抗感染药介绍

三、抗微生物药物的作用机制
微生物维持其生长繁殖，有赖于结构完整和代谢功能正常。与哺乳动物细胞不同，细菌借细胞 壁(阴性菌为细胞外膜)和胞浆膜维持其细胞内环境，即起着重要的屏障作用，其完整与否影响通透 性。选择性地抑制细胞壁的合成或增加外膜的通透性，均能破坏原有的屏障作用，产生抑菌和杀菌 效果。微生物的蛋白质和核酸合成的过程和速度等均有别于宿主细胞，许多药物就是分别选择性地 抑制微生物的蛋白质和核酸合成中的某个或某些环节，产生抗微生物作用。 (一)抑制细菌细胞壁合成 细胞壁对于细菌的正常生长是必须的。肽聚糖(peptidoglycan)是细胞壁的异质多聚成分，经高度 交叉连接成格子状结构，使胞壁具有一定的质地。革兰阳性菌的胞壁厚约 50～100 个分子，而革兰 阴性菌的胞壁仅 1～2 个分子厚。细菌合成肽聚糖涉及约 30 种细菌酶，此过程可分为三个阶段。 第一阶段：形成前体，此发生在胞浆内。产物是尿苷二磷酸(UDP)-乙酰胞壁酸-5 肽，被称之为 park 核苷，该产物合成的最后反应是加上一个二肽 D-丙氨酰-D-丙氨酸。二肽的合成涉及 L-丙氨酸 的消旋化和被 D-丙氨酰-D-丙氨酸合成酶催化。D-环丝氨酸与 D-丙氨酸结构相似，能竞争性地抑制 消旋酶和合成酶，抑制前体的合成。 第二阶段：UDP-乙酰胞壁酸五肽和 UDP-乙酰葡萄糖胺连接，释放出尿嘧啶核苷酸，形成双糖 五肽。另外由 5 个甘氨酸组成的五肽连接至双糖五肽的第三个氨基酸(L-赖氨酸)上，形成一个长的 双糖十肽聚合物，此阶段发生在胞浆膜上。杆菌肽抑制双糖十肽的形成和向胞浆膜外的转运。
表 15-2-1 抗生素 β 内酰胺类抗生素 氨基糖苷类抗生素 灭活酶 β 内酰胺酶 氨基糖苷灭活酶 乙酰化酶 腺苷化酶 核苷化酶
部分抗生素灭活酶 抗生素 磷酸化酶 氯霉素 大环内酯类 林可霉素类 氯霉素乙酰转移酶 酯酶 I，酯酶Ⅱ 核苷酸转移酶(金葡菌) 灭活酶
2．改变靶位结构 主要包括以下途径：①改变靶蛋白，使其与抗生素的亲和力降低；②增加靶 蛋白的数量，在药物存在的同时仍有足够量的靶蛋白可以维持微生物的正常形态和功能；③新合成 敏感菌所没有的、功能正常的、与抗生素亲和力低的靶蛋白。 3． 降低外膜的通透性 此改变使药物不易进入靶部位。 如阴性菌外膜孔蛋白的量减少或孑 L 径 减小，均减少经此通道进入的物质的量。如 Omp F 是内酰胺类、四环素类、喹诺酮类和氯霉素等 药物通过外膜到达靶部位的大门，Omp F 的丢失，产生对上述药物的多重耐药。 4．加强主动流出系统(active efflux system) 大肠杆菌、金葡菌、表葡菌、铜绿假单胞菌和空肠 弯曲杆菌等均有主动流出系统。经主动流出系统外排引起耐药的抗菌药物有四环素类、氟喹诺酮类、 大环内酯类、氯霉素和内酰胺类等。主动流出系统可分为不同的家族：MF(major facillitator)家族、 RND(Leabharlann Baiduesistance-modulation-division) 家 族 、 Smr (staphylococcal multidrug resistance) 家 族 、 ABC(ATP-binding cassette)家族等。 流出系统由 3 个蛋白组成，即运输子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，故也称为三联外 排系统(tripartite ecfflux system)，如图 15-2-4 所示。运输子位于胞浆膜，在系统中起泵的作用。细菌 流出系统中的运输子主要来自 MF 和 RNA 家族，属于 MF 家族的运输子有 Qac A、Emr B、Acr Ⅱ 和 Nor A 等。属于 RND 家族的运输子有 Mex B、Mex D、Mex F 和 Mex Y 等。外膜蛋白类似于孔蛋 白，位于外膜(阴性菌)或细胞壁(阳性菌)，是药物被泵出细胞的外膜通道。如在铜绿假单胞菌已鉴 别出 Opr K、Opr M、Opr J 及 Opr N 等。附加蛋白位于运输子和外膜蛋白之间，起桥梁作用。已知 附加蛋白有 Emr A，Acr A，Env C，Mex A，Mex C，Mex E，Mex X，Hly D，Lkt D，Cva A 等。
四、微生物的耐药性
