密理博完整性测试
1-Integritest 4 全自动滤器完整性测试仪器操作手册
操作手册
全自动完整性测试仪 IT4S 和 IT4N
注意
Merck Millipore 有权在不做通知的情况下对本文件的内容进行修改。Merck Millipore 对本文 本可能出现的错误不承担任何责任。在发布此文本的时候我们相信它是完整而准确的。在任 何情况下，因与使用本手册而导致的不良后果 Merck Millipore 将不承担责任。
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操作手册
全自动完整性测试仪 IT4S 和 IT4N
FCC 认证
以下声明仅对在美国安装的设备生效。 依据 FCC 条例 Part 15, 本设备已经过测试并被认 为符合 Class A 电子设备的要求。这些要求的目的是在商业环境下使用该设备能对有害干扰 提供足够的防护。本设备在使用不当时能产生，使用并发射无线电磁波从而干扰无线通讯。 在居民区使用该设备而产生的有害干扰将由用户自行负责。
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全自动完整性测试仪 IT4S 和 IT4N
目录
Integritest 4 全自动完整性测试仪概述 ........................................................................... - 4 设备安装和配置..............................................................................................................- 11 设备管理........................................................................................................................ - 19 设备操作........................................................................................................................ - 44 设备维修及维护............................................................................................................. - 52 故障排除........................................................................................................................ - 59 设备规格........................................................................................................................ - 64 更换配件及附件............................................................................................................. - 68 产品保证........................................................................................................................ - 69 技术支持........................................................................................................................ - 70 -
过滤器完整性测试仪校准规范 编制说明
中华人民共和国国家计量技术规范JJF××—××××过滤器完整性测试仪校准规范Calibration Specification for Filter Integrity Test（编制说明）归口单位：全国压力计量技术委员会主要起草单位：广东省计量科学研究院参加起草单位：北京钮因上晟科技开发有限公司广西壮族自治区计量检测研究院新疆维吾尔自治区计量测试研究院一任务来源近几年，随着经济技术的发展，越来越多的厂家需要使用过滤器完整性测试仪（以下简称完整性测试仪）对其产品进行过滤性能，但至今国家对此类仪器没有相关的校准规范和方法2016年8月，由广东省计量科学研究院为主要起草单位申请起草该校准规范。
2017年5月，全国压力计量技术委员会同意立项上报，国家质量监督检验检疫总局通过审定并批准立项，以“国质检量函[2017]25号”文正式下达制订任务。
二制订规范的必要性1、过滤器完整性测试仪，亦称完整性测试仪、滤芯完整性测试仪，是对除菌滤膜及过滤系统进行完整性测试的专用仪器。
该设备能在保证了滤芯的完整性的前提下，通过一系列测试技术判断除菌滤膜及过滤系统的过滤性能。
其主要的测试方法有：泡点测试、保压测试、扩散流测试和水侵入测试等四种。
泡点测试主要针对过滤面积较小的过滤器，与孔径的相关性较好；而保压测试、扩散流测试和水侵入测试主要针对大过滤面积的过滤器，对该类过滤器测试的准确性更好，不仅与孔径相关，而且跟滤膜的开孔率也相关。
扩散流测试和水侵入测试均是流量测试，主要针对不同的滤芯而采用的不同测试方法。
2、直至目前，完整性测试仪还没有相关的国家标准，也未有相应的国家检定/校准依据，给使用单位溯源带来了困难。
使用单位在使用完整性测试仪的过程中迫切需要确认检测设备的计量性能，而计量部门在对其实施校准时，也迫切需要相应的法律法规依据，所以制定《过滤器完整性测试仪》校准规范可以为此类仪器的校准工作提供确实可行的技术依据；为统一全国压力量值提供准确可靠的技术保障。
滤芯、滤芯完整性测试
