬化病变,临床研究再次证实这些发现,富含脂质、容易破裂的斑块显示为黄色斑块,根据黄颜色的不同进行分级,级别越高越容易合并血栓、容易破裂,发生正性重构的可能性越大,在稳定性心绞痛患者中其观察结果可以对急性心肌梗死的发生具有预测作用。但血管内窥镜对纤维帽的厚度、血管重构及脂质核心程度不能进行评价。

血清学指标:虽然预测易损斑块的血清指标很多,包括高敏C反应蛋白(hs CRP)、基质金属蛋白酶(MM P)、白细胞介素6(I L 6)、Cathepsin S、氧化低密度脂蛋白(ox LDL)、肿瘤坏死因子a(TNF a)、CD40及CD40L等等,但目前还没有一个非常高的特异性指标可以预测易损斑块。

将来的研究方向:将来结合解剖和生物学成像的方式可能更具有优势,而靶向分子成像则可能成为识别易损斑块的最重要的方法。

2 冠状动脉易损斑块的防治

易损斑块防治证据最多的药物是他汀类药物,研究证实强化降脂治疗能减少斑块体积,减轻炎症反应,稳定易损斑块,甚至可以逆转斑块的进展。RE VERSAL研究中给予他汀类药物治疗18个月,研究结果显示强化降脂治疗将低密度脂蛋白水平下降46%之后可以终止斑块的进展。ASTERO I D的研究证实当强化降脂治疗24个月,基线低密度脂蛋白平均降低了53%,高密度脂蛋白升高15%之后,64%的患者显示冠脉粥样斑块有消退,由此可见,他汀类药物治疗不仅能够阻止斑块的进展,还可以逆转斑块。

A to Z研究显示早期强化降脂治疗可以使一级终点事件发生的危险性降低11%,心血管死亡降低25%。最近J UPI T ER研究显示,对于那些健康但高敏C反应蛋白升高的人群,应用他汀类药物同样可以降低心血管死亡率。这些研究获得的受益可能主要是因为他汀类药物起到稳定易损斑块,抑制斑块内炎症反应有关。

除了他汀类药物之外,其它因为可以降低死亡率而可能具有稳定斑块的治疗包括阿司匹林、 受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂及降压药物等。最近实验研究显示中药通心络或许具有稳定斑块的作用,其作用机制可能与降低血脂、抑制炎症有关。其它可能的具有稳定斑块的治疗还有基因治疗、C D40抑制剂、MMP抑制剂等。最近的VELE TI研究中,置入药物支架防治后降低了斑块的进展,有降低死亡率的趋势。易损斑块引起的冠脉狭窄常不是很重,是否也可以置入支架进行预防,促进斑块的愈合,从而获得更好的临床效果还需要大规模的临床研究得到证实。

(收稿日期:2010 05 20)

(编辑:常文静)