耐药性也被称之为抗药性，是自然界微生物间普遍存在的抗生现象的特殊表现形式。各种微生 物在求生存的过程中，一方面产生相应的抗生物质，用以杀灭其他微生物；另一方面要积极抵御其 他微生物所产生的抗生物质的侵入。当种类不断增加的抗菌药物被用于防治感染性疾病时，各种微 生物势必加强其防御能力，即形成了抗菌药物参与的微生物抗生现象。再加上耐药基因的传代、转 移、传播、扩散，耐药微生物越来越多，耐药程度不断增加，形成高度和多重耐药性。 (一)耐药性种类 耐药性可分为固有耐药(intrinsic resistance)性和获得耐药性(acquired resistance)。 固有耐药性是染 色体介导的、代代相传的天然耐药性，如肠道阴性杆菌对青霉素；铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)对氨苄 西林；以及链球菌属对庆大霉素都属天然耐药。获得耐药性多由质粒介导，也可由染色体介导，当 微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径、使其能避免被药物抑制或杀灭。 (二)微生物耐药性机制 药物必须到达靶部位并与其结合才能产生作用。微生物产生耐药性可有以下四种机制： 1．产生灭活酶 通过产生灭活酶(表 15-2-1)将药物灭活，是微生物产生耐药的重要机制。尤其 是内酰胺酶的类型、底物广度及耐药程度均以惊人的速度迅速增长，所以内酰胺酶介导的耐药显 得更为重要，详见本章第二节。
新纪元。他们 3 人共同获得 1945 年的诺贝尔医学奖。 1935 年，由于 Domagk 的系统工作，第一个磺胺药百浪多息(prontosil)进入临床试验， Domagk 获得 1939 年诺贝尔医学奖。之后开始了现代抗微生物的药物治疗时代。
二、名词和术语
化 疗 指 数 (chemotherapeutic index) 是 衡 量 化 疗 药 物 价 值 的 指 标 ， 一 般 可 用 动 物 试 验 的 LD50/ED50 或 LD5/ED95 表示(ED50、ED95 为感染动物的 50%和 95%有效量)，此比值越大，表明毒性 越小，临床应用价值可能越高。 抗菌药(antibacterial drugs) 对细菌具有抑制和杀灭作用的药物， 包括抗生素和人工合成药物(磺 胺类、喹诺酮类等)。 抗生素(antibiotics) 由各种微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)产生的、能抑制其他微生物生 长并最终消灭它们的物质。抗生素又分为天然的和人工半合成的，前者由微生物合成，后者是对天 然抗生素进行结构改造后获得的半合成产品。 抗菌谱(antibacterial spectrum) 抗菌药物的抗菌范围。广谱抗菌药对多种病原微生物有效，如四 环素、氯霉素、氟喹诺酮类、广谱青霉素和广谱头孢菌素等。窄谱抗菌药的抗菌范围较小，如异烟 肼只对结核分枝杆菌有效。 抑菌药(bacteriostatic drugs) 抑制细菌生长繁殖、但对其无杀灭作用的药物。 杀菌药(bactericidal drugs) 此类药不仅能抑制细菌生长繁殖、而且能杀灭之。 最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC) 在特定环境下孵育 24 小时，可抑制某种 微生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑菌浓度，用于定量测定体外抗菌活性。 最小杀菌浓度(minimum bactericidal concentration, MBC) 杀死 99.9%(降低 3 个数量级)的供试 微生物所需的最低药物浓度。有些药物的 MBC 与其 MIC 非常接近，如氨基糖苷类。有些药物的 MBC 比 MIC 大，如内酰胺类。如果受试药物对供试微生物的 MBC≥32 倍的 MIC，可判定该微生 物对受试药物产生了耐药性。 抗菌药物后效应(postantibiotic effect, PAE) 撤药后仍然持续存在的抗微生物效应，通常以时间 (小时)表示。
第十五篇 感染性疾病与抗感染药物
第二章
第一节
抗感染药物
抗微生物药物概论
抗感染药物包括抗微生物药和抗寄生虫药。 抗微生物药(antimicrobial drugs)是用于治疗病原微生物感染性疾病的药物， 能抑制或杀灭病原微 生物，包括抗菌药(antibacterial drugs)、抗真菌药(antifungal drugs)和抗病毒药(antiviral drugs)。对病 原体(微生物、寄生虫、恶性肿瘤细胞)所致疾病的药物治疗统称为化学治疗(chemotherapy, 简称化 疗)。用于化学治疗的药物即化疗药物，包括抗微生物药、抗寄生虫药和抗肿瘤药。 化疗药物药理学的任务是研究药物与病原体、药物与宿主之间的相互作用、作用规律及原理， 包括：①药物对病原体的作用、作用强度、作用机制；②病原体对药物产生耐药的过程、耐药机制， 预防和克服耐药的措施；③药物对宿主可能产生的毒副作用；④宿主对药物的处理过程(体内过程)。 药物、病原体、宿主三者之间的相互关系见图 15-2-1。
图 15-2-1