滤芯、滤芯完整性测试滤芯、滤膜完整性测试完整性测试的传统方法包括:气泡点测试法、扩散流测试法，这些测试方法都要求使用合适的湿润剂将被测滤膜彻底湿润。
对于疏水性滤膜，采用上述方法测试前，必须使用表面张力比滤膜材质本身表面张力小的润湿剂，实际应用中采用如醇类或醇水混合液等有机溶剂作为湿润剂，来保证滤膜充分湿润。
当过滤系统是生物反应器或发酵罐的无菌空气过滤器和呼吸器时，经测试过程而残留在滤膜的有机溶剂会对料液产生危害。
同时，从操作的安全性考虑，使用有机溶剂时，对相应的生产设备必须进行防燃和防爆等保护措施，并且还有避免有机溶剂污染产品，最后，使用前干燥滤器的方法也相当复杂。
此外，在线测试滤器完整性的同时，还必须测定滤器的安全密封性。
而滤器在经过在线蒸汽灭菌后，就不能在使用有机溶剂湿润滤器来进行完整性测试。
1. 起泡点所谓气泡点，最朴素的原理可以理解为这样，取一定材质的滤膜或滤芯，用一定的溶液润湿，然后在一侧加压隔离一定压力的气体之后，随着气体压力的增加，气体从滤膜一侧释出，表现为膜一侧出现大小、数量不等的气泡，对应的压力值为气泡点压力。
进一步有专家建议可以根据气泡出现的次序与数量，给出起泡点压力，群泡点压力、全泡点压力等更具体的定义。
所以广义的气泡点压力在不同的理解中可能就分别被取代为起泡点压力，群泡点压力、全泡点压力等。
之所以出现上述不同的理解，可能源于对过膜气体流量的物理意义还没有统一的认识。
起泡点压力是从完全润湿的膜中,从最大孔径中压出液体的气体压力,用于实验的液体必须完全对膜进行润湿,这时在膜孔里会充满液体。
当气体的压力大于膜孔内的毛细管压力和表面张力时,液体才能被压出膜孔。
如果膜的种类和润湿液不同,也就是说膜的材质、膜的结构、孔径大小、表面张力、温度的改变都会对起泡点压力有所影响。
滤芯被完全、充分浸润后，处于气相中的气体要将吸附、封堵于毛细管壁里的液体推出，需要克服一定的液体表面张力，此张力与毛细管孔物理性状、液体-膜材料的浸润角和气体压力的关系式为:R = 2k?δ?cosθ/?p其中:R——微孔半径;δ——液体表面张力系数;θ ——液体滤膜材料的浸润角;?p ——气体作用在毛细管孔上的净压力;K ——孔型修正系数。
完整性检测仪资料汇总
进口：1、美国默克密理博Integritest 4完整性测试仪产品介绍：密理博Integritest® 4系列完整性测试仪.pdf2、德国赛多利斯斯泰迪完整性测试仪产品介绍：赛多利斯完整性检测仪.pdf3. 颇尔Palltronic® Flowstar IV完整性测试仪产品介绍：颇尔Palltronic® Flowstar IV完整性测试仪.pdf国产：一、北京纽因华信（/index.php?m=content&c=index&a=li sts&catid=27）产品介绍：（多种型号）Integtest V4.0 便携式过滤器完整性测试仪泡点仪价格：35000.00型号：便携式品牌/商标: Neuronbc企业类型: 制造商新旧程度: 全新原产地: 中国※Integtest V4.0 便携式过滤器完整性测试仪l 5.7″带背光数字液晶显示屏，显示清晰；l纯中文界面符合国人使用习惯；l实时显示测试数据和曲线，监控测试全过程；l双核运算，附带上位机软件；l涵盖了国外同类仪器的所有功能；l 具有更完善的用户分级管理功能，用户可根据需要更改密码；l 增加了对被测过滤器的自动保护功能，避免因为过压测试造成对滤器的损害； l 提供了自动打印功能的设置项，使用户的操作更简单、方便；l 专门针对疏水性滤芯设计了“水浸入法”测试功能，解决了疏水滤芯只能使用有机溶剂浸润后测试完整性的弊病，填补了国内的一项空白；l 采用了更精密的元气件、更完善的算法，使仪器可以实现对平板膜过滤器的扩散流的检测，这对于判断膜的完整性和特性具有重要意义；泡点仪 Integtest V6.0 完整性检测仪 膜完整性检测仪器价 格： 55000.00型 号： Integtest V6.0 品牌/商标: Neuronbc 企业类型: 制造商 新旧程度: 全新 原产地:中国性能参数：最大操作压力 9999 mbar 最低进气压力 3000 mbar 外型尺寸 240(宽) x 380(深1) x 280(深2) x 220(高) 测试范围 最大测试压力：500-6900mbar测试精度 净体积测试：± 4%；气泡点：± 50mbar ；扩散流：± 4% ；水浸入法：± 0.1ml 操作条件环境温度：+5℃ ~ +35℃；相对湿度：10-80% 测试耗时净体积测试：5 min±2min; 扩散流测试：8 min±2min;单纯泡点测试：10 min±2min ；增强泡点测试：20 min±2min ； 水浸入测试 ：（设定的测试时间 + 5min ） ±2min ；打印功能 宽行中文打印，输出测试参数、测试结果、自动打印功能 历史记录功能 500组测试结果（包括测试曲线） 显示屏 尺寸：5.7" TFT ；单色 串口连接方式 串行端口：RS232；语言选项 中文1. 电源要求：100 – 240 VAC, 50HZ, 120W2. 最大操作压力：10000 mbar (150psi) ;3. 最低进气压力：100mbar(1.5psi)4. 外形尺寸（mm）：450(宽) ×280 (深) ×190(高)5. 测试范围：100mbar – 8000mbar6. 测试功能：手动泡点测试，基本泡点测试，增强泡点测试，保压测试，扩散流测试，水浸入测试；7. 使用环境：温度：+5℃– +40℃，相对湿度：10% – 80% ；8. 打印功能：宽行中文打印，支持手动/自动两种打印模式；9. 历史记录保存：无数量限制记录存储，支持SD卡及U盘导出数据；10. 显示屏：高清晰度7”彩色触摸屏；11. 通讯接口：RS232串口，USB接口；12. 语言选择：英文/中文仪器特点：1. 功能强大，涵盖了现有关于滤器完整性检测的所有测试方法，如基本泡点检测，增强泡点检测，扩散流检测，水浸入测试，压力衰减测试以及手动泡点测试；2. 采用了高清晰，大尺寸的彩色触摸屏设计，可输入更丰富的测试信息，并能根据不同的测试参数，自动选择和匹配最能适应当前滤器的检测程序；3. 采用全新的硬件电路设计，使用先进的数字传感器技术，使测试结果的准确性和一致性得到了全面的提升。
密理博(中国)过滤技术研发及验证中心、密理博(中国)工程技术中心在上海盛大开业!
