临床药效学

临床药理学（2）
第二章临床用药中的药效学问题
一．药物作用“量”的概念
药物作用“量”的概念包括两个方面：一是作用强度的大小，一是作用时间的长短。

要使药物作用的量恰好符合治病的需要，就必须熟悉药物作用量的规律。

（一）量效关系和量效曲线
量效关系：是从量的角度阐明药物作用的规律性,药物的药理效应随着剂量或浓度的变化而变化,二者之间规律性变化叫量效关系。

量
在量效关系中表达的效应有两类：一类是“量反应”，即在个体上反映的效应强度，并以数量的分级来表示，如血压升降的KPa(mmHg),尿量增减的ml数，其量效曲线称“量反应”的量效曲线；另一类是“质反应”，即在一群体中，某一效应（如死亡、生存、惊厥、睡眠、治愈等）的出现，以阳性反应的出现频率或%表示，其量效曲线称“质反应”的量效曲线。

不同药物量效曲线的图形不同，但任何量效曲线都能表达以下信息:
１．最大作用强度(maximal effect)又称效能（efficacy) 是指药物的最大效应,此后再增加剂量效应不再增大。

２．效价强度(potency)是指药物产生一定强度的效应时所需要的剂量。

所用剂量愈小者效价强度愈大。

３．曲线的斜率(slope) 斜率大表示剂量增加时效应增强的幅度大；斜率小表示剂量增加时效应增强的幅度小。

药物量效曲线的不同节段的斜率不等。

通常总是曲线的中段斜率最大，因此，这一阶段所表示的数量（如半数有效量，半数致死量等）有更大的重要性。

必须指出，治疗疾病时只要求药物发挥治疗所需强度的作用。

作用太强有时反会产生不利影响（如利尿作用过强可能导致脱水）。

临床用药通常多以半数有效量（ED50）做参考来选择治疗用量（治疗量）。

（二）时效关系和时效曲线
时效曲线:一次用药后相隔不同时间测定药物效应,以时间为横坐标，药物效应强度为纵坐标作图。

从时效曲线上可以得到下列信息: １．起效时间指时效曲线治疗有效线首次相交点的时间。

它代
表药物发生疗效前经过的潜伏期，这在处理急症时尤须加以考虑。

２．最大效应时间即药物作用达最大值的时间。

在应用诸如降糖药等最大作用须密切观察和控制的药物时，更应注意这一参数。

３．疗效维持时间指从起效时间开始到时效曲线下降，第二次与治疗有效线相交点之间的时间。

４．作用残留时间指时效曲线降到治疗有效线以下到作用完全消失之间的时间。

如在此时间内第二次给药，则需考虑前次用药的残留作用。

一次用药的时效曲线提供的信息可作为制定临床用药方案的参考(用量、给药时间及两次给药间隔等)。

效
应
时间
•••• 起效时间疗效维持时间作用残留时间
最大效应曲线
一次用药后的时效曲线
（三）药物蓄积、作用蓄积和中毒
连续用药时如果给药时间正处于前次给药的“作用残留时间”阶段，则可产生药物作用的蓄积。

药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时药物作用的“量”发生改变。

蓄积过多可产生蓄积中毒。

因此，在制定连续用药方案时必需同时考虑连续用药的药代动力学资料和量效关系。

（四）药物的安全性
药物的安全性用治疗指数(therapeutic index,TI)来表示。

治疗指数=LD50/ED50。

但TI较大并不总能反映其安全性较大，故有人以1%的致死量（LD1）与99%的有效量（ED99）的比值或5%致死量（LD5）与95%有效量（ED95）之间的距离来衡量其安全性。

二.药物的作用原理
药物作用机制是说明药物如何起作用的，了解药物的作用机制有助于阐明药物治疗作用和不良反应的本质。

一般说来，药物的作用原理大致有以下几类：
1．改变细胞周围环境的理化性质如抗酸药中和胃酸，静脉注射甘露醇高渗溶液引起的利尿。

2．影响生物膜的功能药物通过影响生物膜离子通道干扰离子转运过程。

例如抗心律失常药物主要通过影响Na+、Ca2+、或K+的转运而发挥作用。

生物膜还具有屏障和保护功能，多粘菌素等通过损
伤细菌的胞浆膜，使膜的通透性增加而产生抗菌作用。

3．影响体内酶的活性和体内活性物质例如新斯的明通过抑制胆碱酯酶，乙酰水扬酸通过抑制体内前列腺素的合成而发挥作用。

4．影响递质释放或激素分泌例如麻黄碱不仅可作用于肾上腺素受体，还能促使去甲肾上腺素能神经末梢释放递质。

格列齐特可促进胰到岛素分泌而使血糖降低。

5．干扰或参与代谢过程有些药物如维生素、无机盐或激素等，其本身就是机体生化过程所需要的物质，应用后可直接参与机体的代谢过程而防治相应的缺乏症；有些药物由于其化学结构与机体的正常代谢物相似，可掺入代谢过程中，但不能产生正常代谢物的生理效应，从而以假乱真干扰机体的某些生化过程产生药理作用，如巯嘌呤可干扰嘌呤代谢而呈现抗癌作用。

