急性心力衰竭的治疗进展

资料来源：Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:37–44.
脑利钠肽给药3小时PCWP变化(n=127)
PCWP绝对值 (mm Hg)
30 –1 28 26 24 22 20 18 1 min 2h 15 min 30 min 3h BL –10 BL 15 min 30 min 1h 2h 3h
非药物治疗
心衰治疗的有效支撑
严重呼吸衰竭经常规治疗不能改善
应用机械通气
高容量负荷如肺水肿或严重外周水肿 且对襻利尿剂和噻嗪类利尿剂抵抗 或严重低钠血症（血钠＜130mmol/L）
或肾功能进行性减退，血肌酐＞500μmol/L时
进行血液净化治疗
终末期心衰有条件者
可选择应用心室辅助装置
ຫໍສະໝຸດ Baidu
主动脉内球囊反搏术
35%
15%
0
P=0.007 P=0.007
-10 -20
-8%
-23%
-30
资料来源： Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059..
药理作用一
选择性的扩张血管
循环阻力降低比例（％） 25 20 15
23.0 25.0
(n=10)
10

心室机械辅助装置如体外模式 人工肺氧合器（ECMO）

心室辅助泵
急性左心衰竭的处理流程 — 2010年急性心衰指南
初始治疗
一般处理：体位、四肢轮流绑扎等 吸氧（鼻导管或面罩） 药物：呋塞米或者其他襻利尿剂、吗啡、 西地兰和氨茶碱或其他支气管介痉剂
根据收缩压、肺淤血状态和血流动力学监 测，选择血管活性药物包括血管扩张剂、 正性肌力药物、缩血管药物等
1. Maisel A. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S10–S17. 2. Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S18–S27.
迅速纠正血流动力学紊乱
60 40 20 0 –20 –40 –60

急性心肌梗死或严重心肌缺血 并发心原性休克


伴血液动力学障碍的严重冠心病
心肌缺血伴顽固性水肿等

且不能由药物治疗纠正
气管插管和人工机械通气


心肺复苏时
严重呼吸衰竭经常规治疗不能改 善尤其出现明显的呼吸性和代谢 性酸中毒并影响到意识状态
血液净化治疗



急性心衰患者伴有高容量负荷如肺水肿 或严重的外周组织水肿且对利尿剂抵抗 或伴低钠血症（血钠＜110 mmol/L） 且有相应临床症状 或伴进行性肾功能减退 血肌酐水平＞500 μmol/L
急性左心衰竭合并心源性休克治疗
应用升压药后SBP＞85mmHg，PCWP＞18mmHg 宜给予血管扩张剂如硝酸甘油或硝普钠 升压药和血管扩张剂应用后
心功能和外周微循环状态改善不明显
需再加用正性肌力药物，首选多巴酚丁胺 应用适量利尿剂和血管扩张剂后仍有外周组织低灌注证据 可以给予磷酸二酯酶抑制剂（米力农） 心源性休克不能由药物治疗纠正时 应用IABP
抗急慢性 心脏重塑
维持循环系统神经激素调节稳态 维持水盐平衡
触发心肌应激性保护信号瀑布 维持心脏组织微环境稳态
新活素(重组人脑利钠肽, rhBNP)

DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种


32个氨基酸、分子量：3464 Da
与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序和生物活 性，因此具有相同的 R I S 作用机制
时间(h)
4 3 2 1 0 –1 –2 *† *† –3 –4 –5 –6 BL 15 30
BL 30
1
2
3
时间 (h)
20
10 0 –10 –20 –30 –40 BL * * 1 2 3 *
舒张期PAP变化 (mm Hg)
†
† † *†
1
2
3
时间 (h)
平均PVR变化 (dynes-s-cm-5)
急性左心衰竭合并心源性休克
诊断标准：
（1）SBP≤90mmHg或MAP下降≥30mmHg 或高血压SBP较原来下降60mmHg
且至少持续30min
（2）PCWP≥15mmHg
（3）心排指数（CI）≤2.2L/（min•m2）
（3）组织和脏器低灌注状态:神志改变、肢体湿 冷、紫绀、尿量减少＜0.5ml/（kg•h）
阶段B
冠心病
心室腔扩大
脑利钠肽抗心脏重塑机制
拮抗神经内分泌激素过度 激活产生的心脏重塑作用
阶段C&D
动脉粥样硬化
危险因素 • 高血压 • 高血脂 • 糖尿病 • 吸烟 • 肾脏疾病
失代偿心力衰竭 心脏死亡
阶段A
抑制成纤维细胞的增殖和 胶原纤维的合成
抑制纤维化基因的表达
BNP在AMI时的药理生理作用
②肺动脉压(PAP)检测值的均值变化
PAP检测值的均值变化 (mmHg)
0
-1
-2 -3
# 与硝酸甘油比较，P<0.001 § 与硝酸甘油比较，P<0.05
-4
-5 -6 -7 -8 -9 -10 0 1h 2h 3h 4h 5h 6h 8h 12h 15h 1８h 21h
§
#
硝酸甘油组 (n=52)

