Ubiquilin在内质网应激中的作用及相关蛋白
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Ubiquilin 蛋白结构较保守，N 端包含泛素样区域（ ubiquitin like domain，UBL） ，可介导 ubiquilin 与蛋白酶体 19S 亚单位中
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中国老年学杂志 2012 年 1 月第 32 卷
的 S5a 部分的泛素作用元件相作用； C 端包含泛素相关区域 （ ubiquitin associated domain，UBA） ，可以优先结合多泛素化蛋 白〔9〕。这些结构特点使 ubiquilin 可以衔接泛素化的基质和蛋 白酶体，从而调节泛素-蛋白酶体的降解过程。
Ubiquilin 与内质网应激紧密相关，且参与多种神经退行性 疾病的发生、发展，而其中在各组织中广泛表达的 ubiquilin1 蛋 白与 ERS 关系最密切〔9〕。已在人类脑组织中发现了 ubiquilin1 蛋白的 转 录 变 种 TV1，TV2，TV3，和 TV4，其 中 TV1、TV2 和 TV3，尤其是几乎不含 UBL 区域的 TV3，使 CHOP 蛋白的产生 减少，细胞的生存力增强，而分子量最小的转录变种 TV4 没有 这样的效应。Ubiquilin1 蛋白包含特有的富含天门冬酰胺和脯 氨酸的保守重复序列，可以与含特殊蛋白域的蛋白质结合，例 如在很多自体吞噬和囊泡形成过程中都发现的包含 EH（ EPS15 的同源体） 结构域的蛋白〔10〕。
基金项目： 国家自然科学基金资助项目（ 30770883） ； 吉林省科技厅科研 基金支持项目（ 200905163）
通讯作者： 杨 萍（ 1959-） ，女，教授，主任医师，博士生导师，主要从事 源自文库血管内科研究。
第一作者： 刘雪岩（ 1988-） ，女，在读硕士，主要从事心血管内科研究。
系列细胞反应以缓解内质网应激，其过程包括四个阶段，最终 是对细胞产生保护作用还是引起细胞凋亡，呈环境依赖性。① 第一阶段： 减少蛋白质的翻译，减轻内质网负荷。②第二阶段： 增加内质网应激蛋白的表达，增强内质网折叠蛋白的能力。③ 第三阶段： 内质网相关的蛋白降解（ endoplasmic reticulum associated degradation，ERAD） 。④第四阶段： 内质网应激诱导的细 胞凋亡（ ERS-induced apoptosis） 。细胞通过 UPR 识别错误折叠 的蛋白，并启动 ERAD，把蛋白质转运至细胞质内，通过泛素蛋白酶体途径 或 自 噬-溶 酶 体 途 径 进 行 降 解〔4〕。 一 般 认 为，较 大的蛋白或细胞器经溶酶体介导的自噬途径被降解，较小蛋白 则经泛素-蛋白酶体途径被最终降解〔5〕。
近几年有研究发现，Ubiquilin，核小体表面蛋白，一种泛素 样蛋白质，主要分布于细胞核和胞质内，可与多种蛋白质相互 结合，通过内质网应激的信号通路，参与调控多种蛋白质的降 解过程，从而 影 响 细 胞 的 生 命 活 动，并 最 终 引 起 相 应 疾 病〔5〕。 这为相关疾病的临床治疗提供了新的靶点。
1 内质网应激 细胞在受到内外界刺激时，内质网内未折叠或错误折叠蛋
白聚集，破坏了内质网稳态，发生内质网应激（ endoplasmic reticulum stress，ERS） 。ERS 随即激活一系列信号转导通路，即未 折叠蛋白反应（ unfolded protein response，UPR） 。UPR 会启动一
内质网是调节细胞生理及病理活动的重要细胞器，它有四 个主要的生理功能： 合成膜蛋白和分泌蛋白，折叠蛋白质，储存 钙，参与合成脂质和胆固醇。当细胞受到缺氧、重金属、能源物 质缺乏等刺激或干扰内质网生理功能的物质，如 Ca2 + -ATPase 抑制剂、衣霉素的作用时，内质网稳态被破坏，激活一系列信号 通路，引起相应的细胞反应，以恢复内质网稳态，对细胞产生保 护性作用。但若刺激时间过长或刺激因素过强，超出细胞自身 的调节能力时，则 可 通 过 内 质 网 应 激 反 应 引 起 相 应 的 细 胞 凋 亡，从而维持了机体内环境的稳态和正常的生理功能〔1，2〕。多 种研究结果显示，内质网应激引起的细胞凋亡参与了多种疾病 的发生发展过程，如神经退行性病变、肿瘤、糖尿病、心力衰竭、 肾损伤等〔1，3，4〕。
