Ubiquilin在内质网应激中的作用及相关蛋白
内质网应激及其在疾病中的作用
内质网应激及其在疾病中的作用内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）是细胞质内一种复杂的膜系统，能够合成、修饰和折叠大多数细胞内蛋白。
内质网应激是一种细胞反应，其产生于受到损伤的细胞或遭遇环境应激的细胞。
内质网应激会触发一系列反应，包括细胞凋亡、炎症反应和“不稳定蛋白病理”。
内质网应激的/分子机制内质网应激通常由两种机制引起：第一种机制是质量控制机制（quality control mechanism），当ER无法正确合成或折叠蛋白质时，会将其标记为“使命失败”的蛋白，然后进入类囊体降解途径。
第二种机制是ER膜受损的机制，当细胞受到压力、病原体感染等各种应激时，ER膜就会受到伤害，内质网系中的蛋白就会泄漏到细胞质中，这些蛋白被识别为异常的蛋白，并触发了细胞的应激反应。
当细胞遇到内质网应激后，有两个通路可以响应它：UPR（Unfolded Protein Response）和ERAD（ER-associated degradation）。
UPR通路UPR轨通常被周期性的病理情况打击，它产生在细胞遇到异常或积累在内质网中的未折叠蛋白质的情况下，并且能够适应细胞内的低氧、低钙等应激环境。
UPR 信号通过IRE1、PERK和ATF6等3个部分实现，这些部分构成了一个ER膜的三腔道复合物，它们确保了细胞的生长和适应内部与外部环境。
IRE1激活XBP-1s信号途径，能够改变众多基因的表达，用于调节抗应激反应和减轻细胞内压力。
PERK激活eIF2α口袋，抑制蛋白质合成，从而实现降低压力的目的；ATF6移动到细胞核中，刺激启动信号转录，以提高抗应激性。
ERAD通路ERAD是一种能查岗膜式蛋白网络，它主要是为了取消无法“修复”的蛋白质的积累。
ERAD通过特约功能域包围反常未折叠的蛋白质，并在ER膜下部形成一个空腔，然后将此糖岩，用于“TLR标记的降解”。
这一通路是ER膜下部泡胞糖蛋白和环胞糖蛋白的通路，ERAD由众多因素参与，比如蛋白质甘油基化，ERAD与UBXN1，HRD1，SEL1L，XTP3B4等众多部分合作。
内质网应激与蛋白质质量控制
内质网应激与蛋白质质量控制内质网是细胞中一个重要的膜系统，其主要功能是蛋白质的合成、折叠和修饰。
在细胞内，大部分蛋白质都是在内质网上合成并进行折叠，这一过程需要多种蛋白质参与，而内质网应激则是一种内源性的诱导因子，可以通过不同的机制影响蛋白质的折叠和翻译，从而产生不同的细胞反应。
一、内毒素和内质网应激内毒素是细菌细胞壁的一种成分，在感染时会进入哺乳动物体内，刺激细胞产生一系列的炎症反应。
内毒素可以通过转录因子NF-kB的激活诱导细胞炎症反应，并且在内毒素引起的细胞死亡中也起到了重要的作用。
同时，内毒素也可以刺激细胞内的内质网应激反应。
当内毒素和其他外源性蛋白进入细胞并被内质网识别时，内质网应激传导途径会被激活，通过转录因子XBP1的激活，进一步刺激细胞产生炎症反应。
二、内质网应激和细胞凋亡在细胞凋亡中，内质网应激也起到了重要的作用。
当细胞出现一些异常状况时，如内部环境的变化、脂质代谢异常等情况会导致细胞发生应激，从而激活内质网应激的反应。
而这一过程的发生则会导致一系列的信号转导反应，其中包括细胞周期的停滞、凋亡的诱导等。
在内质网应激诱导的周期停滞或凋亡中，伴随着一系列包括PERK、IRE1、ATF6等信号转导通路的激活和一系列转录因子的表达变化，包括CHOP、GADD34等转录因子的表达会产生变化，这些因子都对细胞周期异常和内质网应激法产生了促进或抑制的作用。
三、内质网应激和蛋白质质量控制蛋白质质量控制是细胞内一个重要的调节系统，其主要作用是对蛋白质的折叠和修饰进行监测和调节。
在细胞内，蛋白质折叠和修饰的异常常常会被认为是造成细胞器官脏器和代谢疾病的主要原因之一。
而内质网应激过程的发生则会影响蛋白质的折叠和修饰，从而进一步影响蛋白质的质量控制。
这些影响主要包括两个方面:1.蛋白质合成的调节内质网应激可以通过调节蛋白质合成的过程影响蛋白质的质量控制，包括限制蛋白质的合成、降低蛋白质的复合速度等。
而这一过程则会直接影响蛋白质的折叠和修饰，从而影响蛋白质的质量控制。
异甘草酸镁对内质网应激诱导小鼠肝损伤的保护作用[]
![异甘草酸镁对内质网应激诱导小鼠肝损伤的保护作用[]](https://img.taocdn.com/s3/m/c76ac0032cc58bd63186bdcf.png)
异甘草酸镁对内质网应激诱导小鼠肝损伤的保护作用[]摘要目的研究异甘草酸镁对内质网应激诱导小鼠肝损伤的保护作用，为临床患者使用提供依据。
方法腹腔注射给予异甘草酸镁进行肝脏预保护，单次体内灌胃衣霉素（1mg/kg）建立小鼠内质网应激性急性肝损伤模型。
取组织称重，计算肝脏、脾脏及胸腺等脏器指数；ELISA法检测血清中谷丙氨酸转换酶、谷草氨基酸转换酶及肝匀浆中谷胱甘肽过氧化物酶、丙二醛和超氧化物歧化酶含量；HE染色观察肝组织病理改变；免疫组化法检测肝组织中GRP78/Bip蛋白表达水平。