企业提供 了一 流 的过 滤验证 技 术服务 ( A CC E S S S E R V ICE ) 。 从药物研 发到生 产 的每个 阶段 ， 密理 博都深 知
用 户 在法 规符合和 成 本控制方 面 的要 求 。 本着科学 、 务 实 的工 作态 度 ， 密理 博专注 于 用 户 的技术 细节 ，运 用 各
项专业 技术 ， 帮助用 户优化工 艺设 计及 过程 ， 满足用 户 的验证 需求 。
近 年来 ， 注射剂药物 的安全 问题越来越 引起各界 人 士 的广泛 关 注 。 许 多注 射剂是通 过 除菌过 滤法 来保证
产 品达 到一 定 的无 菌水 平 的 。 因此 ， 在 采 用 除菌过 滤 的工 艺 时 ， 如何根 据产 品 的特性 选 择合适 的过 滤器 ， 并 对
术设 备 给 大 家 留下 了深 刻 的 印象 。
“ 密理 博 (
中国 )过 滤技术 博 ( 中国
)工
程 技术 中心
”
的正 式 落成 开 业 在 国 内将形
成 一 个 制 药行 业 内分 享及 时有 效验证 信息 和 技 术 的 良好 交 流 平 台 ， 为 国 内药 品企 业 提 供长 期 、 及 时 的技 术 支
同时提供 I T 4 完整性 测 试 仪 的校 正 ， 维 修保 养服 务 ；微生 物检测 洁
净 室 主 要 开 展 涉 及 无 菌 的方 法 开 发 和 测 试 ， 其 洁 净 级 别 为 7／~ - F 的局 部 百 级 ， 符合 国 内 外 医 药工 业 洁 净室 的设 计标 准 。 中心 严 谨 、 有序 的 工 作环 境 、 完善 的 工 作流程 和 先进 的技
区 域 、 工 程 技 术 区 域 、 微 生 物检 测 洁净室 三 部 分组 成 ， 其 中验证 区 域 主 要 用 于 过 滤 器
对《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》的理解
对《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》的理解blueski推荐 [2009-6-12]出处：中国制药装备作者：陈晓东（南京金日制药装备有限公司，江苏南京 210004）摘要：以美国密理博公司《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》为蓝本，阐述了无菌过滤系统装置的SIP程序及原理，就一些认识上的误区作了纠正，同时对容器产生的“失稳”现象做了原理分析。
关键词：无菌过滤系统；SIP；滤芯；呼吸器；失稳《无菌过滤系统在线灭菌与完整性测试的程序》(下简为《程序》)是美国密理博公司的一个技术文件，该公司是1954年成立的世界知名品牌的无菌过滤器生产厂家，在专业方面积累了丰富的经验，故在国际上享有较高的声誉。
笔者解读了该《程序》后，在此谈一谈个人的理解，供同行参考。
1《程序》的归纳从《程序》整个脉络分析，可以归纳如下：(1)以操作的性质和过程可分为两大类：SIP操作和SIP后、使用前的完整性测试操作；(2)以过滤器的种类(即操作的对象)分为两大类：疏水型的呼吸过滤器（呼吸器）和亲水型的产品过滤器（微孔膜过滤器）；(3)无论是对疏水型的呼吸过滤器还是对亲水型的产品过滤器即微孔膜过滤器，其SIP离不了几个过程的操作：进汽排气→灭菌→进气排汽→冷却干燥→保压备用[说明]：1)“进汽”是指通入蒸汽，“排气”则是利用进入的蒸汽来驱除系统内存在的空气。
注意两个“汽”与“气”的区别，“汽”指水蒸汽，而“气”则指空气；2)“灭菌”是通入足够压力的蒸汽来升温保压（也即保温）的过程；3)“进气排汽”，则是通入压缩空气或氮气来驱除系统内的存在的水蒸汽；4)“冷却干燥”是利用通入的氮气或压缩空气来对系统进行冷却干燥；5)“保压备用”是系统应保持一定的正压，因为只有正压之下才能维持系统的无菌状态。
(4)无论对疏水型亦或亲水型的过滤器，在灭菌后、使用前的完整性测试，则可归纳为几个过程的操作：放空卸压→进液润湿→测试→排放→保压备用（或继续使用）[说明]：1)“放空卸压”是为了让系统与外界压力平衡，以便下一步的“进液润湿”操作；2)“进液润湿”则是使滤芯浸润，这是进行完整性测试前的必要准备；3)“测试”，以规定的仪器按一定参数条件操作，获得相应期望的可靠性结果；4)“排放”，使充满在过滤系统里的液体排出；4)“保压备用”（或继续使用），测试通过暂时不用时需保压备用，若继续生产则可投入使用。
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设备安装和配置
全自动完整性测试仪 IT4S 和 IT4N
使用条件 操作温度
储存温度 相对湿度 污染等级 入口保护
数值/范围 1-40oC 在海拔-80 至 2000 米 1-35oC 在海拔 2000 至 4000 米 -20 至+80oC
5 至 95%，无结露现象 2
IP22
电气规格
参数 电源电压 电流值 过压种类 保险丝类型 固件供电电池
数值/范围 90 至 264 伏，50/60Hz, 单相 3.5amps II
IT4S 在只保存纸质记录的条件下使用，IT4S 俘获电子数据，并允许客户打印这些数据。但 是终端客户无法进入并操纵这些数据。出于法规监管的要求，客户应当在测试完成后立即打 印报告，并立即签署姓名和日期。这种保存纸制记录的记录保存方式不在“21 CFR Part 11” 对于电子记录的定义范围之内。也就是说 CFR Part 11 不适用于这种记录方式， 通过系统 验证和实施步骤控制，可以确保 IT4S 的运行符合 FDA 法规要求。
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使用条件说明
全自动完整性测试仪 IT4S 和 IT4N
Integritest 4 只能在室内使用。它可以放置在标准实验台上并可在制药厂的潮湿区域和洁净 室（100 级）中进行操作。
完整性测试仪ILTESTER2介绍
FILTESTERⅡ过滤器完整性检测仪——上海一鸣过滤技术有限公司FILTESTERⅡ过滤器完整性检测仪是上海一鸣过滤技术有限公司自主研制开发的自动化检测仪器，用于对不同规格的膜式过滤器经行完整性测试。
可自动测量过滤器的上游体积，通过扩散流、压力衰减、泡点增强泡点和水浸入测试确定过滤器的完整性和性能。
可用于过滤器在线检测，它只在过滤器的上游进行完整性测试从而保证了下游的无菌性。
FILTESTERⅡ过滤器完整性检测仪操作简单，性能可靠。
运用先进的测算方法，保证了测试的准确性、重复性。
采用独创的测试策略，减少了测试时间。
功能●支持全部完整性测试方法，包括：压力保持、扩散流、泡点、增强泡点、水浸入等●适用于膜片、囊式滤芯及筒式滤芯●高精度压力传感器，保证测试的可靠性●独立的绝压传感器，测试数据更真实●准确测量过滤器上游体积●采用目前世界上最先进的泡点测试方法，测试结果准确、可靠●更短的测试时间，减少等待、提高工作效率●使用高性能气动部件，稳定可靠设计●简洁的工业设计●人性化操作，简便易用●实时图形化显示●详细的测试报告打印●测试结果自动保存，最多可存储80条●预先编辑滤芯类型，简化测试参数设定方式SD:标准偏差 CV:变异系数备注：该仪器的研发得到了美国密理博公司原技术人员的大力支持，在某些关键技术上学习借鉴了密理博第四代完整性测试仪的先进模型，结合本公司在过滤器行业多年累积的经验，完善了完整性测试的理论数据模型，优化了测试程序，不但测量结果精确（测试仪器经过大量数据对比，和国外密理博公司、颇尔公司相同功能的测试仪器测试的数据偏差在1%以内），而且也符合中国制药厂的检验测试习惯，该产品刚刚上市一年以来，已经有60多家药厂购买该型号仪器.密理博相同功能的测试仪价格在18万元人民币左右。
过滤器完整性测试原理及在线完整性测试-密理博110428
FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (2004) FDA关于无菌工艺生产的无菌药品的指南(2004版)
FDA Guideline指南 (2003) Whatever filter or cபைடு நூலகம்mbination of filters is used, validation should include microbiological challenges to simulate worst-case production conditions…”
Why Integrity Test? 为什么做完整性测试?