急性失代偿性心力衰竭紧急救援分子 天然的抗神经内分泌因子 天然的抗心脏重塑因子
心功能受损时，机体分泌的一种代偿 性保护因子
BNP细胞水平发挥即刻代偿性心肌保护
BNP ＋ 缺血心肌膜NPR-A受体
心肌细胞内cGMP↑
激活cGMP依赖蛋白激酶-Ⅰ(PKG-1
细胞凋王
线粒体膜上KATP通道打开 急性细胞 保护作用
PCWP变化值 (mm Hg)
–4
†
* *† *†
†
* *† *† * *
–7
* *
*†
时间
时间
*与对照组比较，P < 0.05 †与硝酸甘油组比较，P < 0.05
对照组
硝酸甘油
脑利钠肽
PCWP：肺毛细血管楔压 资料来源：VMAC Investigators. JAMA. 2002;187:1531–1540.
血管扩张剂

硝酸酯类，硝酸甘油和硝酸异山梨酯 （Ⅰ类，B级）

硝普钠 （Ⅰ类，C级）
rhBNP （Ⅱa类，B级） 乌拉地尔（Ⅱa类，C级）
正性肌力药物



洋地黄类，主要为毛花苷C（Ⅱa类，C级） 多巴胺 （Ⅱa类，C级） 多巴酚丁胺 （Ⅱa类，C级） 磷酸二酯酶抑制剂，如米力农、氨力农 （Ⅱa类，C级） 左西孟坦 （Ⅱa类，B级）
药理作用一
基线值
脑利钠肽给药后5分钟
资料来源： Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059..
药理作用一
脑利钠肽对冠脉血流动力学作用 (n=10) 冠脉直径 冠脉血流量 耗氧量
冠脉循环阻力 40 30 20 变化百分比 (%) 10
P=0.036 P=0.043
急性左心衰竭合并心源性休克治疗
提倡血流动力学监测，作为治疗的依据
SBP＜85mmHg，且PCWP＞18mmHg
升压药物，多巴胺、阿拉明、去甲肾上腺等 首选多巴胺 效果欠佳时可合用阿拉明，通常剂量为多巴胺之半 或合用左西孟旦 去甲肾上腺素不作为一线治疗 仅在联用正性肌力药物和补充血容量后SBP仍＜90mmHg 且伴组织和器官灌注不足时应用，经中心静脉导管给予
M K R G D S
S
F
S
P K M V
Q G S
C G
S
S
S G L G C
K
V
L R
R
H
急性失代偿性心衰时，利钠肽系统被“压倒” 了
过度舒张
代偿
血 管 过 度 收 缩
心衰的标志就是对 BNP的抵抗...
BNP
内皮素 醛固酮 血管紧张素 II 肾上腺素
…恰如糖尿病是 一种胰岛素抵抗疾病
Adapted from Burnett JC. J Hypertens. 1999;17(Suppl 1):S37-S43.
急性心衰的治疗