结果异甘草酸镁能减少肝脏肿大及肝脏组织炎性细胞浸润，改善病变范围与程度；降低肝损伤小鼠血清中谷丙氨酸转换酶、谷草氨基酸转换酶水平及肝组织匀浆中丙二醛含量，提高肝组织匀浆中谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶含量；抑制肝组织中GRP78/Bip蛋白的表达。
结论异甘草酸镁可能是通过抗氧化作用保护内质网应激诱导的小鼠急性肝损伤。
关键词异甘草酸镁；内质网应激；肝损伤；保护作用内质网（endoplasmic reticulum,ER)作为细胞内最大的功能细胞器，主要参与合成脂质、蛋白质和调节细胞钙离子平衡[1]。
当发生内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS)时，会导致肝病、糖尿病、神经退行性疾病，心血管系列疾病等，最新研究表明ERS还能够增强T细胞介导的免疫抑制反应[2]。
甘草酸系甘草中提取的三萜皂苷类物质，能够增强肝脏解毒能力，抑制肝细胞炎症反应。
异甘草酸镁（magnesium isoglycyrrhizinate, MgIG）作为第四代甘草酸类制剂，具有类似非特异性抗炎作用且无抑制免疫功能的不良反应而广泛用于治疗多种肝脏疾病[3]。
本研究使用衣霉素( tunicamycin，TM)诱导小鼠ERS肝损伤模型,研究肝损伤指标的变化并探讨MgIG的保护作用。
1 材料与方法1.1实验材料及试剂动物：昆明种雄鼠60只，体重18~20 g，8~10周龄。
内质网应激信号通路在肿瘤生长过程中的调节作用
内质网应激信号通路在肿瘤生长过程中的调节作用随着现代医学的不断进步，肿瘤的治疗方法也在不断改进，但是肿瘤发生的原因和机理仍然不为人所知。
内质网应激信号通路作为一个新兴的研究领域，正在被越来越多的人们重视起来。
在肿瘤生长过程中，内质网应激信号通路起到了重要的调节作用。
一、内质网应激信号通路的概念及其机制内质网应激是指某些非正常状态下，细胞内的内质网受到一系列不同的刺激，使其结构和功能发生变化，从而产生一系列应激反应的现象。
内质网应激通路中的主要机制包括一个膜蛋白叫做IRE1的激酶，在一些不正常的条件下，IRE1会受到活化，然后激活与其配对的转录因子XBP1，将其剪切成一种高活性的形式，XBP1可以调控一系列内质网蛋白修饰的反应，从而适应不同的内质网应激。
二、内质网应激信号通路的角色实验研究表明，肿瘤细胞在生长时候需要在短时间内快速合成蛋白，而内质网应激通路就是一个能够迅速调节蛋白合成的信号通路。
同时，一些研究发现，在肿瘤发生的前期，内质网应激通路是保护机制的一部分，可以通过调节内质网蛋白的合成和折叠，从而降低细胞的应力和损伤；当发生长时间的应激时，内质网应激通路会通过调节生长因子的信号通路，从而促进肿瘤的生长和发展。
三、内质网应激信号通路在抗癌治疗中的应用因为内质网应激与肿瘤生长之间存在紧密的关系，因此，内质网应激通路目前被视为一个非常有潜力的抗癌治疗靶点。
一些抗癌药物，如PBA和钙通道阻滞剂，都可以通过调节内质网应激通路来达到治疗肿瘤的目的。
四、内质网应激通路与癌基因的关系一些研究发现，内质网应激通路的活化与一些癌基因的突变有关。
其中ROS和CRC是两个非常重要的因素，轻度应激可以通过调节ROS的生成数量来促进肿瘤的生长；重度的内质网应激应激会导致CRC的降解异常，从而改变大量的生物学作用。
五、结论内质网应激信号通路在肿瘤生长过程中发挥了重要的调节作用，它对肿瘤生长、转移和抗药性的调节能力不容忽视。
内质网应激及其在疾病中的作用与治疗
内质网应激及其在疾病中的作用与治疗内质网是细胞内的一个主要细胞器，参与细胞呼吸、蛋白质合成、修饰、转运等多种生物学过程。
内质网应激是指各种因素引起内质网功能紊乱或失调，从而产生一系列的细胞应激反应和生物学效应的过程。
内质网应激在多种疾病中发挥着作用，比如炎症、肿瘤、心脏病、神经系统疾病等。
下面将详细介绍内质网应激在疾病中的作用与治疗。
一、内质网应激的机制内质网应激的发生源于内质网功能的紊乱，即内质网中的蛋白质合成、修饰、转运等生化过程出现了异常。
当内质网功能受到干扰时，会导致积累在内质网腔中的蛋白质和其他生物分子增加，从而产生内质网应激反应。
内质网应激的机制是内质网膜上的内质网受体（IRE1）和蛋白激酶RNA依赖性细胞信号通路（PERK）及其下游性蛋白聚集酶样受体（ATF6）等，接受干扰信号后开始酶谷反应，调节细胞的翻译后修饰机制和折叠质量控制，促进蛋白质的交通运输和通过界面的控制拉伸，抑制内质网腔中蛋白质的聚集和诱导抗应激反应，完成细胞应对内、外环境变化的生理反应。
二、内质网应激在疾病中的作用1. 炎症疾病：内质网应激和炎症之间有着密切的联系。
炎症会促进内质网应激的发生，而内质网应激则会进一步激活NF-kB、JNK、IRE1等信号通路，增加炎症反应和细胞损伤，导致肺炎、肝炎、肠炎等疾病的发生。
2. 肿瘤：内质网应激与肿瘤的关系复杂，在肿瘤的不同阶段发挥不同的作用，具有双面性。
一方面，内质网应激可以促进肿瘤细胞的生长、增殖和转移，加快肿瘤发展；另一方面，内质网应激也可以通过抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡，抑制肿瘤的发展。
3. 心脏病：内质网应激参与了心脏病的多个阶段，包括心肌缺血再灌注损伤、肥厚、心力衰竭等。
