P糖蛋白与药物的体内过程
P-糖蛋白相关的药物不良反应研究进展
P-糖蛋白相关的药物不良反应研究进展陆蕴红【摘要】P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是一种三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)依赖的外排型药物转运蛋白,对药物的体内过程起重要调控作用.由P-gp介导的药物相互作用及多药耐药蛋白1(multidrugresistance protein 1,MDRl)基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)引起的个体化差异是P-gp底物在临床用药过程中产生不良反应的主要原因.本文对P-gp 相关的不良反应研究进展进行综述,为提高相关药物的临床疗效及安全性提供依据.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2016(043)004【总页数】5页(P495-499)【关键词】P-糖蛋白;药物不良反应;基因多态性;药物相互作用【作者】陆蕴红【作者单位】复旦大学附属中山医院药剂科上海200032【正文语种】中文【中图分类】R968;R969.2药物在人体内的吸收、分布及消除等过程受多方面因素影响,药物转运蛋白是影响上述过程的重要因素之一。
目前已发现的药物转运蛋白按功能可分为以下几类:多药耐药蛋白 (multidrug resistance protein,MDR)、多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein,MRP)、有机阴离子转运蛋白(organic anion transporter,OAT)、有机阴离子转运多肽 (organic anion transporting polypeptide,OATP)、有机阳离子转运蛋白 (organic cation transporter,OCT)及寡肽转运蛋白 (peptide transporter,PepT)[1]。
其中,研究最为深入的是由多药耐药基因MDR1编码的P-gp,广泛分布于肠道、血-脑屏障、肝、胆管等组织器官,参与多数药物体内过程的调控,故P-gp介导的药物相互作用及MDR1基因多态性可能会影响许多药物的临床疗效和安全性。
p-gp(P-糖蛋白药物相互作用)
抑制
P-糖蛋白介 导的地高辛 经肾分泌
P-糖蛋白在小肠中的表 达与肾小管十分相似
小肠上P-蛋 白同样被抑 制？
奎尼丁的肠道试验
当用奎尼丁对进行 P- 糖蛋白表达的肠道进行灌注时 , 地 高辛静脉给药后的血浆浓度提高到原来的 2倍,而肠腔中药物 量降低了 40%, 在奎尼丁作用下总清除率由 318.0±19.3ml/h 降低到 167.1±11.0ml/h, 而肠中的清除率由 28.8±1.7ml/h 降 低到 11.1±1.6ml/h 这表明奎尼丁不仅影响地高辛的肾排泄 , 也影响地高辛在肠中的吸收与分泌。
Polymorphisms in Human MDR1 (P-glycoprotein): Recent Advances and Clinical Relevance Clinical Pharmacology & Therapeutics 75, 13-33 (January 2004)
人体各部位P-糖蛋白的作用
地高辛的相互作用
5. 与奎尼丁同用，可使本品血药浓度提高约一倍， 提高程度与奎尼丁用量相关，甚至可达到中毒浓度， 即使停用地高辛，其血药浓度仍继续上升，这是奎 尼丁从组织结合处置换出地高辛，减少其分布容积 之故。两药合用时应酌减地高辛用量1/2～1/3。 6．与维拉帕米、地尔硫䓬、胺碘酮合用，由于降 低肾及全身对地高辛的清除率而提高其血药浓度， 可引起严重心动过缓。 7．螺内酯可延长本品半衰期，需调整剂量或给药 间期，随访监测本品的血药浓度。 8．血管紧张素转换酶抑制剂及其受体拮抗剂可使 本品血药浓度增高。
Polymorphisms in Human MDR1 (P-glycoprotein): Recent Advances and Clinical Relevance Clinical Pharmacology & Therapeutics 75, 13-33 (January 2004)
P糖蛋白介导的药代动力学及其药物相互作用
