肿瘤精准诊疗的应用1017
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KNB基因检测及MMR/MSI检测应在CLIA认证的实验室完成 转移性结直肠癌患者，可选择NGS panel同时完成基因分型及MSI检测
晚期结直肠癌治疗
其他部位转移且不可切除的结直肠癌患者
分子学检验
任何RAS突变
贝伐珠单抗 + 两药化疗
PD1
VEGFi + 两药化疗
PD2
瑞戈非尼/呋喹替尼
PD3
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O s im e r tin ib g e fitin ib /E r lo tin ib
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➢每种突变发生率均较低，合计发生率达 30%
Bertotti A, et al. Nature. 2015 Oct 8;526(7572):263-7.
肠癌12基因检测服务（适用组织和/或血液样本）
ctDNA液态活检能满足多 次、无创取样的需求，
检测灵敏度为0.1%
ctDNA
复发耐药监测 组织血液对照检测
奥希替尼耐药机制
精准分层式耐药处理
共突变对生存的影响
• 68 gene，cfDNA检测 • III-IV期NSCLC患者 • 1122名EGFR阳性， • 944例EGFR野生型
92.9%的EGFR突变患者存在至少一种共突变，其中，89.8%的共突变是有功能意义的，仅有10.2% 的共突变被认为是伴随突变。
➢ 若患者伴随多种基因突变，包括致癌基因、 肿瘤抑制基因，其中位 PFS 仅为 5.5 个月，
➢ 差异具有统计学意义
Wang et al., Lancet Respir Med, 2018
影响EGFR-TKIs疗效相关重要驱动基因：PIK3CA
PIK3CA与EGFR共突变的患者，中 位OS为18个月，而EGFR单突变的 患者，中位OS为33个月。 因此，PIK3CA突变患者的预后显 著较差。
卡博替尼、凡德他尼
E（R同BBH2ER2）2~3%
ALK
3~5%
基因扩增、突变 基因重排、突变
阿法替尼、曲妥珠单抗 克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib
ROS1
2~3% 基因重排
克唑替尼、色瑞替尼
MET
1~3%
基因扩增、14号外显 子跳跃和突变
克唑替尼
NTRK 0.1-1% 基因融合
Larotrectinib
ctDNA的检测可以作为结直肠癌复发监测的有效手段，和传统检测方法相比，ctDNA的监测能更
及时的反应治疗过程中的病情变化。
2011.12.15 高肿瘤负荷，ctDNA检测无KRAS突变。 治疗方案：Folfoxiri+西妥昔单抗
2012.04.12 肿瘤负荷降至零，ctDNA检测出KRAS突变。 治疗方案：西妥昔单抗维持治疗
➢ 细胞衰老和凋亡相关基因突变： TP53突变
➢ 其他导致分子环境改变或药物 代谢异常的因素
氟维司群联合各类靶向药成为各线内分泌治疗的选择
Study name/Drug
CDK4/6
PALOMA-3 MONARCH2 MONALEESA-3
SOLAR-1
BELLE-3 PI3K
BELLE-2
mTOR
KRAS；TP53、PIK3CA、STK11、 CDKN2A、PTEN
UGT1A1、ERCC1、DHFR、MTHFR 等基因位点
肺癌领域依托NCCN指南进行标准化诊疗的医生
靶向用药指导：108种靶向用药指导 疗效预后评估：新增疗效预后相关基因 化疗用药指导：单药或联药毒副作用风险和有效性 预测
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全面耐药监测
EGFR-TKI耐药机制
ALK-TKI耐药机制
多种机制可引起EGFR-TKI耐药
Nature genetics, 2017, 49(12): 1693.
共突变显著影响TKI疗效
共突变显著影响TKI疗效
➢ 在 180 例具有基线 NGS 数据的 EGFR突变 患者中，单纯 EGFR 敏感突变者 PFS 为 13.2 个月；
➢ EGFR 敏感突变伴 TP53 突变患者 PFS 为 9.3 个月；
SANDPIPER MANTA
Treatment Palbociclib+Ful vs. Ful Abemaciclib+Ful vs. Ful
治疗方案：Folfox+贝伐单抗
1. Siravegna G, Mussolin B, Buscarino M, Corti G, Cassingena A, Crisafulli G, Ponzetti A, Cremolini C, Amatu A, Lauricella C et al: Clonal evolution and resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal cancer patients. Nature medicine 2015, 21(7):827.