内质网应激会引起心脏异常蛋白质合成和降解，加剧心脏病的发展。
4. 神经系统疾病：内质网应激在神经系统疾病中尤为重要。
内质网应激不仅会影响神经元的存活和功能，还会导致神经炎症和自噬现象的发生，加重神经系统疾病的病情，如中风、帕金森病、阿尔茨海默病等。
内质网应激及其在生物医药研究中的作用
内质网应激及其在生物医药研究中的作用内质网是细胞的重要器官之一，它的主要功能是蛋白质的合成、折叠和修饰。
内质网应激是指内质网在遭受一定程度的损伤或压力后，会产生一系列适应性反应的现象。
内质网应激的调节对于维持细胞正常运转具有重要作用，并在多种疾病发生发展过程中起到重要作用。
本文将对内质网应激的原理和在生物医药研究中的作用进行探讨。
一、内质网应激的原理内质网是一个复杂的细胞器，它对蛋白质的合成、摺叠和修饰等进行重要调控。
在内质网官能异常或受到压力刺激时，会触发内质网应激的保护机制。
内质网应激是指细胞内质网的应答机制，当细胞内出现蛋白质摺叠异常、氧化应激、热应激等情况时，细胞内质网会通过一系列的应激反应来保护细胞。
内质网应激的关键因子是一类称为内质网应激信号调节激酶（ERSKs）的蛋白质，其中包括内质网相关蛋白（ERPs），如PERK、IRE1和ATF6。
当内质网感应到摺叠蛋白异常、氧化应激或危险信号等情况时，ERSKs会被活化并调控一系列信号通路，以期回复内质网正常功能。
内质网应激信号通路的主要作用是调节细胞内质网的质量控制、蛋白摺叠和转运、细胞周期、细胞凋亡等生物过程。
二、内质网应激对生物医药的应用1.药物开发内质网应激反应是生物学一大重要研究领域，因为细胞内珍贵的重要蛋白质若异常折叠，即有助于许多疾病的出现，例如流行病学研究发现糖尿病、阿尔兹海默症等常见疾病与内质网损伤有很大关联。
因此，人们致力于研究设计药物治疗内质网异常，如利用ER调节因子抑制PERK活性，以减缓内质网发炎反应，将会成为新型抗生素和抗病毒药物的开发方向之一。
2.癌症治疗癌症是危害人类健康的一种常见疾病，研究表明内质网应激在癌症的发生发展中起着重要的作用。
内质网应激可以降低细胞对药物治疗的敏感性，因此研究内质网应激对癌症治疗的影响具有重要意义。
科学家通过对某些药物的筛选，发现能够抑制内质网应对反应的药物可以提高化疗的敏感性，增强癌细胞的死亡。
内质网应激与疾病
? 三、内质网应激与 2型糖尿病
? 发病机制： 目前发现诸多因素均可通过影响两条 信号通路而导致肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛 素抵抗。随着对内质网应激认识的深入，近年来 的研究发现 ERS可通过影响上述两条信号通路诱
导肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗的形成， 促进2型糖尿病的发生。内质网应激条件下，一些
目前发现诸多因素均可通过影响两条信号通路而导致肝脏骨骼肌和脂肪组织的胰岛的研究发现ers可通过影响上述两条信号通路诱导肝脏肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗的形成upr介质能通过激活若干丝氨酸苏氨酸激酶包括jnk和ikk进一步导致ire1traf2复合物的形成间接促进了jnk的磷酸化和激活jnkakt磷酸化的能力从而抑制胰岛素的信号转导最终促使炎症细胞的表达和加重胰岛素抵抗
内质网应激
? 发生机制：IRE1与BIP分离后发生自我磷酸化及寡聚化， 活化后的IRE1剪接X盒结合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)mRNA产生有活性的XBP1s。XBP1s翻译后作为转录 因子进入细胞核内参与分子伴侣、内质网相关蛋白、磷脂 的合成及其他相关蛋白的降解和分泌。PERK的活化过程与 IRE1类似，PERK活化后可催化真核起始因子 2α(eukaryotic initiation factor 2α,eIF2α)第51位 丝氨酸磷酸化，引起活化转录因子4的表达上调。活化转 录因子4可以调控氨基酸代谢、细胞氧化还原、抗应激反 应及CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白(C/EBP homologous protein, CHOP)的转录。应激状态下，内质网膜上ATF6的 N端被剪切，ATF6转移至高尔基体，经过水解酶S1P及S2P 水解后成为具有活性的转录因子。ATF6在细胞核内与三种 顺式作用元件：内质网应激反应元件、非折叠蛋白反应元 件及内质网应激反应元件Ⅱ结合，诱导包括CHOP在内的基 质网应激是慢性代谢疾病的 重要标志，也是连接免疫系统与代谢系统 的桥梁。代谢系统的细胞作为合成代谢活 跃的细胞，具有高度发达的内质网。内质 网被视为“代谢感受器”，与内分泌网络 建立了广泛而密切的联系。在营养过剩状 态下，内质网发生应激，成为触发代谢疾 病的重要因素。下面主要从炎症和细胞凋 亡的角度阐述内质网应激的致病机制。
内质网应激与细胞凋亡