Ubiquilin 在内质网应激中的作用及相关蛋白
刘雪岩 杨 萍 （ 吉林大学中日联谊医院心血管内科，吉林 长春 130033）
〔关键词〕 内质网应激； 未折叠蛋白反应； 内质网相关蛋白降解； Ubiquilin 〔中图分类号〕 R34 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 01-0193-04； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 01. 098
人体 中 已 发 现 ubiquilin 蛋 白 存 在 于 细 胞 质 和 细 胞 核 核 浆〔7〕。人 类 基 因 组 中 有 4 种 结 构 上 相 关 的 ubiquilin 基 因： ubiquilin1，ubiquilin2，ubiquilin3 和 ubiquilin4。ubiquilin1 位 于 9q22，编码 589 氨基酸序列或 561 氨基酸序列，在组织中广泛 表达。Ubiquilin2 位于 Xp11，编码含 624 个氨基酸的 ubiquilin2 蛋白。Ubiquilin3 位于 11p15，编码含 655 个氨基酸的 ubiquilin3 蛋白，只在睾丸中表达〔8〕。Ubiquilin4 位于 1q21，编码含 601 个氨基酸的 ubiquilin4 蛋白。ubiquilin2 和 ubiquilin4 在大 脑、脾、心脏、肝、胰腺等组织中表达〔5〕。
2 Ubiquilin ubiquilin，又称 PLIC〔protein linking IAP（ integrin-associated
protein） with cytoskeleton〕，可与多种蛋白结合，增强结合蛋白的 稳定性〔6〕； 另外，它还是与泛素有部分同源性的一个衔接蛋白 家族，把泛素化底物转运至蛋白酶体，协助蛋白质的降解，也在 自噬-溶酶体降解途径中发挥调节作用。
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中国老年学杂志 2012 年 1 月第 32 卷
的 S5a 部分的泛素作用元件相作用； C 端包含泛素相关区域 （ ubiquitin associated domain，UBA） ，可以优先结合多泛素化蛋 白〔9〕。这些结构特点使 ubiquilin 可以衔接泛素化的基质和蛋 白酶体，从而调节泛素-蛋白酶体的降解过程。
Ubiquilin 与内质网应激紧密相关，且参与多种神经退行性 疾病的发生、发展，而其中在各组织中广泛表达的 ubiquilin1 蛋 白与 ERS 关系最密切〔9〕。已在人类脑组织中发现了 ubiquilin1 蛋白的 转 录 变 种 TV1，TV2，TV3，和 TV4，其 中 TV1、TV2 和 TV3，尤其是几乎不含 UBL 区域的 TV3，使 CHOP 蛋白的产生 减少，细胞的生存力增强，而分子量最小的转录变种 TV4 没有 这样的效应。Ubiquilin1 蛋白包含特有的富含天门冬酰胺和脯 氨酸的保守重复序列，可以与含特殊蛋白域的蛋白质结合，例 如在很多自体吞噬和囊泡形成过程中都发现的包含 EH（ EPS15 的同源体） 结构域的蛋白〔10〕。
基金项目： 国家自然科学基金资助项目（ 30770883） ； 吉林省科技厅科研 基金支持项目（ 200905163）
通讯作者： 杨 萍（ 1959-） ，女，教授，主任医师，博士生导师，主要从事 源自文库血管内科研究。
第一作者： 刘雪岩（ 1988-） ，女，在读硕士，主要从事心血管内科研究。