浓度增高８。 并非所有Ｐ ｐ 物吸收 １１ 但 ． ９ － 的底 ｇ 都受到Ｐｇ － ｐ 转运的影响ห้องสมุดไป่ตู้ 临床给药剂量通常超过该药的Ｋ 值，Ｐ ｍ －
９ 的活性很容易达到饱和，只有一部分药物以小剂量 ｐ 给予时， 才会受到Ｐｇ 主动排泄对生物利用度的影响。 － ｐ 但对于一些药物，如环抱霉素、紫杉醇等因其水溶性
要为Ｍ Ｒ（ｕ ｄ ｇ ｔｃ １ Ｒ（ｕ ｄ ｇ ｔｃａｏａｄ ｅ ） Ｄ Ｉ ｌ ｒ ｒｉ ｎ ） ｍ ｆ ｕ ｅｓ ｅ ｓ ａ 及Ｍ Ｐ ｌ ｍ ｒｉ ｎ －ｓ ｉｅｐ ｔ ｍ ｔ ｅｓ ｅ ｓｃｔ ｒ ｉ ｉ ｓａ ｏｎ 家族。它们结构相似， 但转运底物不同。ＭＤ １ Ｒ 主要转运疏水性阳离子化合 物，ＭＲ Ｐ既转运疏水性非带电化合物， 也转运水溶性的阴离子化合物。目 前对Ｍ Ｒ 编 Ｄ１ 基因 码的Ｐ糖蛋白 （ ｇ ｃ ｒｅ ， ） 究比 深人。 － Ｐ ｌ ｏ ｏ ｉ Ｐ ｐ 的研 较 －ｙ ｐ ｔｎ － ｇ 它利用Ａ Ｐ水解释放的能量将作用底物从细胞内转运至细胞外。分子结 Ｔ 构包括位于中间的连接区和与此相连的Ｎ端和 Ｃ端的两个功能区、每个 功能区各自 包括６ 个疏水的跨膜部位及一个位于细胞浆内的亲水Ａ Ｐ Ｔ 结 合位点。２ 个功能区有４ ％的同源性，任何一个Ａ Ｐ ３ Ｔ 结合位点的灭活都可 使整个蛋白质功能丧失。药物结合位点遍布整个Ｐｇ 分子， － ｐ 包括跨膜区、 连接区、甚至Ａ Ｐ Ｔ 结合区。在人体正常组织肝脏、肾脏、肠道、胎盘、血 脑屏障、血塞屏障以及淋巴细胞系和心胜内小动脉、毛细血管等部位都有 分布。 － 在人体正常 Ｐｐ ｇ 组织内 的分布以及对药 物的逆向 转运功能使 － 得Ｐ ｐ ｇ
４０７ ） １０ ８
p-glycoprotein结构
p-glycoprotein结构P-糖蛋白（P-glycoprotein）是一种细胞膜上的输送蛋白，广泛存在于许多生物体的多种组织中，如肠道上皮细胞、肝细胞、肾小管细胞以及血脑屏障等。
它扮演着调节细胞内外物质转运的重要角色，参与多种生理过程，包括药物转运、毒物排泄、胆汁酸的循环利用以及保护组织免受外界环境的损害。
P-糖蛋白的基因由MDR1、ABCB1或ABC1命名，编码的蛋白质包含1280个氨基酸残基。
其经翻译和修饰后被转运到细胞膜上，形成一个由12个跨膜螺旋结构组成的分子，可分为两个对称的半通透通道结构。
蛋白质的N端朝胞质，C端朝细胞外。
该蛋白质主要由两个重要功能域组成：核苷酸结合结构域（nucleotide-binding domains, NBDs）和跨膜结构域（transmembrane domains, TMDs）。
NBDs包括两个相同的结构域，即NBD1和NBD2，分别位于P-糖蛋白的N端和C端，负责ATP结合和水解。
TMDs由6个跨膜螺旋（TM1-TM6）组成，它们相互连接形成两个分子之间的孔道。
P-糖蛋白对多种底物具有高度的选择性和广泛的特异性。
底物结合到TMDs区域的特定位点上，通过底物的结合、NBDs的ATP结合和水解来调节其运输。
具体来说，底物与P-糖蛋白的结合位点之间发生握手效应，导致NBDs结构域的构象变化。
这种构象变化使得NBDs中已结合的ATP分子水解成ADP和磷酸，释放出的能量用于驱动底物经跨膜结构域的转运。
P-糖蛋白在药物转运中的作用尤为重要，它能够将许多不同的化合物从细胞内排出，包括抗生素、镇痛剂、抗肿瘤药物等。
这种药物的排出可导致多药耐药性（Multi-drug resistance, MDR），使得治疗药物能力受到限制。
因此，研究P-糖蛋白的抑制剂和调节机制对于提高药效和治疗效果具有重要意义。
此外，P-糖蛋白还参与细胞内环境的维持。
它在肠道上皮细胞中起到防止细菌和有毒物质进入体内的保护作用。
糖蛋白在药物中的新应用
糖蛋白在药物中的新应用刘桂林(广东石油化工学院化学工程学院应用化学专业2011级4班，学号：11114060422)摘要：综述近五年来，糖蛋白在药物中的研究进展。
利用中国知网，查阅了大量文献，介绍了糖蛋白在新药物中的应用，包括其特性、结构、作用机制、底物、抑制剂以及诱导剂等，同时也阐明的其部分药物动力原理。
总而言之，糖蛋白在药物领域的利用具有很大的研究价值。
关键字：糖蛋白；药物；药物动力；吸收作用机制糖类是人体生命活动的重要能量来源，但是其结合糖也是人体所需的重要物质，例如说糖脂、脂多糖、糖蛋白以及蛋白聚糖。
近年来，关于药物中利用的糖蛋白的研究愈加多，特别是P糖蛋白。
杜慧慧、任强、刘晓民等做了P糖蛋白介导的肿瘤多药耐药机制及其逆转策略的相关研究。