内质网应激与细胞凋亡【摘要】死亡受体活化和线粒体损伤是两条经典的介导细胞凋亡信号传导通路，近来研究发现过度内质网应激可启动细胞凋亡，是一条新的细胞凋亡信号传导通路，这一信号传导通路包括非折叠蛋白反应和钙离子起始信号等机制，内质网应激可特异性激活Caspase一12，Caspase一12裂解CaSpase一3等下游效应蛋白酶，最终导致细胞凋亡。
【关键词】内质网；细胞凋亡；Caspase一12内质网(endoplasmic reticulum ，ER)是真核细胞中蛋白质翻译合成和细胞内钙离子的储存场所，对细胞应激反应起调节作用。
内质网应激可由多种原因引起，如缺氧、饥饿、钙离子平衡失调、自由基侵袭及药物。
这些刺激引起从内质网到胞浆和胞核的信号传导，最终导致对存活的适应或凋亡。
许多疾病的发病机制都与内质网应激引起的凋亡有关，如阿尔茨海默病、帕金森氏病等神经变性性疾病，糖尿病，外伤性脑损伤，扑热息痛引起的肾小管损伤。
在肝脏疾病方面，非酒精性脂肪肝、胆汁淤积和酒精性肝病，乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染等的发病机制均与内质网应激引起的损伤有关。
1．内质网应激启动细胞凋亡的机制内质网介导细胞凋亡至少包括两种机制，分为非折叠蛋白反应(unfolded protein reaction，UPR)和钙离子起始信号(calcium signaling) 。
1．1 非折叠蛋白反应蛋白在内质网腔形成空间结构由许多分子伴侣蛋白协助，包括Bip／Grp78和Grp94及折叠酶类，如蛋白二硫异构酶和肽基脯氨酰逆转录异构酶。
非折叠蛋白在内质网沉积，信号通过内质网膜传到人细胞核和胞浆，效应蛋白上调编码Bip／Grp78和Grp94等内质网伴侣蛋白基因转录，并广泛减少蛋白翻译，以利于内质网蛋白折叠形成，减少非折叠蛋白在内质网沉积和聚集，使细胞能够耐受及生存，这一针对内质网应激的反应称为非折叠蛋白反应。
真核细胞有三种不同的机制处理内质网非折叠蛋白沉积：内质网伴侣蛋白基因转录的上调；蛋白质翻译减少；非折叠蛋白由内质网移入胞浆并被降解。
研究内质网应激相关蛋白质的结构和功能
研究内质网应激相关蛋白质的结构和功能内质网是细胞内一种重要的膜系统，它负责合成、折叠、修饰和运输蛋白质。
通过完成这些任务，内质网有助于保持细胞的内外环境平衡，并发挥多个细胞生理学功能。
然而，内质网也面临着各种压力和挑战，例如病原体感染、药物毒性和代谢异常等因素，这些因素都可能导致内质网的应激反应，促使内质网产生一系列的结构和功能改变，从而影响细胞和个体的健康状态。
本文将介绍内质网应激相关蛋白质的结构和功能，探讨它们对细胞应激的响应机制及其在多个疾病中的作用。
一、内质网应激反应机制内质网应激反应是一种由多个信号通路和蛋白质调节器所调控的生物学过程。
在正常情况下，内质网中的蛋白质会经过正确的折叠和修饰，并在内质网内被运输到它们要去的地方。
但是，当内质网处于应激状态时，细胞会启动多个应激反应通路，以增强或恢复内质网的正常功能。
其中，IRO1（inhibitor of RNA polymerase I）和PERK（PKR-like ER kinase）通路是比较典型的内质网应激反应通路。
内质网应激反应的信号传导机制包括如下几个步骤：①由IRE1、PERK或ATF6等膜蛋白感受内质网应激信号，②感受到应激信号的膜蛋白自我磷酸化，激活相应的内生性激酶活性，③磷酸化的IRE1和PERK可以分别调节XBP1和ATF4等转录因子，促使它们在核内启动基因表达，并促进细胞存活。
这些通路的成熟度和细胞内信号转导机制，是内质网应激机制的重要组成部分。
二、内质网应激相关蛋白质的结构和功能为了更好地适应压力环境，内质网在多个不同的性质下都会形成一些新的蛋白质，这些蛋白质被称为内质网应激相关蛋白质。
内质网应激相关蛋白质大多是转录因子、分子伴侣、酶和调节蛋白等，这些蛋白质在应激反应机制中具有十分重要的功能。
1. XBP1XBP1是内质网应激反应中最为著名的转录因子之一，它的发现和研究也为内质网应激反应的理解提供了很多的帮助。
XBP1基因编码的蛋白质可以分为XBP1u 和s两种类型，在进行应激反应后，XBP1的切割酶IRE1会切割s和XBP1u两种转录因子中的一个，切割后的XBP1s能够转录大量抗应激蛋白，并在细胞内调节直接参与应激反应的一系列靶基因。
内质网应激生物标志物与肾病的相关性研究
内质网应激生物标志物与肾病的相关性研究随着社会发展和生活方式改变，慢性病逐渐成为公共卫生领域的重要问题。
其中，肾脏疾病是一种常见的慢性病，严重影响人们的健康和生活质量。
内质网应激生物标志物是一类能够反映细胞内内质网应激状态的分子，与肾病的发生和发展有着密切的关系。
本文将介绍内质网应激生物标志物的概念和作用，以及其与肾病的相关性研究进展。
一、内质网应激生物标志物的概念和作用内质网是细胞内一个重要的细胞器，主要负责蛋白质的合成和折叠、脂类代谢以及钙离子的调节等功能。
但在细胞环境改变、蛋白质变异等情况下，内质网功能受到干扰，导致内质网应激（ER stress）的发生。
内质网应激状态下，细胞可以通过启动一系列反应机制，来应对内质网应激的影响。
其中，成熟后的蛋白酶体（proteasome）和自噬体（autophagosome）是两个重要的细胞自我降解机制，可以清除细胞内异常蛋白和代谢产物，以维持细胞的稳态。