C is - P e m
A fa tin ib
A fa tin ib C is -G e m
B e v a .+ E r lo tin ib E r lo tin ib
B e v a .+ E r lo tin ib E r lo tin ib
G e fitin ib + c h e m o G e fitin ib
精选核心之肺癌18基因检测（组织版/血液版/胸水版）
NCCN指南推荐
疗
效 预
18
后
评
估
超 适 应 症 用 药
化疗药物指导
NCCN指 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、
南推荐
ERBB2、MET、RET
超适应症 用药
疗效预后 评估 化疗药物 指导
STK11、PTEN、PIK3CA、NTRK1、 FGFR1、KDR、PDGFRA、CDKN2A、 MAP2K1
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血液版
组织版
12个 与胃肠肿瘤明确相关的靶向用药
关键基因 基因、预后及耐药相关基因
10个
化疗相关SNP 胃肠肿瘤常用化疗药物疗效相关SNP
位点
MSI
荧光毛细管电泳 （仅组织样本）
Ⅱ期结直肠癌预后、氟尿嘧啶类化疗 用药指导、免疫敏感性预测
肠癌12基因检测服务——检测目标基因全部外显子
血液ctDNA结直肠癌复发及耐药监测
初诊NSCLC患者（靶向用药指导）; II-IIIA期NSCLC手术患者（辅助用药指导）
常见EGFR-TKI疗效数据总结
m P F S (M o n th )
25 TKI
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EGFR-TKI耐药机制： T790M突变 MET扩增等旁路活化 T790M突变伴随EGFR扩增 表型转化 其他未明机制
ALK-TKI耐药机制： • ALK 扩增 • ALK 突变 • EGFR 旁路活化 • KIT 扩增 • 其他
Camidge et al. Nat. Rev. Clin. Oncol, 2014
乳腺癌四种亚型对应的分子突变发生率
TCGA, Nature. 2012 Oct 4;490(7418):61-70.
内分泌治疗耐药的主要机制
➢ ER结构和功能异常，如ESR1突 变或扩增
➢ 生长因子通路激活：例如 ERBB2，EGFR，FGFR等突变或 者扩增，以及下游信号分子 PI3K（PIK3CA，mTOR）突变
西妥昔单抗敏感因子、原发耐药因子研究
红色方框：耐药突变 绿色方框：敏感突变
➢敏感因子： • EGFR扩增（2%） • IRS2扩增（2%）和突变（5%）
➢原发耐药因子： • MET 扩增（2%） • HER2扩增（4%）和突变（3%） • EGFR突变（2%）、BRAF突变（2%） • FGFR1扩增（3%）、PDGFR 突变（2%） • MAP2KI 突变（1%）、PIK3CA突变（3%）、 PTEN突变（3%）和缺失（1%）
BSC
PD4
RAS全野生型
贝伐珠单抗 + 两药化疗
VEGFi + 两药化疗
EGFR抑制剂 +/伊立替康
EGFR抑制剂 + 两药化疗
贝伐珠单抗 + 两药化疗
瑞戈非尼/呋喹替尼
瑞戈非尼/呋喹替尼
BSC
BSC
BRAF突变
贝伐珠单抗 + FOLFOXIRI 西妥昔单抗+维莫非尼+
伊立替康
瑞戈非尼/呋喹替尼
BSC
截至2019年2月，16位（70%）患者仍在接 受U3-1402治疗。有三例患者有效时间已 经超过9个月，中位无进展有效期PFS和总 生存期OS仍未到达。 仍需大规模临床实验， 探求U3-1402的有效标志物
2019ASCO KRAS突变—AMG510新药
KRASG12C突变的晚期实体瘤患者，用AMG510治疗。包括10例NSCLC及19例CRC。这 些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。结果显示，总体人群的ORR（客观有效率） 为17.24%，DCR（疾病控制率）为79.31%，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高， 达到50%，DCR100%
肺癌多位点检测意义—新位点
精准治疗时代下肺癌诊疗面临的困境
液体活检ctDNA动态监测指导肺癌的诊断和治疗
基于液体活检ctDNA动态监测，监测肿瘤的异质性以及耐药机制的复 杂性，指导患者的EGFR-TKIs靶向治疗，以及临床治疗方案的选择。
一代EGFR-TKI治疗
三代EGFR-TKI治疗
EGFR敏感性、耐药突变，伴随TP53、PIK3CA突变等。
Amirouchene A N, et al. Cancer discovery 2017.