他们在相关文献中说过，多药耐药( multidrug resistance，MD Ｒ) 是影响肿瘤化疗疗效及预后的主要因素之一。
而 P-糖蛋白过度表达是引起多药耐药的常见原因，因此抑制 P-糖蛋白介导的外排作用，从而提高细胞内的药物浓度进而逆转多药耐药，这已成为国内外研究的热点。
代昌远、李庆文等也做过P糖蛋白介导的药物研究。
他们在其中谈到，P糖蛋白是一个相对分子质量为170×103的依赖 ATP 的具有跨膜转运功能的糖蛋白，它是由MDR1编码的一种跨膜蛋白，其通过将化疗药物从细胞内泵到细胞外而导致细胞耐药。
P糖蛋白可在许多正常组织中表达，与某些细胞的分泌功能有关，是细胞的一种自我保护机制［7］。
P糖蛋白参与了上皮细胞的分泌及排泄，具有屏障和解毒作用，并与内分泌及免疫有关。
昆明医科大学人体解剖与组织胚胎学教研室的李洁、杨力、郭泽云老师对三七及单体对P糖蛋白抑制作用进行了研究。
P-糖蛋白属于ABC跨膜转运蛋白超家族中的一员，是一种ATP依赖性的外向型转运泵，参与生物的各种生理功能以及多类药物的体内转运过程，同时也是产生临床多药耐药作用的主要原因。
三七作为云南的特色中草药，在很多疾病的治疗与预防方面有着显著疗效，其副作用小、多靶点及多途径的综合调节作用，在逆转Mdr1和P-gp表达的研究中，具有一定的前景。
P糖蛋白与药物的体内过程
P-糖蛋白与药物的体内过程【摘要】 ATP结合盒转运载体蛋白作为影响药物体内过程的重要因素已被广泛研究，P-糖蛋白（P-gp）是其中最主要的一种转运子。
P-gp的结构、特点及组织分布决定了其在药物的吸收、分布、代谢、排泄方面的重要作用。
了解P-gp的这些作用有助于增加临床用药的合理性。
经过近三十年的发展，虽然研究P-gp的方法已经较为成熟；但是，目前对转运子的研究仍有许多争议存在，还有很多问题需要解决。
本文主要阐述P-gp的特性及其对药物体内过程的影响。
【关键词】 ATP结合盒转运载体蛋白；P-糖蛋白；药物体内过程近年来，ATP结合盒转运载体蛋白对药物体内过程的影响已被广泛研究。
P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是其中最大的一个亚系。
研究发现，P-gp在许多组织有分布，是一种ATP依赖性膜转运体，作为药物转运子，其作用类似于排出泵，可将药物从细胞内外排而使胞内药物浓度降低，从而降低药效［1］。
因此，P-gp与底物及调节子之间的相互作用能影响药物的吸收、分布、代谢、排泄。
目前主要用细胞内模型（caco-2细胞系）和动物模型（mdr基因敲除小鼠）研究 P-gp 对其底物的药代动力学影响，常用的调节子有环孢素A（CsA）和维拉帕米。
1 认识ATP结合盒转运载体蛋白家族ATP结合盒转运载体蛋白（ATP-binding cassette transporter，ABC）是细胞膜糖蛋白，这些蛋白包括调控性膜通道等，包含有一个ATP结合蛋白盒及一个转运膜区。
哺乳类动物，活性ABC至少由四个这样的区域构成（两个转运膜区和两个ATP结合盒）。
这些区域或呈现在一个多肽链里（完整转运子），或在两个分离的蛋白中（半转运子）；后者是功能性ABC特殊的转运子二聚体［2］。
已有49种人类ABC基因被命名［3］。
基于种系分析，这些转运子已被分为7个亚科（ABCA～ABCG）。
三种主要的多药耐药性ABC是MDR1、MRP1和ABCG2［2］。
P糖蛋白介导的药代动力学及其药物相互作用
P糖蛋白介导的药代动力学及其药物相互作用P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是一种跨膜糖蛋白，在许多组织中广泛表达，包括肠道、肾脏、肝脏和血脑屏障等。
它起到跨膜转运药物的作用，通过将药物从细胞内排出，从而影响药物在体内的吸收、分布和排泄。
药物和P糖蛋白的相互作用具有重要的药代动力学意义。
P糖蛋白介导的药物转运是通过被动扩散和活性转运两种方式进行的。
被动扩散通常发生在小分子药物上，而活性转运主要发生在大分子药物和药物代谢产物上。
药物通过P糖蛋白的跨膜结构进入细胞内，然后通过ATP酶活化P糖蛋白，将药物排出细胞外。
药物与P糖蛋白之间的相互作用可以影响药物的吸收、分布和排泄。
首先，在肠道中，P糖蛋白通过封闭细胞内的药物转运，减少药物的吸收。
例如，一些心律药物和化疗药物，如地高辛和阿霉素，经P糖蛋白介导的转运被排出肠道，减少了它们在肠道中的吸收。
其次，在肾脏中，P糖蛋白通过排泄药物阻止它们重新进入肾小管细胞，从而增加药物的排泄。
