辅助生殖技术的安全性

卵巢过度刺激综合征（OHSS）高危因素：
（1）年轻、体重指数低的患者； （2）多囊卵巢疾病（polycystic ovary
disease，PCOD）患者； （3）高胰岛素血症患者； （4）使用高剂量FSH（重组和尿源性无差
异）； （5）应用Gn释放激素激动剂（GnRHa）降
调节；
OHSS的预防及治疗
? 指由于卵巢接受促性腺激素（Gn）刺激后 产生的，以腹水、胸水、卵巢增大、血容 量降低、血液浓缩、少尿为表现的综合征。 该综合征多由促排卵治疗引发，多为医源 性疾病。在超促排卵周期，其发生率约 5%～8%，重度卵巢过度刺激综合征 （OHSS）约占2%，自然排卵周期发生卵 巢过度刺激综合征（OHSS）极为少见。
常规体外受精（IVF ） 卵胞浆内单精子显微注射（ ICSI ）
胚胎植入前遗传学诊断（ PGD ）
ART 技术
冻融胚胎移植 （FET ） 卵母细胞体外成熟（IVM ）
400万
1例
1978
不孕症的发病率有 逐渐增高的趋势
全世界已有超过400 万试管婴儿
发达国家：ART新
生儿约占出生人口
2012
的1－3%
? 由于目前缺乏针对性强的有效治疗方法， 预防远较治疗更为最要。
? 1.对有OHSS倾向的病人应调整超促排卵方 案；
? 2.可疑发生严重OHSS者应在促排卵早期取 消本周期或在诱发排卵时减少HCG的用量 或改用GnRHa;
? 3.黄体支持少用HCG，多用黄体酮替代； ? 4.coasting法；
ART远期并发症----子代的健康问题
尿 潴 留
脏 器 损 伤
ART------- 多胎妊娠
? 由于辅助生殖技术期望获得较高的妊娠率，一般会根据年龄 移植2-3个胚胎，引起多胚胎种植；辅助孵化技术应用，使得 单卵双胎发生率增加；体外培养环境使胚胎内细胞团分离概 率增加；以及胚胎培养技术提高，种植率增加，导致辅助生 殖技术多胎率远远高于自然妊娠。
ART操作
? 在A R T 本身操作安全性方面, 超促排卵、 配子体外成熟、胚胎体外培养、显微操作、 胚胎冻融等干 预均有可能对配子和胚胎的发育造成影响。
? 目前已有多量的文献研究报道和实验室研 究工作 证实ART操作可能从遗传和表观遗传方面对 配子和
卵细胞、胚胎正处于甲基化印记易于变化的敏感时期
? 生育年龄, 特别是母亲的年龄是子代遗传安 全性的 最关键影响因素, 也是不孕夫妇借助A R T 生殖的重要原因之一。
? 生殖系统疾病包括多囊卵巢综合征 （PCOS）、子宫内膜异位症和卵巢早衰等 女性生殖系统疾病;男性少弱畸精症、无精 症等。
? 遗传病包括性连锁疾病、常染色体异常、 单基因疾病等。一方面, 遗传病是导致不孕 不育或有遗传缺陷子代出生的原因之一; 另 一方面, 也是ART 的重要衍生技术植入前遗 传学诊断技术(P G D ) 应用的基础。
? 辅助生殖技术(ART )过程中人为地促排卵和 穿刺取卵可能影响到卵巢的激素分泌及卵 巢结构的改变。
? 其短期并发症是比较直观且相对容易评估 的, 常见的包括多胎妊娠、卵巢过度刺激综
ART短期并发症----母亲的健康问题
↓
多
异
流 产
胎
OHSS
妊
娠
位 妊 娠
血 栓
卵 巢 蒂 扭 转
盆 腔 出 血
盆 腔 感 染
?经ART出生的BWS、AS、SRS 患者，其印记基因甲 基化缺陷的比例显著高于自然妊娠患者
Beckwith-Wiedemann 综合征
80%
（BWS）
55%
30%
Angelman 综合征 (AS)
D. Description of the contents
辅助生殖技术的安全性
自1988年我国首例体外受精与胚胎移植技术 ( IVF-
ET ）婴儿、1992年首例单精子卵母细胞浆内 注射技
术( ICSI-ET)婴儿及2000年首例胚胎植入前遗 传学诊
断技术( PGD)婴儿诞生至今, 我国生殖医学经 历了从
无到有、从少到多的发展。A R T 技术的发 展和进步
? 由于监测体系的不健全及追踪周期长等原 因, ART 子、母代的远期安全性一直未得到 准确的评估及应 有的重视, 特别是子代的生长发育、遗传疾 病的发生等 。
出生缺陷
生长发育
ART 出生子代
自然妊娠子代
智Байду номын сангаас行为
心理健康
——未能达成一致的结论
ART的遗传安全性
? 由于ART过程中干预时间和措施的特殊 性,ART 与生殖遗传具有密不可分的联系。
自然双胎妊娠发生率为 1/90，三胎妊娠发生率为 1/8100；而 辅助生殖技术双胎妊娠发生率为 20%～30%，三胎妊娠发生 率为0.1%～5.0%。
众所周知，多胎妊娠是一种高危妊娠，其母婴并发症远高于 单胎妊娠，因此，当多胎妊娠发生后，多于妊娠 12周前施行 减胎术。
ART------- OHSS
ICMART, Hum Reprod, 2009
Lawrence N et al., Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes., 2010
ART所带来的安全性问题
? 作为一项医疗技术, 辅助生殖难以避免有诸 多医源性的问题, 同时也因其特点涉及更深 刻的伦理及社会问题。
卵细胞
?正确的甲基化模式在最终成熟排卵前建立和完成 ?超排卵（COH）、体外成熟（IVM）均可能导致卵细 胞甲基化异常
精子细胞
?精原细胞分化发育的早期就已建立正确的甲基化模 式 ?成熟精子的甲基化状态不易受外界因素的影响 ?少精子症患者精子细胞可出现印记基因甲基化异常
胚胎
?包含父系及母系等位基因 ?甲基化异常可能包括两方面原因： （1）体外培养：营养成分、温度及pH值波动等 （2）经配子“传递”：携带异常印记的配子将甲基 化错误“传递”到胚胎 Chen S.L. et al., Fertil Steril, 2010
? 大量流行病学调查研究发现,ART子代不良 健康风险增加, 且罕见遗传病和表观遗传疾 病发生率增加。因此ART的遗传安全性问 题已经日益引起人们的广泛关注。
? ART对生殖遗传的可能影响因素包括遗传 学背景和ART 实验室操作本身。
遗传学背景
? 接受ART 治疗的不孕夫妇往往存在高龄、 生殖系统疾病、遗传病等不良遗传学背景。