内质网应激生物标志物是一类能够反映细胞内内质网应激状态的分子，常见的有糖调节蛋白78（GRP78）、蛋白质失活的联合1（PDI）和C/EBP家族转录因子等。
这些分子在内质网应激状态下被广泛表达，其水平和分布特征可以反映出细胞内内质网应激状态的程度和分布情况。
在内质网应激状态下，内质网应激生物标志物的表达量会增加，从而成为了一种重要的细胞应激反应指标。
二、内质网应激生物标志物与肾病的相关性研究近年来，大量研究发现，内质网应激状态与慢性肾病的发生和发展有着密切的关系。
在肾小球疾病中，内质网应激状态会促进肾小球基质成分合成，从而导致肾小球硬化和肾小球滤过率降低。
在肾小管疾病中，内质网应激状态还可以通过影响蛋白质的折叠和分解，导致肾小管细胞凋亡和死亡，从而影响肾小管再生和功能。
据研究，内质网应激生物标志物GRP78的水平与肾脏疾病进程的严重程度呈正相关。
在糖皮质激素治疗后改善肾病的过程中，GRP78的水平也随之下降。
细胞内质网应激和蛋白酪氨酸磷酸化的调节机制
细胞内质网应激和蛋白酪氨酸磷酸化的调节机制细胞内质网（endoplasmic reticulum，ER）是细胞内的一个互相连接的网状结构，负责蛋白质的合成、翻译、修饰和折叠。
在细胞内环境变化的情况下，ER会发生一系列应激反应，导致一些神经性疾病、肿瘤等疾病的发生。
本文将从细胞内质网应激和蛋白酪氨酸磷酸化两个方面来探究它们的调节机制。
细胞内质网应激当细胞内外环境发生变化，细胞会通过一些信号转导途径来调节细胞内质网的应激反应。
在细胞生长和分化的过程中，ER应激会导致一些疾病的发生，如阿尔茨海默病、帕金森病、2型糖尿病、肝纤维化等。
ER应激涉及到ER中的蛋白质折叠反应和解折叠反应中的紊乱，这些紊乱会导致细胞内质网功能障碍。
因此，在临床上寻找一些治疗ER应激相关疾病的方式是非常重要的。
ER中的unfolded protein response(UPR)是一种非常重要的ER应激反应，在诱导ER中的一系列信号途径中发挥着重要的作用。
在ER的反应中，UPR是通过IRE1、PERK、ATF6这三个通路来传递ER应激的信息。
UPR可以帮助细胞在ER应激的环境下感知ER中的折叠蛋白，这些折叠蛋白通常会导致ER的紊乱。
UPR在细胞中起到抵御ER应激的作用，在减轻细胞应激反应的同时，它还可以调节细胞死亡和生长等生理过程。
蛋白酪氨酸磷酸化的调节机制蛋白酪氨酸磷酸化（phosphorylation）是一类非常常见的蛋白质修饰方式，它在细胞生命中起到了重要的调节作用。
蛋白酪氨酸激酶和蛋白酪氨酸酶是调节蛋白酪氨酸磷酸化的两种酶，它们之间的平衡关系决定了蛋白酪氨酸磷酸化的水平和方式。
一些研究表明，蛋白酪氨酸磷酸化对细胞内质网应激的影响是非常关键的。
当蛋白质折叠状态失控时，细胞内的酪氨酸磷酸化水平会发生改变，调整蛋白酪氨酸激酶和蛋白酪氨酸酶之间的平衡关系是关键。
在细胞应激的状态下，有些蛋白酪氨酸激酶会受到一些信号的调节，从而增加其活性。
内质网应激机制及其在疾病中的作用研究
内质网应激机制及其在疾病中的作用研究内质网是细胞内的一个复杂的系统，它参与调控细胞的代谢、信号传导和蛋白质合成等的重要生命周期过程。
然而，一些异常情况下，内质网的功能会受到干扰，导致内质网应激。
内质网应激通常是由于蛋白质不正确折叠而产生的。
当内质网应激发生时，细胞会启动特定的机制来应对，以保持其生命活动的正常运转。
本文将综述内质网应激机制及其在疾病中的作用研究。
一、内质网应激机制内质网应激机制主要通过三种途径实现：IRE1途径、PERK途径和ATF6途径。
1.IRE1途径IRE1是内质网膜上的一种酶，它在内质网应激时会进行自身激活，将其内部核酸酶活性释放出来。
IRE1途径中，IRE1可以切割游离的mRNA减少异常蛋白的生成，同时还可激活信号转导因子XBP1，进而促进特定的转录反应，从而恢复内质网功能。
2.PERK途径PERK是内质网膜上的一种酶，当出现内质网应激时，PERK可以磷酸化自身和eIF2α，eIF2α磷酸化后可以阻止蛋白质的转录和翻译过程，进而减少新蛋白的合成。
这能够保护内质网免受进一步受损。
3.ATF6途径ATF6是一种转录因子，内质网应激时，ATF6会进入高尔基体，被酶切割释放出来。
ATF6的自身加工可以刺激一些重要的反应，并提高细胞应对内质网应激的能力。
二、内质网应激在疾病中的作用1. 免疫系统当免疫系统细胞受到外界刺激时，会发生内质网应激。
这些刺激包括各种不良环境因素，例如氧化应激、病毒感染、自身免疫疾病等。
内质网应激可以通过调节免疫细胞的炎症反应来影响免疫系统的功能。
超量的内质网应激会导致细胞死亡和疾病的发生。
2. 糖尿病糖尿病是一种常见的内分泌疾病，它的主要病理生理特征是胰腺β细胞的功能障碍。
内质网应激在糖尿病病理生理过程中起着重要作用。
当胰腺β细胞处于高脂饮食和高糖饮食等刺激下时，会出现内质网应激。
过度的内质网应激会导致β细胞凋亡，从而引起糖尿病的发生。
因此，降低内质网应激有望成为糖尿病治疗的新方法。
003 内质网应激参与介导脂多糖诱导的大鼠肝细胞凋亡