最后，在血脑屏障中，P糖蛋白阻止许多药物从血液进入脑组织，这种转运过程称为脑脊液排泄。
这些相互作用可能导致药物的低生物利用度、药物的低浓度和临床疗效的降低。
药物可以通过抑制P糖蛋白表达或减少其活性来改变药物与P糖蛋白的相互作用。
例如，一些药物通过竞争性抑制P糖蛋白的ATP酶活性来抑制其功能。
这些药物包括钙通道阻断剂、胺碘酮、珠蛋白抑制剂等。
此外，一些药物也可以诱导P糖蛋白的表达，从而增加药物的转运和排泄。
如含有谷胱甘肽乳剂的化疗药物、肠道抗菌素等。
此外，多种因素可以影响药物与P糖蛋白的相互作用。
药物的结构特征、剂量、给药途径和给药时间等都可能影响药物与P糖蛋白的相互作用。
糖尿病和肝病等疾病状态也可能增加药物与P糖蛋白的相互作用。
因此，在药物治疗中，应特别关注药物与P糖蛋白之间的相互作用，以避免药物的不良反应和疗效降低。
总之，P糖蛋白介导的药代动力学及其与药物的相互作用是药物在体内转运和排泄的关键过程。
药物转运蛋白的功能与机制研究
药物转运蛋白的功能与机制研究在现代医学和药理学领域，药物转运蛋白的研究是一个至关重要的课题。
这些小小的蛋白质分子在药物的吸收、分布、代谢和排泄过程中发挥着关键作用，直接影响着药物的疗效和安全性。
药物转运蛋白可以被看作是药物在体内“旅行”的“交通工具”。
它们存在于细胞膜上，负责将药物从一个部位运输到另一个部位。
比如说，在药物的吸收阶段，肠道上皮细胞中的转运蛋白决定了药物能否从肠道进入血液循环。
如果这些转运蛋白的功能出现异常，药物的吸收可能会受到阻碍，导致药物无法达到有效的治疗浓度。
常见的药物转运蛋白包括 ABC 转运蛋白家族和 SLC 转运蛋白家族。
ABC 转运蛋白家族中的 P糖蛋白（Pgp）是研究得比较深入的一种。
Pgp 能够利用ATP 水解产生的能量，将药物从细胞内“泵出”到细胞外，从而降低细胞内药物的浓度。
这一机制在肿瘤细胞对抗癌药物的耐药性中常常起到重要作用。
肿瘤细胞可能会过度表达 Pgp，使得抗癌药物无法在细胞内积累到有效浓度，从而导致治疗失败。
SLC 转运蛋白家族则通常通过促进扩散的方式来转运药物。
例如有机阴离子转运多肽（OATP）可以将一些有机阴离子型药物转运进入细胞，参与药物的摄取过程。
药物转运蛋白的功能受到多种因素的调节。
基因多态性是其中一个重要的因素。
不同个体的基因存在差异，这可能导致药物转运蛋白的表达水平和活性不同。
比如，某些个体中编码药物转运蛋白的基因发生突变，可能会使其转运蛋白的功能降低或增强，从而影响药物的处置和疗效。
环境因素也能对药物转运蛋白的功能产生影响。
例如，某些疾病状态可能会导致转运蛋白的表达和功能发生改变。
炎症反应时，细胞因子的释放可能会影响转运蛋白的活性，进而改变药物的体内过程。
药物转运蛋白之间还存在着相互作用。
一种药物可能是某个转运蛋白的底物，同时也可能是另一个转运蛋白的抑制剂或诱导剂。
这种相互作用使得药物在体内的转运变得更加复杂。
例如，一种药物如果抑制了某种转运蛋白的功能，可能会导致其他依赖该转运蛋白转运的药物在体内的浓度升高，增加药物不良反应的风险。
P糖蛋白与药物相互作用模型的建立及其在药物评价中的应用
中国人民解放军军事医学科学院博士学位论文P-糖蛋白与药物相互作用模型的建立及其在药物评价中的应用姓名：***申请学位级别：博士专业：药理学指导教师：***20090615军事医学科学院博士论文中文摘要中文摘要Ｐ一糖蛋白（Ｐ—ｇｐ）与药物相互作用研究属于药物研发早期药代性质预测的重要组成部分。
新药的研发过程中，随着组合化学的发展，诞生了数量庞大的组合化学分子库，成千上万的新化学实体（ＮＣＥｓ）需要高通量、快速、灵敏而有效的评价筛选方法。
本研究旨在建立快速预测Ｐ—ｇｐ与药物相互作用的体外及在体评价模型，丰富和完善临床前创新化合物药代性质评价体系，为创新药物的高内涵筛选提供技术支撑。
课题研究内容分为两大部分：首先建立体外Ｃａｅｏ．２细胞、肠外翻及在体肠灌流等模型，并采用多种工具药物对模型进行验证，以确保模型可靠性和实用性。
所建成的模型可用于药物的肠道吸收性质预测；评价药物是否为Ｐ．ｇｐ底物、抑制剂及诱导剂等。
其次应用所建立的模型和方法，开展对多种类型的创新化合物和适宜的中药复方与Ｐ—ｇｐ的相互作用进行预测和评价。
模型建立及评价：Ｃａｃｏ一２单层细胞外排模型，利用Ｃａｃｏ．２细胞类似小肠上皮细胞且高表达Ｐ—ｇｐ的特性，将细胞接种到Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ小室膜上，待细胞分化完成后进行转运实验，实验时分别将药物加入顶侧（ＡＰ侧）或底侧（ＢＬ侧），不同时间点取对应侧的样品，采用ＬＣ．ＭＳ或ＬＣ．ＭＳ／ＭＳ检测其药物浓度变化，计算表观渗透系数，可根据研究目的的不同，用于评价Ｐ．ｇｐ底物或抑制剂。
