【WO2019214512A1】维生素D类似物制剂及其制备方法【专利】
维生素D的制备方法[发明专利]
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011639896.X(22)申请日 2020.12.31(71)申请人 广州艾格生物科技有限公司地址 510700 广东省广州市广州高新技术产业开发区科学城掬泉路3号广州国际企业孵化器B区B401号(72)发明人 李阳平 谭斌 汤文星 余顺雄 张现涛 何盛江 (74)专利代理机构 广州华进联合专利商标代理有限公司 44224代理人 王秉丽(51)Int.Cl.C07C 401/00(2006.01)(54)发明名称维生素D 2的制备方法(57)摘要本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种维生素D 2的制备方法。
与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：本发明提供一种以麦角甾醇为起始原料，通过光化学反应、热异构化反应、酯化反应以及皂化反应合成维生素D 2的技术方案，该技术方案通过综合优化光化学反应所在的有机溶剂体系、热异构化反应的温度并配合采用合适的洗涤液对皂化产物进行洗涤，实现维生素D 2收率高的效果。
权利要求书2页 说明书11页 附图2页CN 112778180 A 2021.05.11C N 112778180A1.一种维生素D的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：2在光照及抗氧剂存在条件下，麦角甾醇在有机溶剂a中发生光化学反应，合成中间体化合物，所述有机溶剂a包含体积比为(0.5～1.5):1的极性有机溶剂和非极性有机溶剂，所述中间体化合物如下式Ⅰ所示：粗油，所述所述中间体化合物在有机溶剂b中经加热发生热异构化反应，制备维生素D2热异构化反应的反应温度为69℃～75℃，所述热异构化反应的反应时长为4.5h～5.5h；粗油在有机溶剂c中与酰氯化合物发生酯化反应合成在碱M存在条件下，所述维生素D2酯；维生素D2所述维生素D酯在有机溶剂d中与碱N发生皂化反应，从所得皂化反应液中分离出有机2相，饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，所得浓缩产物分散于有机溶剂e，结晶，收集沉淀；所述生光化学反应、热异构化反应、酯化反应以及所述皂化反应均于惰性气体保护下进行。
一种维生素D的制备方法[发明专利]
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010004580.7(22)申请日 2020.01.03(71)申请人 宁波东隆光电科技有限公司地址 315327 浙江省宁波市杭州湾新区庵东工业区环区南路申请人 上海璟铭企业管理合伙企业(有限合伙)(72)发明人 郑坚 应园 (74)专利代理机构 宁波诚源专利事务所有限公司 33102代理人 姚娟英 景丰强(51)Int.Cl.C07C 401/00(2006.01)(54)发明名称一种维生素D的制备方法(57)摘要一种维生素D的制备方法，其特征在于，以溶解于有机溶剂中的维生素D原得到溶液为原料，进行两步光催化反应、分离、提纯后得到所述的维生素D，其中，所述的维生素D原为7-脱氢胆固醇、麦角甾醇、22,23-去氢麦角甾醇、7-去氢-β-谷甾醇、7-去氢豆甾醇或7-去氢菜油甾醇，第一步光催化反应使用的灯具为波长范围为250-260nm的LED紫外灯，第二步光催化反应中使用的灯具为波长范围为350-380nm的LED紫外灯。
本发明涉及的维生素D的制备方法，收率高。
权利要求书1页 说明书6页CN 111116442 A 2020.05.08C N 111116442A1.一种维生素D的制备方法，其特征在于，包括以下具体步骤：步骤一：将维生素D原溶解于有机溶剂中得到溶液A，步骤二：以步骤一得到的溶液A为原料进行光催化反应得到溶液B，步骤三：以步骤二得到的溶液B为原料进行光催化反应得到溶液C，步骤四：将步骤二得到的溶液C经分离、提纯得到所述的维生素D；其中，步骤一中所述的维生素D原为麦角甾醇、7-脱氢胆固醇、22,23-去氢麦角甾醇、7-去氢-β-谷甾醇、7-去氢豆甾醇或7-去氢菜油甾醇的其中一种，步骤二中光催化反应中使用的灯具为波长范围为250-260nm的LED紫外灯，步骤三中光催化反应中使用的灯具为波长范围为350-380nm的LED紫外灯。
一种维生素D胶囊型滴剂及其制备方法[发明专利]
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(10)申请公布号(43)申请公布日 (21)申请号 201410373562.0(22)申请日 2014.07.31A61K 31/593(2006.01)A61K 31/592(2006.01)A61K 47/10(2006.01)(71)申请人山东达因海洋生物制药股份有限公司地址264300 山东省威海市荣成市富源南路18号(72)发明人何淑旺 景亚军 胡醒 廉云飞(74)专利代理机构北京纪凯知识产权代理有限公司 11245代理人关畅(54)发明名称一种维生素D 胶囊型滴剂及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种维生素D 胶囊型滴剂及其制备方法。