理想世界的选择
Alice T. Shaw et. al, NEJM, 2016
指南明确推荐结直肠癌患者进行NGS检测
所有转移性结直肠癌患者均应进行KNB基 因分型，可以单独检测，也可以作为一
个NGS panel的一部分进行检测
2013.01.24 肿瘤负荷升高，ctDNA KRAS突变频率持续升高。 治疗方案： Folfiri+贝伐单抗
2013.08.22 肿瘤负荷降低，ctDNA KRAS突变频率降低 治疗方案：贝伐单抗维持治疗。
2014.06.19 肿瘤负荷升高，CEA升高，ctDNA KRAS突变降至 零。预示可能出现新的耐药。
11
Juliana et al. J Thorac Oncol. 2015
2019ASCO-U3-1402 I期临床研究
23例EGFR-TKI类耐药患者分别接受了U3-1402四个剂量的治 疗，参与评估的16名患者的肿瘤都得到控制和缩小，疾病 控制率DCR为100%，包括了多种耐药类型C797S抑制、HER2 和CDK4扩增等。所有患者的肿瘤缩小范围为3%-80%，中位 缩小范围达到29%，其中4例患者部分缓解，客观有效率 ORR为25%。
常见癌种的精准诊疗
晚期NSCLC三大治疗群
靶向治疗群
基因检测阴性及 PD-L1<50% 的放化疗群
PD-L1>=50% 的免疫治疗群
Roy S. Herbst, et al. . Nature,2018.
NCCN指南推荐 肺癌9基因-新增NTRK融合
检测内容及临床意义
基因列表 突变频率遗传变异形式
临床意义
EGFR KRAS
40~55% 基因突变 8~10% 基因突变
吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希 替尼
突变的患者较野生型患者生存期明显较短，预后评 估；突变与 EGFR-TKI原发性耐药相关
BRAF
0.5~1% 基因突变
达拉非尼、达拉非尼+曲美替尼、威罗非尼
RET
1~2% 基因重排、突变
晚期结直肠癌治疗
其他部位转移且不可切除的结直肠癌患者
分子学检验
任何RAS突变
贝伐珠单抗 + 两药化疗
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VEGFi + 两药化疗
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➢每种突变发生率均较低，合计发生率达 30%
Bertotti A, et al. Nature. 2015 Oct 8;526(7572):263-7.
肠癌12基因检测服务（适用组织和/或血液样本）
ctDNA液态活检能满足多 次、无创取样的需求，
检测灵敏度为0.1%
ctDNA
复发耐药监测 组织血液对照检测
奥希替尼耐药机制
精准分层式耐药处理
共突变对生存的影响
• 68 gene，cfDNA检测 • III-IV期NSCLC患者 • 1122名EGFR阳性， • 944例EGFR野生型
92.9%的EGFR突变患者存在至少一种共突变，其中，89.8%的共突变是有功能意义的，仅有10.2% 的共突变被认为是伴随突变。
➢ 若患者伴随多种基因突变，包括致癌基因、 肿瘤抑制基因，其中位 PFS 仅为 5.5 个月，
➢ 差异具有统计学意义
Wang et al., Lancet Respir Med, 2018
影响EGFR-TKIs疗效相关重要驱动基因：PIK3CA
PIK3CA与EGFR共突变的患者，中 位OS为18个月，而EGFR单突变的 患者，中位OS为33个月。 因此，PIK3CA突变患者的预后显 著较差。
卡博替尼、凡德他尼
E（R同BBH2ER2）2~3%
ALK
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基因扩增、突变 基因重排、突变
阿法替尼、曲妥珠单抗 克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib
ROS1
2~3% 基因重排
克唑替尼、色瑞替尼
MET
1~3%
基因扩增、14号外显 子跳跃和突变
克唑替尼
NTRK 0.1-1% 基因融合
Larotrectinib
ctDNA的检测可以作为结直肠癌复发监测的有效手段，和传统检测方法相比，ctDNA的监测能更
及时的反应治疗过程中的病情变化。
2011.12.15 高肿瘤负荷，ctDNA检测无KRAS突变。 治疗方案：Folfoxiri+西妥昔单抗
2012.04.12 肿瘤负荷降至零，ctDNA检测出KRAS突变。 治疗方案：西妥昔单抗维持治疗