宿主、药物和病原体三者之间的相互作用
一、抗微生物药物的发展简史
古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病，我国早有用豆腐霉治疗疖、痈的记载，16 世纪水 银被用于治疗梅毒。 Pasteur 和 Joubert 最先认识到微生物的产物可能是有价值的治疗药物。1877 年，他们注意到炭 疽杆菌(anthraxbacilli)在无菌尿液中生长迅速，但如同时存在某种常见菌，炭疽杆菌就不能繁殖并立 即死亡。在动物实验中也见相似的结果，并认为此现象有重要的应用价值。19 世纪后叶和 20 世纪 初，在细菌培养中证明了几种抗生素，某些曾被用于临床，但因毒性太大而被淘汰。 1928 年， Fleming 在研究葡萄球菌变异时偶尔发现青霉菌(penicillium fungi)污染能使培养的细菌 溶解，有青霉菌生长的肉汤能抑制许多微生物生长，他将青霉菌产生的这种物质称为青霉素。但此 发现被搁置多年。 直到 1939 年 Florey 和 Chain 在研究抗生素的工作中， 制备了青霉素， 确定其无毒， 并于 1941 年在伦敦成功地治疗了第一例葡萄球菌和链球菌混合感染患者， 由此开创了抗生素化疗的
第三阶段：通过转肽反应，完成交叉连接，此反应发生在胞浆膜外。转肽酶本身是膜结合部分。 双糖十肽中五个甘氨酸末端的甘氨酸与另一双糖十肽的第四个(D-丙氨酸)连接，释放第五个 D-丙氨 酸。这是肽聚糖合成的最后一步，可被内酰胺类抗生素和糖肽类抗生素(如万古霉素)所抑制。立体 模型提示，青霉素的构型与 D-丙氨酰-D-丙氨酸非常相似，转肽酶可能被青霉素乙酰化，形成青霉 噻唑酰酶(penicilloyl enzyme)。 青霉素、头孢菌素、环丝氨酸、万古霉素及杆菌肽(bacitracin)等分别作用于细胞壁合成的不同阶 段，见图 15-2-2、15-2-3。
图 15-2-2
肽聚糖合成中的交叉连接与内酰胺类的作用机制
图 15-2-3
青霉素和 D-丙氨酰-D-丙氨酸的结构
(二)增加胞浆膜的通透性 抗菌药物通过以下方式使菌体胞浆膜受损：①氨基糖苷类通过离子吸附作用；②多烯类抗真菌
药(二性霉素 B，制菌霉素)能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道；③咪唑类抗真 菌药(咪康唑， 酮康唑等)抑制真菌的细胞色素 P450 依赖性的 14--去甲基酶， 使 14--甲基固醇堆积， 细胞膜麦角固醇不能合成；④多粘菌素类能选择性地与细菌胞浆膜中的磷脂结合。胞浆膜受损后通 透性增加，菌体内的物质外漏，导致细胞死亡。 (三)抑制细菌蛋白质合成 细菌的核糖体为 70S，由 30S 和 50S 亚单位组成。四环素类和氨基糖苷类的作用靶点在 30S 亚 单位，氯霉素、林可霉素和大环内酯类作用于 50S 亚单位。抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌 蛋白质合成过程中的三个阶段：①起始阶段，氨基糖苷类药物抑制始动复合物的形成。②肽链延长 阶段，四环素类阻止活化氨基酸和 tRNA 的复合物(aa-tRNA)与 30S 上的 A 位结合；氯霉素和林可霉 素抑制肽酰基转移酶； 大环内酯类抑制移位酶。③终止阶段，氨基糖苷类阻止终止因子与 A 位结合， 使已合成的肽链不能从核糖体上释放出来，核糖体循环也受阻。哺乳动物的核糖体为 80S，由 40S 和 60S 亚单位组成，故上述药物对敏感菌产生抑菌或杀菌作用时，对宿主无明显毒性。 (四)影响核酸代谢 利福平类特异性地抑制细菌 DNA-依赖的 RNA 多聚酶，阻碍 mRNA 的合成。喹诺酮类抑制回 旋酶(gyrase)，抑制敏感菌的 DNA 复制和 mRNA 的转录。核酸类似物，如齐多夫定(zidovudine)、更 昔洛韦(ganciclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、阿昔洛韦(acyclovir)，抑制病毒 DNA 合成的必需酶，终 止病毒的复制。 (五)影响叶酸代谢 活化的四氢叶酸是一碳单位的传递体， 在嘌呤和嘧啶核苷酸的合成过程中负责一碳单位的传递。 对磺胺类药物敏感的微生物不能利用环境中的叶酸，而必须利用对氨苯甲酸(PABA)和二氢蝶啶在二 氢叶酸合成酶的作用下合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸。磺胺类药物和甲 氧苄啶(trimothoprim，TMP)分别抑制二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，导致四氢叶酸缺乏，使需 四氢叶酸作一碳单位传递体的生化反应受到影响。