荧光法预测Ｐ—ｇｐ抑制剂模型，采用具有荧光性质的Ｐ－ｇｐ底物Ｃａｌｃｅｉｎ－ＡＭ或Ｒｈ０１２３与待测药物共同孵育作用于Ｃａｃｏ一２细胞，实验根据细胞内荧光强度的变化，评价待测化合物是否为Ｐ．ｇｐ抑制剂。
该模型可采用单层细胞种植于９６孔板，联合荧光分光光度计检测，可实现药物的高通量筛选；也可以采用细胞悬液，联合流式细胞仪，可极大的提高检测准确性，适用于药物研发不同阶段的筛选。
第03章药物代谢动力学-参考
血-------------脑 血---------脑脊液 脑脊液---------脑
由此三种屏障组成 血液，脑脊液，中枢神经组织
之间关系密切
37
脑脊液（CFS）主要由脉络丛生成，不断分泌并进入脑室， 经蛛网膜下腔及硬脑膜窦，回到静脉系统。
2
Definition
药物体内处置 (Disposition)
吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion)
体内药物浓 度随时间变化的 动力学规律。
3
一.药物的跨膜转运
跨膜转运的方式主要有被动转运（简单扩散、 滤过、易化扩散）、主动转运和膜动转运。
多数药物是弱有机酸或碱，药物在体液中可部分 解离。 解离型：极性大，脂溶性小，难以扩散。 非解离型：极性小，脂溶性大，易扩散。
10
pH和pKa决定药物分子解离多少
酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A
碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型)
20
二.药物的吸收和影响因素 （一）药物的吸收
吸收（Absorption）：指药物自用药部位进入血液循 环的过程。
1 消化道吸收 （1）主要为被动吸收 （2）分子量越小，脂溶性越大，
越易吸收 （3）非解离型，比解离型易吸收
21
胃：主要被动转运。 pH值范围窄（0.9~1.5） 吸收面积小 药物滞留时间短 弱酸性药物可吸收
药物的储库。
例：硫喷妥钠
脑
P—糖蛋白介导的心血管系统药物相互作用研究进展
P—糖蛋白介导的心血管系统药物相互作用研究进展P-糖蛋白（P-gp）是一种依赖ATP的外排转运蛋白，可将药物由细胞内泵出细胞外，对药物在人体的吸收、分布、代谢、排泄等产生重要影响。
P-gp的底物、抑制剂及诱导剂普遍存在于常用药物中，当药物合用时，某些药物通过抑制或诱导P-gp而与合用的药物发生相互作用，使药物的清除率或生物利用度发生改变，增强或减弱疗效。
因此合理利用P-gp介导的药物相互作用，对临床联合用药有着重要的指导意义。
标签：p-糖蛋白；药物相互作用；地高辛；维拉帕米；他林洛尔P-gp是一种分子量170KD的细胞内组织特异性转运蛋白，是由ATP结合盒B亚家族成员1转运蛋白（ABCB1）基因编码的产物。
P-gp由1280个氨基酸残基组成，具有12个跨膜区和2个ATP结合位点，其结构类似通道蛋白，具有膜转运蛋白的功能，主要定位于肝脏、肾脏、脑毛细血管、胎盘、胃肠道的上皮细胞膜表面[1]。
P-gp是一种ATP能量依赖性跨膜外排泵，通过ATP供能，将细胞内的药物泵出细胞外，阻止有毒代谢产物经肠道和血脑屏障被吸收，并将其排泄至肝脏和肾脏，降低细胞内药物浓度。
作为一种药物外排泵，P-gp的外排作用具有底物广泛性、ATP依赖性、竞争性及饱和性等特点。
药物的相互作用是指药物与药物之间、药物与食物之间发生物理、化学、生物的相互作用，导致药理作用减弱或增强的现象[2]。
有益的相互作用可以增强药物疗效，减少不良反应及费用，而有害的药物相互作用可能导致治疗失败，对于一些治疗指数很低的药物，甚至会导致药物蓄积，产生严重后果。
药物的相互作用可发生在药物吸收、分布、代谢和排泄的各个环节，其机制较复杂，目前已证实代谢酶、转运蛋白及受体与之相关[3]。
临床上常见的转运蛋白包括P-gp，乳腺癌耐药蛋白（BCRP），多药耐药性相关蛋白（MRP）等。
作为一种膜转运蛋白，P-gp的表达可被抑制或诱导，由于其底物、抑制剂及诱导剂普遍存在于常用药物中，所以当底物与抑制剂或诱导剂合用时，可产生转运体水平上的药物相互作用，由此引起的药物疗效不佳或中毒反应不容小觑。
P糖蛋白介导的药物代谢动力学及其药物间的相互作用
