新药设计与开发(2020最新版)
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现新药的设计与开发是一项复杂而漫长的过程，需要通过多个阶段的研究和试验来逐步寻找并优化有效的先导化合物。
以下是新药设计与开发的基本途径和方法的详细描述。
1.目标识别与验证新药的研发通常从确定治疗具体疾病的分子靶标开始。
科学家通过生物信息学和基因组学的手段分析和识别潜在的靶点，并在体外和体内实验中验证其与疾病相关的重要性。
先导化合物是具有一定活性且具备一定药理性能的化合物，是新药设计的起点。
先导化合物的发现可以通过多种方式实现，如高通量筛选、分子对接和化合物库筛选等方法。
在这个阶段，研究人员会设计和合成大量的化合物，并对其进行生物活性评估，筛选出具有潜在药物活性的先导化合物。
3.先导化合物的优化发现的先导化合物通常只具备较低的活性和药代动力学性能，因此需要进行一系列优化来提高其药物性能。
优化的目标包括提高活性、提高选择性、改善药代动力学性能以及降低毒性等。
这个阶段使用的工具包括计算化学、药物化学合成、药物代谢动力学和药物动力学等技术。
4.体外和体内评价先导化合物的活性和药物性能需要进行全面的体外和体内评价。
体外评价通常包括对化合物在细胞系和动物组织中的活性进行测定，以及对其与靶点的结合能力进行研究。
体内评价通过使用动物模型来评估化合物的药物代谢、毒性、药物有效性和药动学等特性。
5.临床前研究一旦先导化合物通过了体内评价，并且显示出良好的药物性能，进一步进行临床前研究。
这包括对化合物进行安全性评估、毒性评估、代谢动力学和药物动力学研究等。
这些研究是为了评估化合物在人体中的药物性能和潜在的安全风险。
6.临床试验临床试验是新药开发的最后阶段，通常分为三个阶段。
第一阶段是小样本试验，主要评估新药的药物动力学和安全性。
第二阶段是中等规模的试验，用于进一步评估疗效和安全性。
第三阶段是大规模的多中心试验，评估新药的疗效、剂量和安全性。
如果临床试验顺利并证明新药的安全性和有效性，则可以向监管机构提交上市申请。
第十三章新药设计与开发
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
一、药物作用的生物靶点 二、药物作用的体内过程 三、理化性质对药效的影响 四、药物立体结构对药效的影响 五、药物一受体作用的化学本质
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
一、药物作用的生物靶点
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
重要名词解释
5．先导化合物（Lead compound）简称先导物，是通过各种途径和手 段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构 改造和修饰，是现代新药研究的出发点。 6．生物电子等排体（Bioisosteres） 是指外层电子数目相等或排列相 似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的 一组原子或基团。 7. 前体药物（Prodrug）将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活 性较小或无活性，进人体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发 挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。 8. 软药（Soft drug）在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅 速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。
¾结构非特异性药物产生某种药效与药物的理化性质密切相关。
这类药物能与特定的受体结合而发挥作用。
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
决定药物药效的主要因素
药物化学中，决定药物药效的主要因素有两个： 1. 药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的 药效。这一因素与药物的转运，如吸收、分布、排泄等密 切相关； 2. 在作用部位上，药物与受体相互作用，形成药物/受体 复合物而产生药效。
第十三章 新药设计与开发
新药设计与开发
第十三章新药设计与开发徐文方教授•半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。
•靠这种方法发现了大批治疗药物。
但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。
发现新药的途径…•随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。
•近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。
新药设计新技术…第一节药物作用的生物学基础徐文方教授13章新药设计与开发•根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和特异性结构药物（Structurally Specific Drug）。
–非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。