系列细胞反应以缓解内质网应激，其过程包括四个阶段，最终 是对细胞产生保护作用还是引起细胞凋亡，呈环境依赖性。① 第一阶段： 减少蛋白质的翻译，减轻内质网负荷。②第二阶段： 增加内质网应激蛋白的表达，增强内质网折叠蛋白的能力。③ 第三阶段： 内质网相关的蛋白降解（ endoplasmic reticulum associated degradation，ERAD） 。④第四阶段： 内质网应激诱导的细 胞凋亡（ ERS-induced apoptosis） 。细胞通过 UPR 识别错误折叠 的蛋白，并启动 ERAD，把蛋白质转运至细胞质内，通过泛素蛋白酶体途径 或 自 噬-溶 酶 体 途 径 进 行 降 解〔4〕。 一 般 认 为，较 大的蛋白或细胞器经溶酶体介导的自噬途径被降解，较小蛋白 则经泛素-蛋白酶体途径被最终降解〔5〕。
近几年有研究发现，Ubiquilin，核小体表面蛋白，一种泛素 样蛋白质，主要分布于细胞核和胞质内，可与多种蛋白质相互 结合，通过内质网应激的信号通路，参与调控多种蛋白质的降 解过程，从而 影 响 细 胞 的 生 命 活 动，并 最 终 引 起 相 应 疾 病〔5〕。 这为相关疾病的临床治疗提供了新的靶点。
1 内质网应激 细胞在受到内外界刺激时，内质网内未折叠或错误折叠蛋
白聚集，破坏了内质网稳态，发生内质网应激（ endoplasmic reticulum stress，ERS） 。ERS 随即激活一系列信号转导通路，即未 折叠蛋白反应（ unfolded protein response，UPR） 。UPR 会启动一
内质网是调节细胞生理及病理活动的重要细胞器，它有四 个主要的生理功能： 合成膜蛋白和分泌蛋白，折叠蛋白质，储存 钙，参与合成脂质和胆固醇。当细胞受到缺氧、重金属、能源物 质缺乏等刺激或干扰内质网生理功能的物质，如 Ca2 + -ATPase 抑制剂、衣霉素的作用时，内质网稳态被破坏，激活一系列信号 通路，引起相应的细胞反应，以恢复内质网稳态，对细胞产生保 护性作用。但若刺激时间过长或刺激因素过强，超出细胞自身 的调节能力时，则 可 通 过 内 质 网 应 激 反 应 引 起 相 应 的 细 胞 凋 亡，从而维持了机体内环境的稳态和正常的生理功能〔1，2〕。多 种研究结果显示，内质网应激引起的细胞凋亡参与了多种疾病 的发生发展过程，如神经退行性病变、肿瘤、糖尿病、心力衰竭、 肾损伤等〔1，3，4〕。
Ubiquilin 在内质网应激中的作用及相关蛋白
刘雪岩 杨 萍 （ 吉林大学中日联谊医院心血管内科，吉林 长春 130033）
〔关键词〕 内质网应激； 未折叠蛋白反应； 内质网相关蛋白降解； Ubiquilin 〔中图分类号〕 R34 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 01-0193-04； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 01. 098
人体 中 已 发 现 ubiquilin 蛋 白 存 在 于 细 胞 质 和 细 胞 核 核 浆〔7〕。人 类 基 因 组 中 有 4 种 结 构 上 相 关 的 ubiquilin 基 因： ubiquilin1，ubiquilin2，ubiquilin3 和 ubiquilin4。ubiquilin1 位 于 9q22，编码 589 氨基酸序列或 561 氨基酸序列，在组织中广泛 表达。Ubiquilin2 位于 Xp11，编码含 624 个氨基酸的 ubiquilin2 蛋白。Ubiquilin3 位于 11p15，编码含 655 个氨基酸的 ubiquilin3 蛋白，只在睾丸中表达〔8〕。Ubiquilin4 位于 1q21，编码含 601 个氨基酸的 ubiquilin4 蛋白。ubiquilin2 和 ubiquilin4 在大 脑、脾、心脏、肝、胰腺等组织中表达〔5〕。
2 Ubiquilin ubiquilin，又称 PLIC〔protein linking IAP（ integrin-associated
protein） with cytoskeleton〕，可与多种蛋白结合，增强结合蛋白的 稳定性〔6〕； 另外，它还是与泛素有部分同源性的一个衔接蛋白 家族，把泛素化底物转运至蛋白酶体，协助蛋白质的降解，也在 自噬-溶酶体降解途径中发挥调节作用。