Common Sense 通常理解 Filtration is often the most critical step in an operation 过滤通常是操作的关键步骤 Confirmation of manufacturers specifications 确认制造规格 Detecting leaks due to o-rings, gaskets, seals 检测O形环,垫圈,密封垫的泄漏 Assuring the correct pore size filter 确认正确的过滤孔经 Assuring integrity before sterilization 确认灭菌前完整性 Assuring integrity after steaming or autoclaving 确认蒸汽和消毒锅灭菌后完整性
Integrity testing of the filter(s) can be performed prior to processing, and should be routinely performed post-use. It is important that integrity testing be conducted after filtration to detect any filter leaks or perforations that might have occurred during the filtration. 完整性测试可以在过滤工艺前进行，并应当在过滤以后进行日常测试。过滤后 通过完整性测试检测过滤过程中可能出现的泄露或破损是非常重要的。
IT4完整性测试仪使用注意事项(打印版)
IT4完整性测试仪使用注意事项¾请将外置阀门组件EV A安装在滤器的最高点，以防止液体倒流回机器。
¾请保证气源为干燥、无油、无尘的洁净气体。
¾当进口管路干燥过滤器硅胶颜色由蓝色变为红色，请及时更换或再生，防止水汽进入机器。
¾请保证气源的压力稳定，压力设定在6bar-7bar之间最佳。
¾请保持电源电压稳定，严禁接入380V电源。
¾请保持环境温度、润湿液体温度、气源温度一致，最佳测试温度为23±5℃。
¾请参考Millipore公司推荐的方法润湿滤器。
¾在测试过程中，请勿用手触摸滤器，以保证测试的准确性。
¾为符合法规要求，在测试完毕后，应立即打印测试结果，并签名存档。
¾请设备管理员设定用户权限，分级管理用户。
¾请操作人员使用自己专有用户名和密码登录机器。
¾请参考Millipore公司产品合格证上的完整测试数据编写测试程序。
¾当出现打印故障时，请勿重复打印操作。
打开后盖，取出被卡住的打印纸后，重新进纸，按下联机键，确认指示灯Online亮，关闭后盖，重新打印即可。
¾请按照标准程序关闭机器，切勿强行关机。
¾长时间不使用机器时，请用塑料端帽封闭机器管路端口，防止灰尘进入管路。
¾请选择使用如下清洗剂：过氧化氢7.5%、季铵化合物0.2%、戊二醛3.4%、酒精70%、异丙醇70%、次氯酸钠5.2%擦洗设备外表面（包括屏幕及EV A组件），擦洗时间最长不超过5分钟，并立即用清水擦洗干净。
禁止使用臭氧，甲醛、环氧乙烷、紫外线对设备消毒。
¾压力单位换算1bar=14.504psi 1bar=100kPa 1bar=1000mbar 1bar=0.9869atm 1psi=0.0689bar 1psi=6.895kPa 1psi=68.948mbar 1psi=0.0680atm 1kPa=0.010bar 1kPa=10.0mbar 1kPa=0.1450psi 1kPa=0.0099atm 巴(bar) 毫巴(mbar) 标准大气压(atm) 磅/英寸2(PSI) 千帕（kPa）出现故障请及时联系Millipore公司技术人员，热线电话800-820-0865。
深度解析《非最终灭菌无菌制剂生产质量技术指导原则》
深度解析《非最终灭菌无菌制剂生产质量技术指导原则》原文为《冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则》，本人认为对于非最终灭菌的无菌制剂均有指导意义，所以更名如下：红色部分为本人的解读部分，供大家讨论、批评、指正！——————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————非最终灭菌无菌制剂（冻干及粉针等）生产质量技术指导原则为提高冻干粉针剂（化学制剂）风险排查的有效性和针对性，在严格执行GMP的基础上，指导企业排查生产质量风险和开展生产质量研究，建立完善企业内部质量管理制度，制定本指导原则。
冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖与任何形式的最终处理或成品检验。
本指导原则适合非最终灭菌的无菌制剂。
1.人员培训管理1.1称量、配制、洗灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素检验等关键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作（特别是进、出无菌区的更衣、无菌操作技术、无菌操作行为规范）等专业培训，并经考核合格和质量管理部门确认后才能上岗。
（入厂安全知识培训、入厂GMP知识培训、微生物知识培训、车间安全操作培训、各种岗位操作SOP培训、洁净区（无菌区）行为规范、无菌更衣、无菌操作等培训、考核、资质确认、上岗证……）1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。
（资质再确认管理，每年定期进行再培训、再考核和上岗资质确认）1.3冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装试验。
灌装生产线的新员工经岗位培训后正式生产第一年,至少有一次参加成功的培养基模拟灌装试验。
(灌装分装生产线每半年一次培养基灌装试验，每个员工至少应参加其中的一次）2. 厂房、设备与设施2.1厂房、设备与设施管理2.1.1厂房和设备设施应在采用经过验证的工艺和规程进行生产操作时，保持持续的验证状态。
切向流超滤膜包维护手册
T F F切向流超滤膜包维护手册本手册对如何维护Millipore公司生产的切向流超滤膜、膜堆和超滤系统提供了一些建议。
这些建议是根据我们现有的经验和实践编写的，没有将所有可能用到的清洗、消毒和除热原的方法全部列出。
如果本手册中提供的方法不适合于您的应用，请与Millipore公司技术服务部门联络，以获取进一步的信息。
手册使用方法本手册详细介绍了以下的维护程序：???? 冲洗???? 清洗???? 消毒???? 除热原???? 水通量NWP的检测???? 完整性测试方法???? 保存本手册介绍了在每一步操作时超滤系统的连接方式，以及建议使用的切向流速和膜透压。
在清洗条件建议表中,列明了各种清洗剂的浓度、pH值、时间、温度和与膜的化学兼容性。
清洗剂选择表可以帮助用户根据不同的应用和污染情况，选择相应的清洗剂。
但是很难预测出所有应用所需的清洗剂，所以在清洗剂选择表中也同时列出了可供选择的其他清洗剂。
有一些应用可能需要两步清洗。
在这种情况下，必须用水将第一种清洗剂从超滤系统中完全冲洗干净之后，才可以使用第二种清洗剂，以免不同的清洗剂之间发生对膜堆有害的化学反应。
选择清洗方法：1.从清洗剂选择表中，找出类似的应用或可能的污染物。
2.选择与所使用的膜堆兼容的清洗剂。
3.从清洗条件建议表中，找出对应的清洗剂的操作条件。
选择消毒、除热原和保存剂的方法与此相同。