即ｏｐｔｏｓｉｓ． Ｃｏｎｃｌ吣ｉｏｎ ＥＲＳ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｉｎｊｕｄｅｓ，ｉｎｄｉｃａｔｉＩｌｇ ｍａｔ ＥＲＳ ｍａｙ ｐｌａｙ ａ ｖｉｔａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ｍｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＬＰＳ．ｉｎ． 山ｌｃｅｄ ｈｅｐａｔｏｃ”ｅ ｉｎｊｕｒｉｅｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｆｏｒｅｎｓｉｃ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ；ｅｎｄ叩ｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ；１ｉｐｏｐ０１ｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ；ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ；ａｐ叩ｔｏｓｉｓ；ｒａｔｓ
法医学杂志
２０１４年２月
第３０卷
第ｌ期
・１３・
内质网应激参与介导脂多糖诱导的大鼠肝细胞凋亡
季英磊，闰骏，王艳莎，刘夷嫦，谷振勇 （南通大学医学院法医学系，江苏南通２２６００１）
摘
要：目的探讨内质网应激在脂多糖（１ｉｐ叩ｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）诱导的肝细胞凋亡中的作用。
方法肝
细胞系ＢＲＬ细胞培养，用ＩＰＳ、内质网应激诱导剂毒胡萝卜．紊（ｔｈ印ｓｉｇａｒｇｉｎ，ＴＧ）、内质网应激抑制剂４一苯
Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ
Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ
Ｒｅｔｉｃｕｈ脚Ｓｔｒｅｓｓ Ｍｅｄｉａｔｅｓ
Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ Ｒａｔ
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Ｗｅｓｔｅｍ印迹法检测内质网应激标志蛋白ＧＲＩｙ７８和内质网应激相关的凋亡蛋白ＣＨＯＰ、ｃａｓｐａｓｅ一１２和激活
内质网应激和细胞自噬研究进展
内质网应激和细胞自噬研究进展近年来，内质网应激和细胞自噬研究成为细胞生物学领域的热点，相关研究不仅在细胞本质上有很大的意义，也对多种疾病的治疗产生了重要的影响。
本文将从内质网应激和细胞自噬的基本概念开始，分别介绍这两种现象的基本过程和相关研究进展，并探讨其在疾病治疗中的应用前景。
一、内质网应激及其研究进展内质网是细胞内的一种特殊的细胞器，存在于细胞质中，对于细胞的正常生理功能扮演着重要的作用。
内质网主要负责蛋白质的合成和修饰，同时也参与了其他多个细胞功效的调节。
然而，当细胞遭遇各种不良刺激，如化学毒性、紫外线辐射等，会导致内质网的正常结构和功效被破坏，这种情况被称为内质网应激。
内质网应激引起了许多生理学家和生物学家的关注，他们尝试通过研究发现内质网应激的相关分子机制，以及内质网应激对细胞和生物体的影响。
关于内质网应激的发生和作用机制，一般认为有两种基本模型: 第一种是蛋白质合成和修饰的失衡模型，即应激情况下导致内质网内蛋白质的数量大大增加，导致内质网无法正常处理这些蛋白质的情况，最终诱导内质网应激；第二种是残解应激模型，即一些蛋白质分子会因应激情况而在细胞内出现残解情况，导致内质网的正常功能被破坏所造成的应激状况。
研究表明，内质网应激与多种疾病密切相关。
例如，糖尿病、哮喘、阿尔茨海默病等疾病都存在着内质网应激的情况，理解内质网应激对于这些疾病的治疗和预防非常重要。
目前的研究成果表明，蛋白质折叠及其相关病理机制、炎症反应、自噬、杂交、细胞死亡等多个因素涉及了内质网应激的发生过程。
二、细胞自噬的基本概念和研究进展细胞自噬是细胞内的另一种重要生理现象，它是细胞自身垃圾循环利用的过程。
细胞自噬具有高度的保守性，其基本过程包括物质在胞浆中的包涵、延伸、成熟、合并至细胞质质膜形成自噬体、消化降解而成小分子物质等多个过程。
细胞自噬可以被划分为三种基本类型，分别是微型自噬、自噬体外质膜自噬和细胞器自噬。
细胞自噬是细胞内环境平衡的保障机制，它对于生物体通过代谢作用维持稳定的内部环境具有重要的作用。
白芦藜醇对糖尿病小鼠肾脏内质网应激的影响
白芦藜醇对糖尿病小鼠肾脏内质网应激的影响目的探讨白芦藜醇对糖尿病小鼠肾脏组织内质网应激的影响。
方法8周龄C57bl/6小鼠腹腔注射STZ诱导糖尿病小鼠模型。
将实验动物分为正常对照组、糖尿病未治疗组和糖尿病白芦藜醇治疗组。
建模5个月后取肾脏组织行Western blot和RT-PCR检测内质网应激通路关键分子CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein，CHOP）与葡萄糖调节蛋白78（glucoseregulated protein78，GRP78）表达水平。