P糖蛋白介导的药物代谢动力学及其药物间的相互作用P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是一种位于细胞膜的跨膜蛋白质，在药物转运和代谢方面起着重要的作用。
P-gp在多种组织器官中广泛表达，包括肝脏、肾脏、肺脏、肠道和血脑屏障。
它参与药物的吸收、分布、代谢和排泄，通过将药物从细胞内外倒灌以降低其在细胞内浓度，从而起到保护细胞免受药物毒性的作用。
药物代谢动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的学科。
P-gp作为一种药物转运蛋白，对药物代谢动力学具有重要影响。
首先，P-gp在肠道中影响药物吸收。
通过将药物积聚在肠道细胞中，P-gp降低了药物的吸收速率和程度。
这使得一些P-gp底物（被P-gp转运的药物）在给药后生物利用度降低。
因此，P-gp对于口服给药药物的吸收具有重要影响。
其次，P-gp在肝脏中影响药物代谢。
肝脏是主要的药物代谢器官，P-gp在肝脏内调控药物从肝细胞向胆道的转运。
通过减少药物在肝脏内积聚，P-gp降低了药物的停留时间，从而影响了药物的代谢速度和清除率。
因此，P-gp在药物肝脏清除中具有重要作用。
此外，P-gp还可以通过影响药物在体内的分布来调节药物药效。
P-gp在血脑屏障中起到关键性的作用，通过排出药物，它限制了许多药物进入中枢神经系统的能力。
这使得一些药物难以达到治疗浓度，从而影响了药物的疗效。
考虑到P-gp对药物的重要影响，药物间的相互作用也可能通过干扰P-gp的功能而产生。
一些药物可以与P-gp竞争结合位点，干扰P-gp对药物的转运作用，从而增加了底物药物的暴露水平。
相反，一些药物也可以通过激活P-gp，提高底物药物的代谢和排泄速率，从而降低其暴露水平。
药物与P-gp之间的相互作用也可以导致临床上的药物相互作用。
例如，一些P-gp抑制剂（如红霉素和氨苯蝶啶）可能会导致底物药物的血浆浓度升高，增加其毒性和不良反应的风险。
另一方面，一些P-gp诱导剂（如卡马西平和利福平）可能会减少底物药物的血浆浓度，降低治疗效果。
P糖蛋白参与机体正常的药物代谢、分布及转运功能的研究进展
P糖蛋白参与机体正常的药物代谢、分布及转运功能的研究进
展
刘文操;刘卓拉
【期刊名称】《山西医科大学学报》
【年(卷),期】2003(034)006
【摘要】P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)由人类多药耐药基因-1(MDR-1)编码，是一种能量依赖性外排泵，可将其作用底物排出细胞外。
人P-gp不仅存在于肿瘤细胞而且在肾脏、肝脏、小肠和大肠、脑、睾丸、肾上腺及怀孕子宫等正常组织中也有表达。
这种组织分布情况提示P-gp在机体将异生化合物及代谢物质排泄到尿液和胆汁以及肠腔，并且阻抑其在脑组织的积聚中发挥着重要的作用。
【总页数】3页(P580-582)
【作者】刘文操;刘卓拉
【作者单位】山西医科大学第二临床医学院呼吸科,太原,030001;山西医科大学第
二临床医学院呼吸科,太原,030001
【正文语种】中文
【中图分类】Q513.2
【相关文献】
1.肠道正常菌群对机体免疫调节和造血功能影响的研究进展 [J], 梁庆红;张琳;段恕诚
2.血脑屏障上的P-糖蛋白及其转运功能研究进展 [J], 姬汴生
3.大毒中药对机体的不良反应和肝脏药物代谢酶调节研究进展 [J], 吕新;尹航;阎明睿;范晓宇;贾艳艳;姜丽丽;刘勇
4.影响药物代谢动力学的膜转运体——发挥血脑屏障功能的膜转运体 [J], 杜贵友;周素娟;刘芳;张春颖
5.松材线虫P糖蛋白在药物代谢过程中的功能研究 [J], 李洋;郝昕;李明锐;刁健;马玲
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P-糖蛋白介导药物相互作用的研究方法#
以及部分肿瘤细胞内表达的膜蛋白，它能够将选择性地将药物从细胞内转运外排出，从而影
响药物吸收、分布与排泄。 基于 P-gp 的药物-药物相互作用（drug-drug interactions, DDI）
的研究对定向药物设计，缩短药物开发周期等起到促进作用。关于 P-gp 的 DDI 的研究方法
10 主要包括体内法（in vivo）、在体法（in situ）、体外法（in vitro）等。本文就目前常用的
吸收代谢及首过效应以来，该模型在药物吸收、代谢的研究中得到了广泛应用。在体研究方
法主要是应用于完整动物实验，肠道、肝脏具有的血液供应和神经支配，能够直接反映药物