如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。
–特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。
一、药物作用的生物靶点•能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。
•这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。
•就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物约占3％；其余17％药物的作用靶点尚不清楚。
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现1.探索天然产物：天然产物是植物、动物和微生物中所存在的具有特定生物活性的化合物。
在新药发现过程中，科学家们通常会对具有特定药理活性的天然产物进行筛选和鉴定，以寻找具有潜在药物作用的先导化合物。
2.分子对接及虚拟筛选：分子对接和虚拟筛选是计算机模拟技术在新药设计中的应用。
通过构建目标蛋白的三维结构模型、建立化合物数据库和药物化学信息数据库，科学家们可以利用计算机软件对化合物进行筛选和对接，以预测其与目标蛋白的相互作用性质，并进行分子优化。
3.高通量筛选：高通量筛选是一种高效的筛选方法，能够同时测试数千到数百万个化合物的生物活性。
该方法通过自动化仪器和流程，对大规模的化合物库进行筛选，以鉴定潜在的具有生物活性的先导化合物。
4.计算机辅助药物设计（CADD）：CADD是一种利用计算机辅助工具辅助药物设计的方法。
科学家们可以通过计算机软件对分子进行建模和优化，预测其药理性质，并进行虚拟筛选和结构优化，以提高药物的活性和选择性。
5.合成化学：6.组学和系统生物学：随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学等技术的发展，科学家们可以对人体细胞和组织的基因表达谱、蛋白质组和代谢组进行全面分析，并应用系统生物学的方法来揭示药物的作用机制和药物与疾病之间的关联。
7.细胞和动物模型：在新药设计与开发的过程中，科学家们通常会使用细胞和动物模型来评估化合物的药理活性、毒性和药代动力学特性。
通过观察和分析化合物对细胞和动物模型的影响，科学家们可以进一步优化和改良先导化合物。
总结起来，新药设计与开发的基本途径和方法主要包括天然产物的探索、分子对接和虚拟筛选、高通量筛选、计算机辅助药物设计、合成化学、组学和系统生物学以及细胞和动物模型等。
这些方法在新药设计与开发的研究中相互结合、相互支持，以寻找具有潜在药物作用的先导化合物，并为新药的研制和临床应用提供了重要的科学依据。
新药设计与开发
药物分子设计与合成的实验操作
实验准备
01
根据设计要求准备所需的原料、试设计的合成路径进行实验操作，包括反应条件的控制、产
物的分离与纯化等。
结果分析
03
对实验结果进行分析，评估合成方法的可行性和效率，并进行
必要的优化和改进。
04
药物筛选与活性测试
药物筛选的方法与流程
体外筛选
结果应用与改进
根据结果分析，对药品研发、生产、 监管等方面进行改进和提高，促进药 品行业的持续发展。
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药效学验证
通过药效学实验，验证靶点在药物作用中的关键作用。
临床试验验证
通过临床试验，验证靶点在疾病治疗中的效果和安全性。
03
药物分子设计与合成
药物分子设计的原理与方法
01
反向合成法
通过确定目标化合物的结构，反 推出可能的合成路径，从而设计 出合成方法。
02
计算机辅助药物设 计
利用计算机模拟技术，对药物与 靶点相互作用进行预测和优化， 提高药物设计的成功率。
通过细胞培养、酶反应等实验方法，在体外条件下对大量化合物 进行筛选，初步判断其生物活性。
体内筛选
将筛选的化合物在动物模型上进行试验，观察其药效和毒副作用， 进一步筛选出有前景的候选药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测候选药物的活性、选择性及与靶点的相 互作用，提高筛选效率。
药物活性测试的实验操作
06
新药临床试验与上市后 监管
新药临床试验的流程与方法
临床试验申请与审批
研究者需向国家药品监管部门提交临床试验 申请，经审批后方可开展试验。
伦理审查
《新药研制与开发》课件
总结词
新药上市后需进行长期监测与评价，确保药品安全有效，及时发现并处理不良反应。
详细描述
新药上市后，需进行长期监测，收集药品使用过程中的数据，包括不良反应、疗效等。对于发现的不良反应，需及时进行调查、分析和处理，并采取必要的措施，如修改药品说明书、暂停销售等。同时，需定期对药品进行评价，确保药品的安全性和有效性。
新药的市场推广与普及需通过多种渠道进行宣传和教育，提高公众对新药的认知度和接受度。
总结词
新药的市场推广与普及需通过多种渠道进行宣传和教育，如学术会议、媒体宣传、社交媒体等。同时，需加强与医疗机构的合作，开展临床研究、培训等活动，提高医生对新药的认知度和接受度。此外，还需开展公众科普宣传，提高公众对新药的认知度和接受度，促进药品的广泛应用。
总结词
总结词：随着科技的不断进步，新药研发技术也在不断发展与创新，为新药研发带来了新的机遇和挑战。
详细描述：近年来，随着基因组学、蛋白质组学、细胞生物学等学科的发展，新药研发的技术手段不断更新和完善。例如，基于基因组学和蛋白质组学的研究，可以发现新的药物靶点；基于细胞生物学的研究，可以研究药物的细胞作用机制；基于计算化学和人工智能的研究，可以预测药物的性质和行为。这些技术的发展为新药研发提供了新的思路和方法，有助于加速新药的研发进程和提高成功率。同时，这些技术也带来了新的挑战和问题，需要不断探索和创新。