免疫组织化学染色观察肾脏组织CHOP的表达。
结果糖尿病白芦藜醇治疗组CHOP和GRP78表达水平相比糖尿病未治疗组明显减少（P＜0.05），但两者均高于正常对照组（P＜0.05）。
结论白藜芦醇能明显降低糖尿病小鼠肾脏内质网应激水平。
标签：糖尿病肾病白芦藜醇内质网应激糖尿病是一种严重危害人类健康的代谢性疾病，作为糖尿病最主要的慢性并发症之一[1]，糖尿病肾病已经成为糖尿病研究领域的重点。
随着我国糖尿病发病率的上升，糖尿病肾病目前已成为仅次于各种肾小球肾炎的终末期肾脏病的第2位原因[1-2]。
糖尿病肾病的发病机制主要包括糖代谢紊乱所致的炎症损伤，内质网应激，氧化应激以及血流动力学异常等[1-3]。
由于其存在复杂的代谢紊乱，加之全身情况的异常，糖尿病肾病一旦发展到终末期，其治疗往往比其他肾脏疾病更加棘手，因此及时防治对于延缓糖尿病肾病的进展意义重大。
在该研究中，通过对糖尿病小鼠进行药物干预，旨在探索白芦藜醇治疗对糖尿病肾病内质网应激的影响，现报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料8周龄清洁级C57BL/6雄性小鼠（济南鹏悦动物有限公司）50只，分为3组：正常对照组（10只），糖尿病未治疗组（20只），糖尿病白芦藜醇治疗组（20只，于造模成功后1个月起每天给予白芦藜醇灌胃40 mg/kg）。
Ubiquilin在内质网应激中的作用及相关蛋白
近几年有研究发现，Ubiquilin，核小体表面蛋白，一种泛素 样蛋白质，主要分布于细胞核和胞质内，可与多种蛋白质相互 结合，通过内质网应激的信号通路，参与调控多种蛋白质的降 解过程，从而 影 响 细 胞 的 生 命 活 动，并 最 终 引 起 相 应 疾 病〔5〕。 这为相关疾病的临床治疗提供了新的靶点。
Ubiquilin 蛋白结构较保守，N 端包含泛素样区域（ ubiquitin like domain，UBL） ，可介导 ubiquilin 与蛋白酶体 19S 亚单位中
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中国老年学杂志 2012 年 1 月第 32 卷
的 S5a 部分的泛素作用元件相作用； C 端包含泛素相关区域 （ ubiquitin associated domain，UBA） ，可以优先结合多泛素化蛋 白〔9〕。这些结构特点使 ubiquilin 可以衔接泛素化的基质和蛋 白酶体，从而调节泛素-蛋白酶体的降解过程。
Ubiquilin 在内质网应激中的作用及相关蛋白
内质网应激的分子机制研究
内质网应激的分子机制研究内质网是细胞的重要器官之一，细胞内的许多重要信号通路经由内质网进行调控。
随着细胞代谢的加速和外部压力的增加，内质网功能失调可能会导致细胞发生应激反应。
内质网应激(ER stress)是指细胞由于内外部环境的紊乱，而导致内质网功能紊乱所造成的一种细胞应激状态，它的发生会触发一系列的信号通路，从而造成一系列的影响。
内质网应激的研究可以揭示细胞在应对环境压力时的响应和调节机制，以及维持生物体内平衡的重要作用，因而对细胞应激反应研究具有重要意义。
内质网应激反应的信号通路在正常细胞状态下，内质网蛋白质折叠酶(chaperone)可以保证蛋白质的正确折叠，并将未折叠的蛋白质送往细胞质中进行降解。
但是，当细胞内环境不稳定或内外部环境受到损坏时，内质网蛋白酶过剩，而蛋白质负荷量并未减少，因此会导致蛋白质在内质网内无法正常折叠，积累过多并进一步引起内质网应激反应。
此时，三种转运蛋白——EIF2α、ATF6和IRE1，会相互作用以调控内质网功能的调节机制，并进而触发一系列的信号通路，从而对内质网蛋白合成和分泌等生物活动进行调节。
EIF2α信号通路：EIF2α桥脑蛋白激酶是内质网应激反应中最早被发现的激酶，其针对能使一些信使RNA(mRNAs)被细胞小器官内质网降解所选泽的信使RNA(eIF2B)进行磷酸化，从而降低蛋白质的合成水平，以适应应激状态。
ATF6信号通路：ATF6在内质网蛋白质折叠信号通路中扮演着重要角色。
在细胞应激状态下，ATF6会被放出到细胞质内并被进一步切割，最后亲和地与DNA结合，以调节相应基因的表达。
IRE1信号通路：IRE1作为一种切割酶，在内质网蛋白降解信号通路中扮演着重要的角色。
IRE1在细胞应激状态下被激活，从而产生剪切酶活性，使XCNA转录水平增加，进而提高折叠蛋白的合成水平，以适应应激状态。
内质网应激与疾病内质网应激反应及其信号通路异常增强可能会导致各种严重的病理进程。
Ubiquitin-proteasome途径在骨骼肌蛋白降解中的作用
Ubiquitin-proteasome途径在骨骼肌蛋白降解中的作用吴焱秋;柴家科
【期刊名称】《解放军医学杂志》
【年(卷),期】2000(025)006
【摘要】@@ 骨骼肌细胞内蛋白降解有多种途径,其中泛在素-蛋白酶体(Ubiquitin-proteasome)途径是近20年来发现的高效细胞内蛋白降解机制.本文就泛在素-蛋白酶体途径的组成及作用机制、分解代谢状态下的泛在素-蛋白酶体途径、骨骼肌蛋白降解的调节机制和治疗展望作一综述.本综述重点在于了解分解状态下骨骼肌蛋白降解的细胞内和细胞外调节机制.