该含维生素D 的药物组合物，包括维生素D、甘油、聚乙二醇、植物油和非离子表面活性剂。
本发明提供的维生素D 滴剂(胶囊型)，解决了现有制剂存在的问题，在软胶囊常规处方中加入了甘油，能够明显提高本品的溶出度，使本品的溶出度有原来的不足30％(45分钟)提高到不低于80％(45分钟)，且使本品的口感有了明显改善，口感更好，儿童更乐于服用，大大提高了本品临床使用的顺应性，能广泛用于儿童佝偻病的防治，具有较高的临床用药顺应性。
(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书7页 附图1页CN 105311037 A 2016.02.10C N 105311037A1.一种含维生素D的药物组合物，包括维生素D、甘油、聚乙二醇、植物油和非离子表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述含维生素D的药物组合物由所述维生素D、甘油、聚乙二醇、植物油和非离子表面活性剂组成。
和3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述维生素D为维生素D2维生素D中的至少一种；3所述聚乙二醇的平均分子量为380-600，具体为400；所述植物油选自花生油、大豆油和橄榄油中的至少一种；所述非离子表面活性剂选自吐温40、吐温60和吐温80中的至少一种。
维生素D类似物及其药物用途[发明专利]
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专利名称：维生素D类似物及其药物用途专利类型：发明专利
发明人：K·汉森
申请号：CN00807644.8
申请日：20000412
公开号：CN1351589A
公开日：
20020529
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及通式为(I)的化合物及其与可药用酸的可体内水解酯,其中R和R可以相同或不同,代表(C－C)烷基,和R代表氢、卤素、(C－C)烷基、或O－(C－C)烷基。
所述的化合物在人用或兽用方面具有利用价值。
申请人：里奥药物制品有限公司
地址：丹麦巴勒鲁普
国籍：DK
代理机构：中国国际贸易促进委员会专利商标事务所
代理人：唐晓峰
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(51)国际专利分类号：(81)指定国(除另有指明，要求每一种可提供的国家
A61K9/16(2006.01)A61K31/593(2006.01)保护)：AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, A61K47/32(2006.01)A61P19/08(2006.01)BH，BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU，A61K47/38(2006.01)CZ,DE，DJ，DK，DM,DO,DZ，EC,EE,EG，ES，FI,GB，
(21)国际申请号：PCT/CN2019/085213GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR，IS，
JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC，LK，
(22)国际申请日：2019年4月30日(30.04.2019)LR，LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,
(25)申请语言：中文MY,MZ,NA,NG，NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,
PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL，
(26)公布语言：中文
SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG，
(30)优先权：US,UZ,VC,VN,ZA，ZM,ZW。
201810434469.42018年5月9日(09.05.2018)CN
(84)指定国(除另有指明，要求每一种可提供的地区
(71)申请人：南京海融医药科技股份有限公司保护)：ARIPO(BW，GH，GM，KE，LR，LS，MW,MZ，
(NANJING HERON PHARMACEUTICAL SCIENCE NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),欧亚(AM, AND TECHNOLOGY CO.LTD)[CN/CN];中国江AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),欧洲(AL,AT,BE,BG,苏省南京市江宁区龙眠大道568号9栋CH，CY，CZ，DE，DK，EE,ES,FI,FR，GB，GR，HR，HU, __1楼,Jiangsu211100(CN)。
IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,
RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OAPI(BF,BJ,CF,CG,Cl, _(72)发明人：叶海(YE,Hai);中国江苏省南京市江宁
CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG)。
=区龙眠大道568号9栋1楼,Jiangsu211100(CN)。
_陶莉(TAO,Li);中国江苏省南京市江宁区龙眠本国际公布：
=大道568号9栋1楼,Jiangsu211100(CN)。
马冲-包括国际检索报告(条约第21条(3))。
=(MA,Chong);中国江苏省南京市江宁区龙眠大
=道568号9栋1楼,Jiangsu211100(CN)。
袁晓莉
(YUAN,Xiaoli);中国江苏省南京市江宁区龙眠
=大道568号9栋1楼,Jiangsu211100(CN)。
闵涛
=(MIN,Tao);中国江苏省南京市江宁区龙眠大
_道568号9栋1楼,Jiangsu211100(CN)。
丁伯祥
=(DING,Boxiang);中国江苏省南京市江宁区龙眠
==大道568号9栋1楼,Jiangsu211100(CN)。
郑慧娟
(ZHENG,Huijuan);中国江苏省南京市江宁区龙
眠大道568号9栋1楼,Jiangsu211100(CN)。
徐
胃丽(XU,Li);中国江苏省南京市江宁区龙眠大
道568号9栋1楼,Jiangsu211100(CN)。
囊(74)代理人：北京品源专利代理有限公司(BEYOND
=ATTORNEYS AT LAW):中国北京市海淀区莲花
_池东路39号西金大厦6层,Beijing100036(CN)。
(54)Title：VITAMIN D ANALOG PREPARATION AND PREPARATION METHOD THEREFOR
(54)发明名称：维生素D类似物制剂及其制备方法
(57)Abstract:Disclosed is a composition comprising a vitamin D analog,wherein same is characterized in that it is a solid preparation.
The vitamin D analog is selected from one of vitamin D3,calcifediol,calcitriol,alfacalcidol,eldecalcitol,doxercalciferol,maxacalcitol, paricalcitol,tacalcitol and calcipotriol.The solid preparation produces an amount that is less than or equal to7%of the corresponding precursor of the vitamin D analog after being shielded and stored at room temperature for12months.
(57)摘要：一种包含维生素D类似物的组合物，其特征在于，是固体制剂，所述维生素D类似物选自维生素D3、
骨化二醇、骨化三醇、阿法骨化醇、艾地骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇、他卡西醇、卡泊三醇Q中的一种，该固体制剂经遮蔽、室温保存12个月后产生相应的维生素D类似物的前体的量为小于等于7%。
维生素D类似物制剂及其制备方法
技术领域
本公开涉及一种包含维生素D类似物的药物组合物，该组合物是固体制剂，还涉及利用双螺杆挤出技术制备和获得以上药物组合物的方法，属于药物制备技术领域。
背景技术
骨化醇系列药物是维生素D的结构类似物。
世界范围内已上市的维生素D 类似物主要用于骨质疏松、肾透析患者继发性曱状旁腺功能亢进(SHPT)和银屑病的治疗。
国外也有作为抗癌药物进行临床研究的。
临床广泛应用的该类药物包括维生素D2、维生素D3、骨化二醇、骨化三醇、阿法骨化醇、艾地骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇、他卡西醇、卡泊三醇等。
获得较高质量要求的含量均匀度，是制备该低剂量维生素D类似物药物固体制剂的主要难点之一。
对于规格不大于lmg,甚至微克级别的低剂量固体制剂而言，含量均勾度是其关键质量属性之一。
含量均勾度的变化会直接影响药物安全性和有效性；处方和工艺的变动均会对含量均勾度产生影响。
因此在产品和工艺开发中对含量均勾度进行评估是十分必要的。
常用的固体制剂制备工艺并不能满足该类超低剂量产品的含量均匀度要求，尤其在放大生产过程中，参数变化对低剂量药物理化性质的影响甚为显著。
我们在试验探索中发现当试制量放大至2万片以上时，片子含量均匀度就难以符合质量要求。
即使花费大量人力物力，以及严格控制设备各项参数之后，才能勉强满足含量均勾度指标，但同时其他质量属性，比例如骨化醇前体、降解产物杂质等就无法满足质量要求了。
维生素D类似物的相应前体、降解产物等物质，由于化学结构上类似，极有可能具备与主药相同的特性，即低剂量同时高活性。
鉴于目前药学技术的局限性，还难以获得大量的单一转化产物或降解产物进行安全性研究。
例如，维生素D类似物的前体，在目前手段下，确实难以获得大量纯品而进行针对性的安全性评价。
相应前体与主药之间是一种动态平衡的关系，现有技术难以将两。