表观遗传学简介

mRNA一些非编码区的序列折叠成一定的构象，这些构象的改变应 答于体内的一些代谢分子，从而通过这些构象的改变达到调节mRNA转 录的目的，如抗终止子的形成。
·表观遗传学研究意义
在多细胞真核生物的生长、发育中非常重要；
细胞记忆，调节基因表达。
表观遗传在医学上有巨大潜在应用，同时它在世 界上趋向多面的；
每个部分都有其特定的优势期，直至所有的部分出现从而形 成一个功能整体。”
1990，Robin Holliday；将表观遗传学定义为“在复杂有机 体的发育过程中，基因活性在时间和空间中调控机制的研 究。”
1993，Li E et,al；引进“表观遗传模板”这个术语。 1996，Arthur Riggs et,al；一项关于能引起可遗传的基因功 能改变的有丝分裂和/或减数分裂的研究，而这些变化是DNA 序列的改变无法解释的。
·转录抑制复合物干扰基因转录。 甲基化DNA结合蛋白与启动子区内的甲基化CpG岛结合，再与其
他一些蛋白共同形成转录抑制复合物（TRC），阻止转录因子与启动子 区靶序列的结合，从而影响基因的转录。
·通过改变染色质结构而抑制基因表达。 染色质构型变化伴随着组氨酸的乙酰化和去乙酰化，许多乙酰化
和去乙酰化本身就分别是转录增强子和转录阻遏物蛋白。
·表观遗传学研究内容
siRNA介导的RNAi
·表观遗传学研究内容
miRNA（microRNA）介导的RNAi
·表观遗传学研究内容
-其他内容
转录后基因沉默（Post-transcriptional Gene Silencing ,PTGS） 研究结果发现有大量的转基因植株不能正常表达，通常这并不是由
先天性遗传性疾：普拉德-威利综合征，Angelman综合 征等。
表观遗传的改变可影响进化，长期或短暂更好适 应当前环境；
表突变率>突变率
多种复合物被认为是表观遗传致癌物； 组蛋白乙酰化→前列腺癌 ......
表观遗传 Epigenetics
RNA干扰
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相同点/联系点
siRNA
-组蛋白修饰 ·组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。
·组蛋白的 N端是不稳定的、无一定组织的亚单位， 其延伸至核
小体以外，会受到不同的化学修饰（甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素 化等），这种修饰往往与基因的表达调控密切相关。
·被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的修饰状
态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因才能与转录复合物相互 作用。因此，组蛋白是重要的染色体结构维持单元和基因表达的负控 制因子。
（A）结合 （B）松链
机制2： 由重塑因子首先独立地与 核小体结合, 不改变其结构, 但使其松动 （C)重塑 并发生滑动, 这将导致转录因子的结合, 不断地从而使新形成染色质的区域稳定。
八聚体转移
重塑 复合
物
+ATP
八聚体滑动
·表观遗传学研究内容
-核小体定位（Nucleosome location）
DNA本身的序列、成分和次级结构； RNA根据序列同源性可能靶定的区域； 特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的染色质结构。
·表观遗传学研究内容
甲基化状态保持的方式
·表观遗传学研究内容
-组蛋白修饰（histone modification）
·组蛋白（histone）
组蛋白是存在于染色体内上与DNA结合的碱性蛋白质， 赖氨酸和精氨酸含量丰富；
泛素是一种存在于大多数真核细胞中的小蛋白，它的主 要功能是标记需要分解掉的蛋白质，使其被水解；当附有泛 素的蛋白质移动到桶状的蛋白酶的时候，蛋白酶就会将该蛋 白质水解，泛素也可以标记跨膜蛋白，如受体，将其从细胞 膜上除去。
·表观遗传学研究内容
-染色质重塑（chromatin remodeling）
基因转录后的调控
RNA干扰（RNAi） 基因组中非编码RNA 微小RNA（miRNA） 核糖开关等
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·表观遗传学研究内容
·表观遗传学研究内容
·CpG岛（CpG island）
许多基因，尤其是管家基因的启动子区，基因的末端通常存在一些 富含双核苷酸“CG”的区域；
CpG表示核苷酸对，其中G在DNA链中紧随C后，长度通常在几百到 几千核苷酸的长度内变化；
·表观遗传学研究内容
-DNA甲基化(DNA methylation)
主要是基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结 合，胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5-mC)， 是目前研究得最清楚、 也是最重要的表观遗传修饰形式。
甲基化转移酶 DNMT1