注：1.一定要确认您选择的清洗剂与膜材质是兼容的。
2.所有新膜堆在安装后第一次使用之前，必须进行冲洗和清洗。
3.清洗好的新膜堆要用纯水测定水通量NW P。
冲洗步骤Pellicon盒式膜堆在使用前后及清洗前都应冲洗，在每次清洗、消毒和除热原之后也要进行冲洗，以便将化学试剂冲洗干净。
1.?? 将透过管路和回流管路处于排放状态，确保在冲洗过程中没有液体流回清洗罐中。
2.? 在清洗罐中加入40－50℃的纯水（经过过滤的去离子水、注射用水或反渗透水）或缓冲液，如果水会导致系统和膜堆内溶质的沉淀，就必须用合适的缓冲液冲洗后才进行清洗。
Troubleshooting Integrity Tests rev. 102703翻译
再测试 过滤器是否 通过测试 是
完整性测试评 估是否接近规 范值 否 否
是
再测试
是
密理博
替换过滤柱并且 退回膜去分析
拆卸过滤器系统 并且脱机测试
记录评估和协议
记录评估和协议
Some Retesting Issues 一些再测试注意事项
How many times? 多少次？ 多少次？
SOP 标准操作程序 Time / cost 时间 成本 时间/成本 Regulatory concerns 遵照法规
Repeat wetting 再湿润 Use longer wetting 使用更长的时间湿润 Use higher pressure 使用更高的气压 Use higher temperature 使用更高的温度 Wet with an Alcohol 用酒精湿润 Replace static soak with dynamic flush 用动态的冲洗取代静态的浸透
Observe outlet tubing观察出口管道系统 Use calibrated gauge使用校准计量表 Have a backup procedure做一个备份程序
Troubleshooting Action
发现并解决故障的措施
Have a written procedure
Re-testing Techniques
再测试技术
Refer to SOP to know:
查阅标准操作程序： 查阅标准操作程序：
How to re-wet
怎样再湿润
How to re-test,
怎样再测试
and how many times to re-test
并且需要重复多少次测试
MILLIPOREIntegritest4自动完整性测试仪XIT4S0001用户使用手册
压力保持信息…………………………………………………………………21 编辑现有的测试程序………………………………………………………………21 复制现有的测试程序………………………………………………………………21 删除现有的测试程序………………………………………………………………21 管理使用用户……………………………………………………………………………22 打开用户编辑器…………………………………………………………………....22 创建新用户 ID……………………………………………………………………..22 用户使用职责………………………………………………………………………22 编辑现有的用户……………………………………………………………………23 重置用户密码………………………………………………………………………23 禁止存在的用户……………………………………………………………………23 获得用户清单………………………………………………………………………23 作为超级用户管理设备…………………………………………………………………24 设定系统日期和时间………………………………………………………………24 设定 Windows 显示的语言及日期时间报告格式…………………………………24
MILLIPORE
Integritest 4 自动完整性测试仪 XIT4Sห้องสมุดไป่ตู้001
用户使用手册
注意
Millipore 公司有权在不做通知的情况下对本文件的内容进行修改。Millipore 公司 对本文本可能出现的错误不承担任何责任。在发布此文本的时候我们相信它是完 整而准确的。在任何情况下，因与使用本手册而导致的不良后果 Millipore 将不 承担责任。
介绍…………………………………………………………………………………..11 登陆…………………………………………………………………………………..11 设置系统选项………………………………………………………………………..12 打印系统设置报告…………………………………………………………………..14 管理测试程序………………………………………………………………………..14
密理博过滤器原理及应用
密理博中国有限公司生物制药工艺部刘毅王斌讲座主要内容Millipore 公司简介过滤知识及原理过滤器的使用及维护在线蒸汽灭菌完整性测试自动完整性测试仪Who is Millipore ?密理博简介•创建于1954年,总部位于美国麻省波士顿，世界最早的膜生产商之一。
•雇员超过6000人•专注于生物/制药及生命科学领域•分离纯化设备的领先者•拥有超过10,000种产品•2006年销售额达到15亿美元Millipore 全球有7个符合ISO9000标准的制造工厂E u r o p eM o l s h e i m W o r l d w i d e密理博产品范围:从实验室研发到生物制药的分离纯化,细胞培养及环境监测Bioprocess57%Life Science23%Lab Water 20%无菌工艺:已经有超过800亿支无菌产品使用我公司的Durapore 产品（2005）密理博中国1987年在中国开始设立办事处2000年在上海设立贸易有限公司在香港,上海,北京,广州,成都,沈阳等地都有办事处目前在中国的雇员超过100名（销售，维修，技术支持，工艺开发，系统工程师）密理博公司的服务领域包括：1.制药及生物工程领域2.生命科学研究领域Millipore 的技术人员队伍：技术开发支持–PDS 工艺开发专员（processdevelopment specialist)–工艺技术解决方案-加速上市！系统设计/制造服务–高级系统设计工程师–针对特殊工艺要求的设计专业的售后服务–售后服务工程师(service engineer)验证支持服务–验证实验室（海外）–应用开发实验室（上海）–验证服务专员•工艺验证服务（过滤工艺）•质量验证服务（微生物控制）E u r o p eW o r l d w i d eM o l s h e i m产业规模从实验室研发到大规模生产的顺利放大实验规模How to get from here …to there?Millipore –您的战略合作伙伴for Bio -Processing生物工程工艺微生物检验细胞培养验证服务澄清过滤除菌过滤病毒去除系统，工艺设计培训及技术支持层析Introduction to Filtration 过滤基本知识12345主要内容Important differences in the types of filters used inBioprocesses.–生物制药中使用的不同类型过滤器及其特性Why we use membrane filters for critical application–关键应用中为什么使用膜过滤器How to recognize filtration problems and perform basic troubleshooting–怎样理解过滤中的问题和解决简单故障什么是过滤？How do Filters Work? 