【总页数】3页(P466-468)
【作者】吴焱秋;柴家科
【作者单位】100037,北京,解放军第304医院;100037,北京,解放军第304医院【正文语种】中文
【中图分类】R685
【相关文献】
1.实验性氟中毒家兔骨骼肌中的蛋白降解 [J], Shash.,A;唐崇文
2.运动时骨骼肌内一氧化氮信号传递途径及一氧化氮对骨骼肌摄取葡萄糖的调节作用 [J], 徐飞
3.蛋白降解途径在帕金森病发病中的作用 [J], 朱国旗;程月发;王梅;刘景根;李庆林
4.线粒体途径在慢性低氧高二氧化碳小鼠骨骼肌凋亡中的作用 [J], 陈永青;郑续;邵蒙蒙;王小同
5.TNFα在严重烫伤大鼠骨骼肌泛素依赖的蛋白质降解途径中的作用 [J], 唐新国;董燕麟
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近几年有研究发现，Ubiquilin，核小体表面蛋白，一种泛素 样蛋白质，主要分布于细胞核和胞质内，可与多种蛋白质相互 结合，通过内质网应激的信号通路，参与调控多种蛋白质的降 解过程，从而 影 响 细 胞 的 生 命 活 动，并 最 终 引 起 相 应 疾 病〔5〕。 这为相关疾病的临床治疗提供了新的靶点。
Ubiquilin 在内质网应激中的作用及相关蛋白
刘雪岩 杨 萍 （ 吉林大学中日联谊医院心血管内科，吉林 长春 130033）
〔关键词〕 内质网应激； 未折叠蛋白反应； 内质网相关蛋白降解； Ubiquilin 〔中图分类号〕 R34 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 01-0193-04； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 01. 098
1 内质网应激 细胞在受到内外界刺激时，内质网内未折叠或错误折叠蛋
白聚集，破坏了内质网稳态，发生内质网应激（ endoplasmic reticulum stress，ERS） 。ERS 随即激活一系列信号转导通路，即未 折叠蛋白反应（ unfolded protein response，UPR） 。UPR 会启动一
Ubiquilin 与内质网应激紧密相关，且参与多种神经退行性 疾病的发生、发展，而其中在各组织中广泛表达的 ubiquilin1 蛋 白与 ERS 关系最密切〔9〕。已在人类脑组织中发现了 ubiquilin1 蛋白的 转 录 变 种 TV1，TV2，TV3，和 TV4，其 中 TV1、TV2 和 TV3，尤其是几乎不含 UBL 区域的 TV3，使 CHOP 蛋白的产生 减少，细胞的生存力增强，而分子量最小的转录变种 TV4 没有 这样的效应。Ubiquilin1 蛋白包含特有的富含天门冬酰胺和脯 氨酸的保守重复序列，可以与含特殊蛋白域的蛋白质结合，例 如在很多自体吞噬和囊泡形成过程中都发现的包含 EH（ EPS15 的同源体） 结构域的蛋白〔10〕。
基金项目： 国家自然科学基金资助项目（ 30770883） ； 吉林省科技厅科研 基金支持项目（ 2009师，博士生导师，主要从事 心血管内科研究。
第一作者： 刘雪岩（ 1988-） ，女，在读硕士，主要从事心血管内科研究。
系列细胞反应以缓解内质网应激，其过程包括四个阶段，最终 是对细胞产生保护作用还是引起细胞凋亡，呈环境依赖性。① 第一阶段： 减少蛋白质的翻译，减轻内质网负荷。②第二阶段： 增加内质网应激蛋白的表达，增强内质网折叠蛋白的能力。③ 第三阶段： 内质网相关的蛋白降解（ endoplasmic reticulum associated degradation，ERAD） 。④第四阶段： 内质网应激诱导的细 胞凋亡（ ERS-induced apoptosis） 。细胞通过 UPR 识别错误折叠 的蛋白，并启动 ERAD，把蛋白质转运至细胞质内，通过泛素蛋白酶体途径 或 自 噬-溶 酶 体 途 径 进 行 降 解〔4〕。 一 般 认 为，较 大的蛋白或细胞器经溶酶体介导的自噬途径被降解，较小蛋白 则经泛素-蛋白酶体途径被最终降解〔5〕。
内质网是调节细胞生理及病理活动的重要细胞器，它有四 个主要的生理功能： 合成膜蛋白和分泌蛋白，折叠蛋白质，储存 钙，参与合成脂质和胆固醇。当细胞受到缺氧、重金属、能源物 质缺乏等刺激或干扰内质网生理功能的物质，如 Ca2 + -ATPase 抑制剂、衣霉素的作用时，内质网稳态被破坏，激活一系列信号 通路，引起相应的细胞反应，以恢复内质网稳态，对细胞产生保 护性作用。但若刺激时间过长或刺激因素过强，超出细胞自身 的调节能力时，则 可 通 过 内 质 网 应 激 反 应 引 起 相 应 的 细 胞 凋 亡，从而维持了机体内环境的稳态和正常的生理功能〔1，2〕。多 种研究结果显示，内质网应激引起的细胞凋亡参与了多种疾病 的发生发展过程，如神经退行性病变、肿瘤、糖尿病、心力衰竭、 肾损伤等〔1，3，4〕。
2 Ubiquilin ubiquilin，又称 PLIC〔protein linking IAP（ integrin-associated
protein） with cytoskeleton〕，可与多种蛋白结合，增强结合蛋白的 稳定性〔6〕； 另外，它还是与泛素有部分同源性的一个衔接蛋白 家族，把泛素化底物转运至蛋白酶体，协助蛋白质的降解，也在 自噬-溶酶体降解途径中发挥调节作用。
Ubiquilin 蛋白结构较保守，N 端包含泛素样区域（ ubiquitin like domain，UBL） ，可介导 ubiquilin 与蛋白酶体 19S 亚单位中
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中国老年学杂志 2012 年 1 月第 32 卷
的 S5a 部分的泛素作用元件相作用； C 端包含泛素相关区域 （ ubiquitin associated domain，UBA） ，可以优先结合多泛素化蛋 白〔9〕。这些结构特点使 ubiquilin 可以衔接泛素化的基质和蛋 白酶体，从而调节泛素-蛋白酶体的降解过程。