的吸收、分布情况。主要有在体肠灌流法、肝灌流法。由于 P-gp 在肠道上皮细胞、肝脏中 高表达，可以利用在体肠段与肝脏研究药物与 P-gp 的关系。
基金项目：教育部“长江学者和创新团队发展计划”（PCSIRT, No.IRT0973）；教育部高等学校博士学科 点专项科研基金（No.20121210110011）； 作者简介：邢海艳，（1989-），女，硕士研究生，中药药效物质与 P-gp 的相互作用研究。 通信联系人：何新，（1966-），女，教授，博士生导师，药代动力学。E-mail: hexintn@
30 ATPase activity; MCF-7/ADR cell
0 引言
P-糖蛋白（P-glycoprotein， P-gp）是由多药耐药蛋白 1（Multidrug resistance 1， MDR1） 基因编码的能量（ATP）依赖性膜蛋白，1976 年由 Juliano 等[1]在中国仓鼠卵巢细胞中首次 35 发现。P-gp 能利用 ATP 水解释放的能量将药物等外源性物质从细胞内主动转运出细胞外， 从而产生多药耐药现象[2]。由于 P-gp 在人体内分布较广，如在血脑屏障、血睾屏障、肝脏、 肾脏、胃肠道、胎盘等都有表达，它对临床常用药物的转运和处置起重要作用，与肿瘤的多 药耐药密切相关，一直受到广泛关注[3-6]。由于 P-gp 分子上有多个药物结合位点，其转运的 底物范围非常广泛，包括抗肿瘤药、降压药、抗心律失常药等[2,7]。因此在药物联合使用时， 40 可能发生药物相互作用，影响药动学过程，从而产生良性或非良性的临床疗效改变，甚至产 生毒性[8-10]。近年来，P - gp 介导的药物相互作用是国内、 外研究的热点。目前已普遍采用 组织细胞模型，基因敲出小鼠等作为 P - gp 介导的药物相互作用的研究工具，常用的包括 人类结肠癌单层细胞系 Caco - 2、MDCK-MDR1 细胞、mdr1a/1b(-/-)小鼠等模型[11-13]。 本
p-gp(P-糖蛋白药物相互作用)
地高辛的相互作用
5. 与奎尼丁同用，可使本品血药浓度提高约一倍， 提高程度与奎尼丁用量相关，甚至可达到中毒浓度， 即使停用地高辛，其血药浓度仍继续上升，这是奎 尼丁从组织结合处置换出地高辛，减少其分布容积 之故。两药合用时应酌减地高辛用量1/2～1/3。 6．与维拉帕米、地尔硫䓬、胺碘酮合用，由于降 低肾及全身对地高辛的清除率而提高其血药浓度， 可引起严重心动过缓。 7．螺内酯可延长本品半衰期，需调整剂量或给药 间期，随访监测本品的血药浓度。 8．血管紧张素转换酶抑制剂及其受体拮抗剂可使 本品血药浓度增高。
胺碘酮的相互作用
不推荐联用药物
环孢素：由于肝脏内代谢的降低，循环中环孢素的水平会升高，有 增加肾毒性作用的危险。
注射用地尔硫卓：有心动过缓和房室传导阻滞的危险。密切的临床 抑制2C9 监测和持续心电图监测。 需加注意的联合用药： 华法林：浓度升高引起抗凝作用和出血危险的增加。 除索他洛尔（禁止联用药物）和艾司洛尔（需加注意的联合用药） 外的β受体阻滞剂传导性，自律性和收缩性紊乱（抑制交感神经代偿 机制）。进行心电图和临床监测。 洋地黄类药物：抑制自律性（心动过缓）和房室传导阻滞。进行临 床和心电图监测，并且控制地高辛的血药浓度和调整地高辛的使用 剂量。
阿托伐他汀对地高辛药代动力学的影响
24个健康志愿者连服地高辛20d,每天0.25mg,前10d仅用地高辛,后10d 分二组,分别与每天10mg和每天80mg的阿托伐他汀合用。结果阿托伐他汀 10mg 未提高地高辛的稳态血药浓度 , 但 80mg 剂量组 , 地高辛 Cmax 提高 20%, AUC0-24提高了 15%,此结果与以前发现阿托伐他汀能提高地高辛的吸收率 相符,地高辛能被肠中P-糖蛋白转运而分泌,阿托伐他汀抑制了P-糖蛋白的作 用。虽然阿托伐他汀也是 CYP3A4 的底物 , 但体外证明在人类 P- 糖蛋白表达 的 Caco-2肠细胞中 ,阿托伐他汀 100μmol/L使地高辛由基底膜向顶膜侧的转 运降低58%,其抑制能力与维拉帕米相当,所以地高辛血药浓度的提高可能是 阿托伐他汀80mg抑制肠道P-糖蛋白的功能。
临床药物代谢动力学
P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用 。
药物转运体（举例）
P-糖蛋白在ADME过程介导的外排作用 引自：Lemahieu W, Maes B. Current Enzyme Inhibition, 2007; 3: 217-241.