过滤机理Size Exclusion大小排除Particles are too large to passthrough the "pore“基于大小来分离Examples are termed entrapment,sieving, surface capture例如拦截,筛分,表面捕获Adsorption吸附Particles stick to the filter bychemical / electrical attraction颗粒由于化学/电荷作用粘附在滤器上Retention Mechanisms影响过滤的因素Mechanisms can be affectedby:截流机制可以被以下因素影响Fluid characteristics流体特性Operating conditions操作条件Particle type颗粒类型Filter type过滤膜类型影响过滤的因素(流体特性)Viscosity粘度Chemical / Ionic content化学/离子成分CommentsSlow flow allows morecontact较慢流速有较多接触Mixing/Contact time can becritical混合/接触时间有较大影响Only affect adsorptiveretention只影响吸附截留-NOT size exclusion不影响大小排除影响过滤的因素(颗粒类型)Deformable (soft)可变形颗粒Non-deformable (hard)不可变形颗粒Comments建议Under pressure soft particles canintrude into the filter structurecausing more effective filterblinding在压力下软性颗粒会进入过滤膜内并导致更多的过滤堵塞例如:凝胶Hard particles form open cakes硬颗粒形成一层饼例如:沙子影响过滤的因素(操作条件) Particle speed / velocity 颗粒速度Applied pressure过滤压力Comments建议Slow flow is good选择低流速better retention at slower flow越低的流速,越好的截留Matrix movement is bad结构移动是不利的particles and fibers can bereleased from depth filters颗粒和纤维能从深层过滤器析出Velocity/Differential Pressure can have a major effect on adsorptive retention -Little to no effect on size exclusion 速度/压差对吸附截留有重要影响,对大小排除影响相当小。
滤芯知识和完整性检测仪使用培训
滤芯的基础知识 常用测试类型
起泡点原理： 基于液体在过滤膜孔中的存在表面张力和毛细管现象 原理的一种非破坏性的测试方法。泡点测试检测的是克服 这些力并把膜孔中的液体排出所需要的最小压力 挤水法（HydroCorr又名水浸入法)原理: 挤水法测试是基于水在疏水性滤膜表面存在表面张力 和毛细管现象发展出来的。根据水流量进行疏水性滤膜 完整性测试的方法。
滤芯包装形式 TP3:3支/包 S01:1支/包(5寸)
滤芯的基础知识
密理博滤芯编号解释（囊式过滤器）
滤器形式 C:筒式过滤器 K :囊式过滤器 滤芯尺寸 滤芯孔径 滤芯包装形式 04=Opticap™XL4 GL：0.22μm 3:3支/包 GB/GR:0.2μm
K
V
G L
A
04
TT
3
滤器类型 V:PVDF聚偏二氟乙烯 T :PTFE聚四氟乙烯 N/R：PP聚丙烯
滤芯知识及完 整性检测仪使 用培训
生产部
童粲
目录
滤芯基础知识 滤芯的使用 滤芯完整性测试
滤芯的基础知识
定义
车间现在所用的滤芯都是折叠筒式微孔过滤芯（密 理博厂家生产） 折叠筒式微孔过滤芯：以复合型折叠式微膜作为过 滤的介质，滤膜以折叠方式采用无粘接剂的热熔焊 技术，熔封构成完整整体，通过膜表面的微孔筛选， 达到一定的微粒过滤作用。
滤芯的基础知识
密理博滤芯编号解释（筒式过滤器）
滤器形式 C:筒式过滤器 K :囊式过滤器 滤芯孔径 GL：0.22μm GB/GR:0.2μm 滤芯尺寸 1:10寸
C
滤器类型 V:PVDF聚偏二氟乙烯 T :PTFE聚四氟乙烯 N/R：PP聚丙烯
V
G L
7
1
T
millipore过滤器验证指南中文
验证指南Millipore Durapore 过滤器0.22微米MILLIPORE目录产品综述1．1引言1．2产品描述1．3产品目录号1．4产品规格1．5合格证1．6测试方法简介1．7化学兼容性密理博质量检测结果2．1微生物截留2．1.1细菌截留和完整性测试1次135℃（31psi 或2.14Bar表压）30分钟在线蒸汽灭菌之后2．1.2细菌截留和完整性测试30次135℃（31psi 或2.14Bar表压）30分钟在线蒸汽灭菌之后2．2完整性测试指标2．2．1扩散，起泡点和反向完整性2．3美国药典生物安全性测试2．3．1美国药典塑料六级生物测试2．3．2美国药典普通（老鼠）安全性测试2．3．3美国药典细菌内毒素测试2．4水的流速2．5耐水压测试2．5．125℃耐水压测试2．5．280℃耐水压测试2．5．3135℃耐水压测试2．6耐高温测试2．6．1135℃，30次在线蒸汽灭菌2．6．2126℃，30次高压釜灭菌2．7洁净度测试2．7．1水中溶出物2．7．2美国药典氧化物测试2．7．3颗粒释放2．7．4纤维脱落密理博质量检测方法3．1微生物截留3．1．1细菌截留和完整性测试1次135℃（31psi 或2.14Bar表压）30分钟在线蒸汽灭菌之后3．1．2细菌截留和完整性测试30次135℃（31psi或2.14Bar表压）30分钟在线蒸汽灭菌之后3．2完整性测试结果3．2．1扩散，起泡点和反向完整性3．2．2过滤柱的润湿程序3．3美国药典生物安全性测试3．3．1美国药典六级塑料生物测试3．3．2美国药典普通（老鼠）安全性测试3．3．3美国药典细菌内毒素测试3．4水的流速3．5耐水压测试3．5．125℃，耐水压测试3．5．280℃，耐水压测试3．5．3135℃，耐水压测试3．6耐高温测试3．6．1135℃，30分钟在线蒸汽灭菌，30次3．6．2126℃，60分钟高压釜灭菌3．7洁净度测试3．7．1水中溶出物3．7．2美国药典氧化物测试3．7．3颗粒释放3．7．4纤维脱落产品综述引言这本验证指南作为一本参考文件，可以在最终用户验证Durapore 0.22um滤柱时提供帮助。
完整性测试.
技术应用专员 验证专员
为客户提供技术解决方案
服务工程师
售后服务
实验室支持
验证实验室 应用开发实验室
现场验证
欧洲总部支持 本地服务
Molsheim
Integrity Testing Theory 完整性测试理论
讲座目录
为什么要对除菌滤器进行完整性测试？ 完整性测试的方法有哪些？ 为什么可以用起泡点的方法代替细菌挑战试验？ 什么时候进行完整性检测？ 起泡点测试原理是什么？ 扩散流测试原理是什么？ 自动完整性测试仪
除菌过滤膜应该在使用前及使用后立即采取合适的方法确认其完整性,可以采用 泡点,扩散流或压力保持的方法.
FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (1987)