➢ 细胞衰老和凋亡相关基因突变： TP53突变
➢ 其他导致分子环境改变或药物 代谢异常的因素
氟维司群联合各类靶向药成为各线内分泌治疗的选择
Study name/Drug
CDK4/6
PALOMA-3 MONARCH2 MONALEESA-3
SOLAR-1
BELLE-3 PI3K
BELLE-2
mTOR
KRAS；TP53、PIK3CA、STK11、 CDKN2A、PTEN
UGT1A1、ERCC1、DHFR、MTHFR 等基因位点
肺癌领域依托NCCN指南进行标准化诊疗的医生
靶向用药指导：108种靶向用药指导 疗效预后评估：新增疗效预后相关基因 化疗用药指导：单药或联药毒副作用风险和有效性 预测
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全面耐药监测
EGFR-TKI耐药机制
ALK-TKI耐药机制
多种机制可引起EGFR-TKI耐药
Nature genetics, 2017, 49(12): 1693.
共突变显著影响TKI疗效
共突变显著影响TKI疗效
➢ 在 180 例具有基线 NGS 数据的 EGFR突变 患者中，单纯 EGFR 敏感突变者 PFS 为 13.2 个月；
➢ EGFR 敏感突变伴 TP53 突变患者 PFS 为 9.3 个月；
SANDPIPER MANTA
Treatment Palbociclib+Ful vs. Ful Abemaciclib+Ful vs. Ful
治疗方案：Folfox+贝伐单抗
1. Siravegna G, Mussolin B, Buscarino M, Corti G, Cassingena A, Crisafulli G, Ponzetti A, Cremolini C, Amatu A, Lauricella C et al: Clonal evolution and resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal cancer patients. Nature medicine 2015, 21(7):827.
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B e v a .+ E r lo tin ib E r lo tin ib
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精选核心之肺癌18基因检测（组织版/血液版/胸水版）
NCCN指南推荐
疗
效 预
18
后
评
估
超 适 应 症 用 药
化疗药物指导
NCCN指 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、
南推荐
ERBB2、MET、RET
超适应症 用药
疗效预后 评估 化疗药物 指导
STK11、PTEN、PIK3CA、NTRK1、 FGFR1、KDR、PDGFRA、CDKN2A、 MAP2K1
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血液版
组织版
12个 与胃肠肿瘤明确相关的靶向用药
关键基因 基因、预后及耐药相关基因
10个
化疗相关SNP 胃肠肿瘤常用化疗药物疗效相关SNP
位点
MSI
荧光毛细管电泳 （仅组织样本）
Ⅱ期结直肠癌预后、氟尿嘧啶类化疗 用药指导、免疫敏感性预测
肠癌12基因检测服务——检测目标基因全部外显子
血液ctDNA结直肠癌复发及耐药监测
初诊NSCLC患者（靶向用药指导）; II-IIIA期NSCLC手术患者（辅助用药指导）
常见EGFR-TKI疗效数据总结
m P F S (M o n th )
25 TKI
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F ro n t- lin e E G F R T K Is v s . c h e m o th e ra p y
EGFR-TKI耐药机制： T790M突变 MET扩增等旁路活化 T790M突变伴随EGFR扩增 表型转化 其他未明机制
ALK-TKI耐药机制： • ALK 扩增 • ALK 突变 • EGFR 旁路活化 • KIT 扩增 • 其他
Camidge et al. Nat. Rev. Clin. Oncol, 2014
乳腺癌四种亚型对应的分子突变发生率
TCGA, Nature. 2012 Oct 4;490(7418):61-70.