详细描述
总结词
介绍新药研制的完整流程。
总结词
新药研制流程包括药物发现、药学研究、药理毒理学研究、临床试验和上市注册等阶段。每个阶段都有相应的研究内容和目标，以确保新药的安全性和有效性。
详细描述
总结词
阐述新药研制必须遵守的法规和伦理原则。
详细描述
2020年新药设计与开发-PowerPoint演示文稿参照模板
膜），才能到达作用部位或受体部位。
• 药物的药代动力学（吸收、转运、分布、代谢、排泄）
会对药物在受体部位的浓度产生直接影响，而药代动力学 性质是由药物的理化性质决定的。
•
药物在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基
本条件。
•
以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。
•
药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药物的
•
药物结构
•
决定
物理性质 化学性质
结构类型 立体结构
影响
决定
非特异性结构药物
特异性结构药物
生物活性
•
三. 药 物 设 计
目 的： 提高寻找新药的合理性，减少盲目性， 加快新药研究的步伐。
研究内容： （1）开拓性研究 ——改进现有的药物或有效化合物。
（2）探索性研究 ——寻找新的先导化合物或设计 新的分子结构。
新药设计与开发
•
•
新药设计与开发的学习要点
•
1. 基本概念
•
非特异性结构药物、特异性结构药物，生物靶点及种类，
•
药物的选择性和特异性，动力学时相、药效学时相；
•
先导化合物，。
•
2. 基础知识（结合实例学习）
•
（1）影响药效的两个基本因素（406页）
•
（2）构效关系（药物的化学结构与活性的关系）
•
药物理化性质对药效的影响（溶解度、P值、解离度），
所要求的最合适的理化参数，无法接近作用部位，故
体内几乎无效(药效与理化性质有关)。
50左右%无效原因
有的药物虽易转运到达作用部位，但与受体嵌和不良, 同样疗效不佳(与结构类型、立体结构关系密切)。
《新药研制与开发》课件
目录
• 新药研制概述 • 新药发现与靶点验证 • 临床前研究与药学研究 • 新药临床试验与审批上市 • 新药上市后的监测与评价
01
新药研制概述
新药的定义与分类
总结词
明确新药的定义，了解新药的分类标 准。
详细描述
新药是指未被批准上市的药物，包括 创新药物和改良型药物。根据新药的 来源和特点，可以分为化学药、生物 药和中成药等不同类型。
试验提供科学依据。
药学研究还需要进行药物制剂的工艺验证和质量控制 ，以确保药物制剂的稳定性和一致性。
药学研究是新药研制过程中的重要阶段，主要 涉及药物的理化性质、药效学、药代动力学等 方面的研究。
药学研究需要综合考虑药物的稳定性、安全性和 有效性，以确保药物在临床应用中的安全性和有 效性。
药效学研究
药代动力学研究还需要进行药 物相互作用的研究，以了解药 物与其他药物或食物相互作用 的可能性。
04
新药临床试验与审批上市
Ⅰ期临床试验
总结词
初步安全性评估
总结词
小规模试验
详细描述
Ⅰ期临床试验是新药研发的早期阶段，主要目的是评估新 药在人体中的安全性和耐受性，确定药物的有效剂量范围 ，以及初步探索药物的治疗效果。
药物体外活性评价
细胞模型
建立靶点相关的细胞模型，模拟药物作用环境，评估候选药物在细胞水平上的活性。
药效学评价
通过药效学实验，如细胞增殖、凋亡、信号转导等实验，对候选药物的疗效和作用机制进行评估。
03
临床前研究与药学研究
药学研究
药学研究的目标是确定药物的剂型、给药途径 、制备工艺和质量控制标准等，为后续的临床
据。
药物经济学评价
新药设计与开发讲稿
第一章.概述专利保护:一个创新药只要有生物活性,研制者在未作安全试验前允许申请专利。
但目前专利保护期多为20年。
上市以前的研究需要9-12年,故新药上市后的实际保护期仅8-11年,有的更短,一旦研制成功,申请上市时,该药已经或即将丧失专利保护了。
此外,一个创新药亦须在首次申请专利(多在研究者所在国家)后12个月内向别国申请同一专利,逾期即失去优先权,别国不再受理,专利权不受保护.而在创新药的研究开发成功率不足1%,前景莫测,研究者对其成功可能性没有较大把握时,是不会花钱向许多国家申请专利的,仅择其中少数开发成功把握性很大的药到别的国家申请专利。
英国仅世界医药巨头GW(葛兰素·威康)每年申请新药专利即200余项,而英国每年到中国申请新药专利数量尚不及一个GW年申请新药的专利数。
行政保护:在1993年前,美、日、欧盟等国家的药品在中国不受专利保护。
直到1993年,中美知识产权备忘录等提出规定,凡是在1986年至1993年之间美、日、欧盟等国的药物,如果进入中国市场,可以申请7年6个月的行政保护期,在这个期限内,国内厂家不能仿制。
这就是所谓的对独占药品专利实施行政保护。
其条件是:该药必须已经上市,迄今为止未在我国注册销售的品种,如属已发了进口许可证的1696个药品,或国内已进入临床试验研究的药品，均不属于行政保护之列，故目前符合要求批准行政保护的不足100个药品。
对于1993年以后在美国等发达国家申请的药物专利，等同于在中国申请，这就意味着,2003年以后上市的药物(2003=1993+10；一个新药从研制出来到上市，一般要经过10年的成熟期)，一般都是1993年以后研制出来并申请专利保护的药物，已经不能仿制，仿制就是侵权。
新药保护：我国《新药保护和技术转让的规定》的第四条内容是: 新药经国家药品监督管理局批准颁发新药证书后即获得保护。
各类新药的保护期分别为第一类新药12年；第二、三类新药8年；第四、五类新药6年。