控制基本病因和矫治诱因
缓解呼吸困难症状 稳定血流动力学状态 收缩压≥90mmHg 纠正水、电解质紊乱和酸碱平衡失调 保护重要脏器如肺、肾、肝、脑 降低死亡危险，改善近期和远期预后
血管活性药
急性左心衰竭病情危重，需尽快改善血液动力学 常选择血管活性药物 血管扩张剂 正性肌力药物 缩血管药物等
细胞增殖 和分化
蛋白 ERK 磷酸化
触发组织应激信号瀑布
KATP
基因转录 激活 细胞核
急性细胞保护效应
线粒体
(资料来源：Souzal SPD, Baxter GF. Heart 2003;89:707-709)
BNP延缓心脏重塑的作用
心肌梗死
冠状动脉血栓
心律失常和 心室功能不全 心室重塑
突然死亡
心肌缺血
药理作用一
随机双盲对照试验研究
†
对照组 (n = 4) 脑利钠肽 (n = 12)
†
与基线比较的变化 (%)
* 与基线比较 P < 0.01 † 与基线比较 P < 0.05 * HR RAP
† †
PCWP
SVR
CI
SVI
16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时
RAP = 右房压力； PCWP: 肺毛细血管楔压； SVR：体循环阻力； SVI：心博指数； CI：心脏指数
药理作用一
肺循环其他血流动力学参数（n=127）
2 1 0 –1 –2 –3 –4 *† *† –5 –6 –7 –8 BL
收缩期PAP变化 (mm Hg)
对照组 平均PAP变化 (mm Hg) 硝酸甘油 脑利钠肽
*† *† *† 1 2 3
0 –1 –2 –3
–4
–5 –6
*†
*†
*†
*† *†
钙增敏剂 尤适用于冠心病所致急性心衰
缩血管药物

主要为去甲肾上腺素
血管活性药物的应用原则
（1）SBP＞100mmHg，有肺淤血 推荐呋塞米+血管扩张剂 （2）SBP 85～100 mmHg，有肺淤血 推荐血管扩张剂和/或正性肌力药物 （如西地兰静脉注射） （3）SBP＜85 mmHg， 无肺淤血，亦无颈静脉充盈 宜快速补充血容量 （4）SBP＜85 mmHg，有肺淤血 宜在血流动力学监测下应用正性肌力药物多巴胺 或/和多巴酚丁胺，血压上升后用扩血管药和利尿剂 休克仍不能纠正时可应用去甲肾上腺素
时间 (h) †与硝酸甘油组比较,
*与对照组比较, P < 0.05 ;
P < 0.05.
PAP = 肺动脉压; PVR = 肺循环血管阻力. 资料来源：VMAC Investigators. JAMA. 2002;187:1531–1540.
脑利钠肽对冠脉循环的作用
冠脉内多普勒血流图(n=10)
急性心力衰竭的治疗进展
目前状况

急性心衰药物治疗进展缓慢，有价值的新药寥寥无几 非药物治疗虽有较快发展，但其对象往往是重症和晚期患 者，并不能使病死率和预后显著改善；又缺少大样本前瞻 我国心血管病急症治疗的 性随机对照试验，临床治疗证据匮乏
一个薄弱环节

我国关于急性心衰的研究严重滞后，缺少流行病学资料 急性心衰的处理自行其是，缺少规范，使病死率高居不下
这时候，补充外源性的重组人脑利钠肽（rhBNP）显得非常重要。
神经激素平衡调节系统
过度舒张 代偿 血 管 过 度 收 缩
缩血管-抗利钠-促增殖系统 扩血管-利尿钠－抗增殖系统
去甲肾上腺素2 血管紧张素 内皮素1,2 II1
BNP
醛固酮1,2
加压素
RI SSS D M S K G R L G H G FC S S C R KVLR G S PKMVQGS
AMI时，梗死区周边存活的受损心肌细胞释放BNP
梗死区心肌组织滑动移位，心室牵拉膨胀刺激心肌释放BNP
体循环激素方式，NPR-A/cGMP途径
自分泌/旁分泌方式 NPR-A/cGMP, PKG-1/KATP途径
均衡整合性动静脉 血管扩张作用
缩血管神经激 素的拮抗作用
肾脏排钠 利尿作用
多种炎症介质 的抑制作用
#
新活素组 (n=54)
§
24h
ITT人群分析
血流动力学改善－PCWP下降
PCWP (mmHg)
0 -1 -2 -3
① 肺毛细血管楔压(PCWP)变化值
—硝酸甘油组 (n=52) —新活素组 (n=54)
进一步治疗
根据病情需要采用非药物治疗：主动脉内 球囊反搏、无创性或气管插管呼吸机辅助 通气和血液净化等
动态评估心衰程度、治疗效果、及时调整 治疗方案


rhBNP，基因重组人脑利钠肽
新活素，国内制剂 奈西立肽，国外同类药名
基因重组人脑利钠肽 （rhBNP）
—心力衰竭的新疗法
BNP的代偿作用
5 0
6.0
体循环
冠脉循环
肺循环
资料来源： Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059.
新活素Ⅱ-Ⅲ期临床试验
比较新活素和硝酸甘油治疗 急性失代偿性心衰疗效和安全性 随机、开放、平行、对照、多中心临床研究
血流动力学改善－肺动脉压(PAP)下降