FDA对于无菌操作生产的无菌药品的要求(1987版) “Normally, integrity testing of the filter is performed after the filter unit is assembled and sterilized prior to use.” 完整性测试通常在过滤器安装,灭菌后使用前进行
Harbin Changchun
Beijing
Dalian
Jinan
Nanjing
Xian
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Fuzhou
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Europe
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过滤器完整性测试原理及在线完整性测试-密理博110428
“It generally is regarded as a cGMP requirement that filters or filter systems routinely be integrity tested both prior to and after use.”
Bubble point indicates the magnitude of the forces holding liquid in the filter structure 起泡点显示过滤结构内保持液体的力的大小
The oldest non-destructive integrity test 最传统的非破坏性测试
现象是有一定的水流hydrocorrtestresults测试结果afterinitialstabilizationapparentwaterflowintegralfilterverylow在最初的稳定后对于完整膜来说水流是非常小的在最初的稳定后对于完整膜来说水流是非常小的specificationsbacterialchallenge水流指标是与细菌挑战有关水流指标是与细菌挑战有关integralfilteractualwaterflow实际上完整膜没有实际的水流实际上完整膜没有实际的水流filterremainsdryrequiredryingbetweentestinguse在测试与使用中过滤膜维持干燥也不需要干燥在测试与使用中过滤膜维持干燥也不需要干燥10waterflow030405mlmintime20minutes010210hydrocorrtestconsiderations测试的注意点musthaveleakfreesystem必须在一密闭系统内进行filtersmustrelativelyeasyhydrocorrtestveryhydrophobicmembranesrelativelyeasyhydrocorrtestveryhydrophobicmembranessuccessfullytestinglesshydrophobicmembranespvdfrequiresidealconditionsactualbiopharmaceuticalprocessesbiopharmaceuticalprocessestemperaturechangesshouldreferencetestingimportantreferencetestingmusthavecompletevalidationpackage必须有一完整的验证文本valuesmustcomprehensivelycorrelatedmicroorganismchallenge数据必须与细菌挑战相关summarywhatcanaffectintegritytest影响完整性测试的因素小结diffusion扩散bubblepoint泡点wettingalongwettingalongwettingsolutionporeshapewettingsolutionwhattestgaswettingsolutiondiffer
密理博产品过滤器完整性测试步骤
SIP后，过滤使用前完整性测试程序
1.确使V3 、V6及呼吸过滤器上的V7处于开启状态，并且联接有产品过滤器的无菌容器底部是处于与大气压相同的放空状态(V3、V6、V7的位置见图2或图3)。
2.打开阀MV3，关闭压力气体阀门MV6且打开阀MV5使系统处于放空状态，等到P4指示压力降至大气压力。
3.有可能的话，使进料压力达到2.8bar。
逐渐开启阀MV7，让滤器腔充满料液并使上部空气由放空阀MV5排出。
4.当料液溢至阀MV5时，关闭MV5，继续保持2.8bar压力至少1min，使过滤器中残存气体溶解并使过滤膜润湿。
5.将底阀V11全开，渐开阀V4，让P4与P3间形成大约200mbar的压差。
6.继续让物料在适当压力差的推动下从产品过滤器过滤到无菌容器，其时间至少5min。
7.然后关闭阀MV7和MV3切断过滤，将阀V4全开。
8.打开阀MV8，联接至过滤器完整性自动测试装置。
9.复查MV8、V11、V4、V3、V6与V7处于开启状态，并使MV3和MV4全关闭，进行起泡点的测试。
10.当测试结束并得到正相关的结果(即通过)，关闭阀MV8，断开过滤器完整性测试装置。
11.打开阀MV7、MV3和MV5重新开始过滤。
12.当物料由MV5溢出时，关闭MV5，继续物料的过滤。
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Content 讲座目录
Why
we do integrity test for sterile filter? for IT?完整性测试的方法有哪些？
为什么要对除菌滤器进行完整性测试？ Method Why
bubble point could replace bacterial retention test? should we do IT? point theory.起泡点测试原理是什么？ test theory.扩散流测试原理是什么？ integrity tester自动完整性测试仪
Pact < PBpt
Membrane
Pact > PBpt
Bubble point test 泡点测试
Integral 完整膜
Fully wetting 完全润湿的膜
Largest Pore
Non-Integral 非完整膜
Pressure less than bubble point上游 压力小于泡点值
Bubble Point Equation 起泡点方程 The bubble point is expressed as: 泡点可表达为
4 . k . γ . cos BP = ----------------d where 这里 k = shape correction factor 形状校正因子 = surface tension 表面张力 = contact angle 接触角 d = pore diameter 孔径
P2 d Water
Diffusive based tests 基于扩散ard Flow前向流 Pressure hold / decay压力保持/ 衰减
Bubble Point Introduction 起泡点介绍
Air
Bubble point is the pressure at which gas displaces liquid from the largest set of filter pores and flows rapidly through the filter 起泡点是气体从湿润的最大膜孔挤出液体快速 流出时的压力 Bubble point indicates the magnitude of the forces holding liquid in the filter structure 起泡点显示过滤结构内保持液体的力的大小 The oldest non-destructive integrity test 最传统的非破坏性测试