6．影响受体的功能随着分子药理学的发展，对受体的认识逐渐深入，目前，已有许多药物可用受体学说来阐明其作用机制．三.药物—受体的相互作用
（一）受体的基本概念
受体是首先与药物结合并能传递信息、引起效应的细胞成分它是一种大分子蛋白质，存在于细胞膜、细胞浆或细胞核内。

药物与受体结合作用的特点：
1．高度特异性：受体分子能准确识别并结合与其相适应的药物从而产生特异性的生理效应。

2．高度的敏感性：受体分子只占细胞的的极微小的一部分，而且某些药物仅在10-2~10-9mol/L就能引起可以观察到的生理效应。

这一高度生理活性是由微量的药物—受体复合物激活的一系列生物化学反应完成的，称为生物放大系统。

3．受体占领有饱和性：受体数目有限，体内有特定的分布点，故药物与受体结合有饱和性。

4．可逆性：药物与受体结合是可逆的。

药物受体复合物不仅可以解离、而且解离到的产物是药物的原形，而非药物的代谢产物。

（二）受体的调节
受体的数目（或密度）可因激动剂的存在或其它因素的影响而发生调节变化：通常在激动剂浓度增高时受体的数目会减少，这叫向下调节（down regulation）；而激动剂浓度低于正常时受体的数目会增多，叫向上调节（up regulation）。

而拮抗剂的存在则可阻止向下调节。

受体对激动剂的亲合力和反应能力也可能因与激动剂结合，受体磷酸化或其它构象变化的影响而发生调节改变。

临床用药过程中病人病情千差万别，同时应用的其它药物也各不相同，足以引起受体调节变化的因素当不在少数。

必须随时关注这方面的科学
发展，并在实际用药过程中加以考虑。

（三）药物与受体的作用
药物与受体结合而引起生物效应不仅需要具有亲合力，而且必须具有内在活性。

亲合力：是指药物与受体结合的能力。

内在活性：是指药物激活受体引起生物效应的能力。

激动药：（agonist）与受体有较强的亲合力，也有较强的内在活性；拮抗药：（antagonist）与受体有较强的亲合力，但无内在活性。

故拮抗药本身不能引起生理效应，但却能阻断激动药的作用。

部分激动药：（partial agonist）与受体有较强的亲合力，但只有较弱的内在活性，当单独使用时有弱的激动作用，当同时存在激动药时，则表现为拮抗作用。

药物与受体的亲合力和内在活性的大小是影响药物效应强弱的两个重要因素。

当药物与受体亲合力相等时，药物的最大效应决定于它们内在活性的大小；当药物的内在活性相等时，药物的效价强度就决定于它们和受体亲合力的不同。

（四）受体学说与临床用药
受体学说不仅理论性强,而且在临床用药中也有重要的使用价值。

以下只就几个问题加以讨论。

1．受体反馈调节对药效的影响
用左旋多巴治疗震颤麻痹时转化生成的多巴胺既作用于突触后受体发挥治疗作用，有同时作用于突触前受体而减少内源性多巴胺的释放。

这就是长期应用此药时疗效逐渐减低的原因。

受体反馈调节可能也于药物依赖性有关。

（如前所述）
2．受体本身的变化对药效学的影响
激动剂浓度高时引起受体向下调节，加上受体被激动后的失敏现象，故当药物剂量过大或应用过久时，常会产生耐受性和抵抗性。

与此相反，受体拮抗剂长期应用会增加受体数目，一旦停用该拮抗剂，则生理浓度的内源性激动剂也会产生过强的反应。

因此在临床用药时应密切监护，并根据受体的特异变化来考虑用药剂量的调整、是否须改用其它药物、以及是否采取递减剂量、逐步停药等问题。

3．内源性配体（激动剂）对药效的影响
阿托品类对运动员心率的影响远较对缺少体育锻炼、心率较快的人心率的影响为大，是久为人知的事实。

其它拮抗剂如普萘洛尔，在内源性儿茶酚胺高的患者减慢心率的作用就显著，而当体内儿茶酚浓度不高时作用即不明显。

对于属于部分激动剂一类的药物，这方面的影响更值得重视。

例如，肌丙增压素可与血管紧张素II竞争受体而有拮抗作用，但其本身又有微弱的血管紧张素II受体激动作
用。

故此药对高肾素型高血压病有效，对血浆肾素水平不高者无效，对低肾素型高血压病人甚至有升压现象。

以上结果提示，应用涉及内源性配体的药物时，必须注意，当确认内源性配体浓度过高时可适当加大拮抗剂用量；而在经过一段治疗后如内源性配体有所减少，则拮抗剂的用量也应及时加以调整。