内分泌治疗耐药的主要机制
➢ ER结构和功能异常，如ESR1突 变或扩增
➢ 生长因子通路激活：例如 ERBB2，EGFR，FGFR等突变或 者扩增，以及下游信号分子 PI3K（PIK3CA，mTOR）突变
西妥昔单抗敏感因子、原发耐药因子研究
红色方框：耐药突变 绿色方框：敏感突变
➢敏感因子： • EGFR扩增（2%） • IRS2扩增（2%）和突变（5%）
➢原发耐药因子： • MET 扩增（2%） • HER2扩增（4%）和突变（3%） • EGFR突变（2%）、BRAF突变（2%） • FGFR1扩增（3%）、PDGFR 突变（2%） • MAP2KI 突变（1%）、PIK3CA突变（3%）、 PTEN突变（3%）和缺失（1%）
BSC
PD4
RAS全野生型
贝伐珠单抗 + 两药化疗
VEGFi + 两药化疗
EGFR抑制剂 +/伊立替康
EGFR抑制剂 + 两药化疗
贝伐珠单抗 + 两药化疗
瑞戈非尼/呋喹替尼
瑞戈非尼/呋喹替尼
BSC
BSC
BRAF突变
贝伐珠单抗 + FOLFOXIRI 西妥昔单抗+维莫非尼+
伊立替康
瑞戈非尼/呋喹替尼
BSC
截至2019年2月，16位（70%）患者仍在接 受U3-1402治疗。有三例患者有效时间已 经超过9个月，中位无进展有效期PFS和总 生存期OS仍未到达。 仍需大规模临床实验， 探求U3-1402的有效标志物
2019ASCO KRAS突变—AMG510新药
KRASG12C突变的晚期实体瘤患者，用AMG510治疗。包括10例NSCLC及19例CRC。这 些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。结果显示，总体人群的ORR（客观有效率） 为17.24%，DCR（疾病控制率）为79.31%，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高， 达到50%，DCR100%
肺癌多位点检测意义—新位点
精准治疗时代下肺癌诊疗面临的困境
液体活检ctDNA动态监测指导肺癌的诊断和治疗
基于液体活检ctDNA动态监测，监测肿瘤的异质性以及耐药机制的复 杂性，指导患者的EGFR-TKIs靶向治疗，以及临床治疗方案的选择。
一代EGFR-TKI治疗
三代EGFR-TKI治疗
EGFR敏感性、耐药突变，伴随TP53、PIK3CA突变等。
Amirouchene A N, et al. Cancer discovery 2017.
理想世界的选择
Alice T. Shaw et. al, NEJM, 2016
指南明确推荐结直肠癌患者进行NGS检测
所有转移性结直肠癌患者均应进行KNB基 因分型，可以单独检测，也可以作为一
个NGS panel的一部分进行检测
2013.01.24 肿瘤负荷升高，ctDNA KRAS突变频率持续升高。 治疗方案： Folfiri+贝伐单抗
2013.08.22 肿瘤负荷降低，ctDNA KRAS突变频率降低 治疗方案：贝伐单抗维持治疗。
2014.06.19 肿瘤负荷升高，CEA升高，ctDNA KRAS突变降至 零。预示可能出现新的耐药。
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Juliana et al. J Thorac Oncol. 2015
2019ASCO-U3-1402 I期临床研究
23例EGFR-TKI类耐药患者分别接受了U3-1402四个剂量的治 疗，参与评估的16名患者的肿瘤都得到控制和缩小，疾病 控制率DCR为100%，包括了多种耐药类型C797S抑制、HER2 和CDK4扩增等。所有患者的肿瘤缩小范围为3%-80%，中位 缩小范围达到29%，其中4例患者部分缓解，客观有效率 ORR为25%。
常见癌种的精准诊疗
晚期NSCLC三大治疗群
靶向治疗群
基因检测阴性及 PD-L1<50% 的放化疗群
PD-L1>=50% 的免疫治疗群
Roy S. Herbst, et al. . Nature,2018.
NCCN指南推荐 肺癌9基因-新增NTRK融合
检测内容及临床意义
基因列表 突变频率遗传变异形式
临床意义
EGFR KRAS
40~55% 基因突变 8~10% 基因突变
吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希 替尼
突变的患者较野生型患者生存期明显较短，预后评 估；突变与 EGFR-TKI原发性耐药相关
BRAF
0.5~1% 基因突变
达拉非尼、达拉非尼+曲美替尼、威罗非尼
RET
1~2% 基因重排、突变