Stress induced failures 压力的影响
What Are The Integrity Testing Choices? 完整性测试的选择?
Type 分类
金标准 Test name 测试名称
Tester 测试实施者 Manufacturer and customer do validation 制造商以及客户进行验证 时进行 Manufacturer release and customer on site 制造商出厂时及使用者现 场进行
Retentive NonRetentive
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24
26
Bubble point can have a direct correlation 起泡点有直接的关联
Diffusion & other tests can have an "go - no go" correlation 扩散和其它测试有”通过,不通过”关 连
No mass gas fluid observed 没有大量气 流出现
Pressure less than bubble point上游压力 小于泡点值
mass gas fluid observed
破损出现的大 孔保持力低,导 致低于泡点即 被吹干出现气 流
Bubble Point Test Applicability 起泡点测试适用性 Useful for qualified manual testing of filters less than approximately 2000 cm^2 (~2 sq.ft.) 手动测试通常适用于过滤器面积小于2000平方厘米 Useful for automatic integrity testers for filters with gas flow rates of up to 100 ml/min or limit of the automatic testers qualifications 自动完整性测试仪适用于气体流速超过100毫升/分钟或自 动测试仪的限定
Destructive vs. Non-destructive Testing 破坏性和非破坏性测试 There must be a correlation between a destructive and a non-destructive integrity test
破坏性和非破坏性测试两者必须有 关联 Regulatory requirement 法规需要
FDA Aseptic Guidelines FDA无菌指南
Validation justification for the use of a test 测试应用的验证理由
Integrity Testing Correlations 完整性测试关联
Specification
# of Samples
Regulations about integrity test 法规中对完整性测试的规定
FDA Guideline指南 (2003) Whatever filter or combination of filters is used, validation should include microbiological challenges to simulate worst-case production conditions…”对于由一个或多个滤
What Non-Destructive Integrity Tests are Available? 何种非破坏性测试合适?
Capillary based tests 基于毛细管测试
Bubble Point起泡点 HydroCorr 挤水法 Corrtest水压法
P1 Air
s q f
Where & When Do We Integrity Test? 何时和何处做完整性测试?
WHEN TO DO IT? 什么时候做? DETECTS WHAT? 检查什么?
Before sterilization 灭菌前 Before use 使用前 After use 使用后
Faulty housings 外壳的问题 Out-of-the box failures 包装以外的问题 Sterilization induced failures 灭菌的影响
Contaminant 比膜孔大的污染物
Contaminant比膜孔大的污染物
No contaminant in downstream 下游没有污染物
Contaminant in downstream
下游污染
Why Integrity Test? 为什么做完整性测试?
Common Sense 通常理解
器组成的过滤系统，对它的验证都应该包括在最差条件下 进行的微生物挑战试验。
Regulations about integrity test 法规中对完整性测试的规定
Revision of annex 1 to EC Guide to GMP for sterile medicinal products (1997) 欧盟对于无菌药品GMP指南的附件一(1997版) “The integrity of the sterilized filter should be verified before use and should be confirmed immediately after use by an appropriate method such as a bubble point, diffusive flow or pressure hold test” 除菌过滤膜应该在使用前及使用后立即采取合适的方法确认其完整性,可以采用泡点,扩散流或 压力保持的方法. FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (2004) FDA关于无菌工艺生产的无菌药品的指南(2004版) Integrity testing of the filter(s) can be performed prior to processing, and should be routinely performed post-use. It is important that integrity testing be conducted after filtration to detect any filter leaks or perforations that might have occurred during the filtration. 完整性测试可以在过滤工艺前进行，并应当在过滤以后进行日常测试。过滤后通过完整性测 试检测过滤过程中可能出现的泄露或破损是非常重要的。 PDA Technical Report # 26 PDA技术报告26版 “It generally is regarded as a cGMP requirement that filters or filter systems routinely be integrity tested both prior to and after use.” 现行的GMP要求过滤器及过滤系统在使用前及使用后均需要进行完整性测试