胞嘧啶 C
染色质与染色体的区别？ 核小体有什么特殊结构？
是由染色质重塑复合物(Chromatin Remodeling Complexes,CRC)介导的一系列以染色质上核
小体变化为基本特征的生物学过程。
H2-H4 H1
·表观遗传学研究内容
-调节基因表达的机制
机制1： 1 个转录因子独立地与核小 体DNA 结合(DNA 可以是核小体或核小 体之间的) , 然后, 这个转录因子再结合1 个重塑因子（重塑复合物）, 导致附近核 小体结构发生稳定性的变化, 又导致其他 转录因子的结合, 这是一个串联反应的过 程;
于转基因的缺失或突变引起的，而是基因失活的结果。这种失活的现象 称为基因沉默。部分的植物中的基因沉默是在转录后发生的，称为转录 后基因沉默。 基因印记（genomic imprinting）
指在配子或合子发生期间，来自亲本的等位基因或染色体在发育过 程中产生专一性的加工修饰，导致后代体细胞中两个亲本来源的等位基 因(IGF2)有不同的表达方式，又称遗传印记或配子印记。它是一种伴有 基因组改变的非孟德尔遗传形式，可遗传给子代细胞，但并不包括DNA 序列的改变。 核糖开关（riboswitches）
2007，Adrian Bird；将表观遗传学定义为染色体的构造适应， 以便启始、发出信号或保持变构的活性状态。
2008，冷泉港会议；达成了关于表观遗传学的共识，即“染 色体的改变所引起的稳定的可遗传的表现型，而非DNA序列 的改变。”
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·表观遗传学概述
表观遗传机制
·表观遗传学概述
-表观遗传学的主要特点
不同点/分歧点 来源、机制
分子结构 对靶RNA特异性 生物合成，成熟过程
siRNA
miRNA
往往是外源引起的，如病毒感染 是生物体自身的一套正常的调控机制 和人工插入dsRNA之后诱 导而产生，属于异常情况
dsRNA,3‘端有2个非配对碱基， miRNA是发夹状单链RNA 通常为UU
较高，一个突变容易引起RNAi 相对较低，一个突变不影响miRNA的效
·概念
核小体在DNA上特异性定位的现象。
·机制
内在定位机制：每个核小体被定位于特定的DNA片断； 外在定位机制：内在定位结束后，核小体以确定的长度特性重复出现。
·意义
是DNA正确包装的条件； 调节基因表达。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
·表观遗传学研究内容
-RNA干扰（RNA interference，RNAi）
虽不
然同
相物
同种
表观遗传学简介
Jomi
20131121
·表观遗传学简介
基因突变？？
·表观遗传学简介
·表观遗传学概述 ·表观遗传学研究内容 ·表观遗传学研究意义
·表观遗传学概述
-表观遗传（Epigenetics）
所谓表观遗传就是不基于DNA差异的核酸遗传。即细胞 分裂过程中，DNA 序列不变的前提下，全基因组的基因表达 调控所决定的表型遗传，涉及染色质重编程、整体的基因表 达调控（如隔离子，增强子，弱化子，DNA甲基化，组蛋白 修饰等功能 ), 及基因型对表型的决定作用。
在在人类基因组内，存在有近3万个CpG岛；在大多数染色体上，平 均每100万碱基含有5～15个CpG岛，其中有1.8万多个CpG岛的GC含量 为60%～70%；
正常细胞的CpG岛由于被保护而处于非甲基化状态； 全基因组低甲 基化，维持甲基化模式酶的调节失控和正常非甲基化 CpG岛的高甲基化 是人类肿瘤中普遍存在的现象；
，之
但间
RNAi
存
在
着 微 妙 差 异 。
机 制 的 基 本 框
架
是指一种分子生物学上由双链RNA诱 发的基因沉默现象，其机制是通过阻碍特 定基因的翻译或转录来抑制基因表达。当 细胞中导入与内源性mRNA编码区同源的 双链RNA时，该mRNA发生降解而导致基 因表达沉默。
在线虫与植物中，EGO1（一种RNAdependent RNA Polymerase,RdRP）为 RNAi必须因子，但在人和果蝇中是非必须 的。
二者都是RISC组分，所以其功能界限变得不清晰，如二者在介导沉默机制上有重叠； 产生了on target和off target的问题
作用方式 进化关系
都可以阻遏靶标基因的翻译，也可以导致mRNA降解，即在转录水平后和翻译水平起 作用
可能的两种推论：siRNA是miRNA的补充，miRNA在进化过程中替代了siRNA
研究证明启动子区的高甲基化导致抑癌基因失活是人类肿瘤所具有 的共同特征之一，而且这种高甲基化是导致抑癌基因失活的又一个机制。
·表观遗传学研究内容
-DNA甲基化的转录抑制机制
·直接干扰特异转录因子与各自启动子结合的识别位置。 DNA的大沟是许多蛋白因子与DNA结合的部位，胞嘧啶的甲基化
干扰转录因子与DNA的结合。
染色质中的组蛋白与DNA的含量之比为1:1； 几乎所有真核细胞染色体的组蛋白均可分成5种主要的组 分：H1，H2A，H2B，H3，H4；核小体组成的核心蛋白； 是脱氧核糖核酸（DNA）折叠时所依赖的线轴； 组蛋白的基因非常保守，亲缘关系较远的种属中，四种 组蛋白（除H1外）氨基酸序列都非常相似；