t1/2的计算
一室模ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 二室模型 当药物在体内符合一级动力学过程时，其消除半衰期与血药浓度水平无关。
指单位时间内机体清除药物的速率，其单位有：L/h，mL/min等 。
总清除率 CL总 = CL肾 +CL肾外
01
02
清除率（CL）
CL的计算
根据静注剂量与药-时曲线下面积的比值计算 静脉给药： 血管外给药：
多次静脉注射负荷剂量的确定
多次给药方案的确定
求D,τ
多次血管外给药
给药方案的调整
T为滴注持续时间
多次静脉滴注给药 维持剂量 滴注速率
多次静脉滴注给药
01
给药间隔时间
02
负荷剂量 如果负荷剂量不是首次给予，给予时的血药浓度为Cb，那么
03
给药方案的调整
当t1/2 > 24 h，一般每日给药一次，给药间隔时间小于t1/2，初始剂量高于2倍的维持剂量。
09
K12
10
K21
11
K代表消除速率常数
12
一室模型与二室模型的比较（静脉注射）
一室模型与二室模型的比较
一房室模型 （血管外给药）
二房室模型 （血管外给药）
C，V
X0
K
中央室 XC，VC
P糖蛋白P-glycoprotein,P-gp
• 在多种组织中：
– 肠上皮 – 胆小管 – 肾近曲小管 – 血脑屏障 – 肿瘤细胞
P-gp的结构
Pgp是一种相对分子质量为170 ku的单链跨膜糖蛋白, 由1 280个氨基酸组成，与细菌膜转运蛋白具有高度同源 性 。是ABC（ATP-binding cassette）转运蛋白超家族成 员之一，具有高度保守的ABC结构。每个分子在C端和N端 形成两个对称功能区（即两个同源性片断），由中间的连 接部分连接。每一同源性片断又含有６个跨膜区和１个 ATP结合位点，因此整个Pgp在细胞膜上连续跨膜12次，与 细胞形成两个亲水的环状结构。Pgp除２个ATP结合位点外， 还具有另外两种类型的结合位点：转运位点（底物结合位 点）和调节位点。跨膜区作为膜通道有利于物质转运， ATP结合位点与能量供应有关。
• 主要药物 维拉帕米R型同分异构体右旋维拉帕米 (dexverapamil)、右旋尼古地平(dexniguldipine)、SDZ PSC833和VX-710等
• 缺点 虽然第2代MDR逆转剂与第1代比较,自身的不良反应 减少,但是由于P-gp不但存在于肿瘤细胞,在正常组织细胞 中也有表达。这样,它们在抑制肿瘤细胞膜上P-gp外排功 能时,也抑制某些正常P-gp的功能,也就影响正常器官如肾、 胆管的功能,使与其合用的化疗药物或其他药物在体内的 分布、转化、排泄受到影响,于是化疗药物的血药浓度和 稳定作用时间发生改变,使它们在体内的清除减慢,从而就 可能使患者过分暴露于细胞毒药物的境地对化疗药物药动 学的影响成为应用第2代MDR逆转药的一个主要障碍
因此,亲和力大的P-糖蛋白底物能用作 P-糖蛋白抑制剂
第1代P-gp抑制药
• 主要特点 体外可以逆转甚至完全逆转MDR,但在 体内不能达到体外有效逆转MDR所需要的浓度。
P-糖蛋白介导的药物代谢动力学及其药物间的相互作用(最新整理)
P－糖蛋白介导的药物代谢动力学及其药物间的相互作用摘要P-糖蛋白是一个能量依赖性转运蛋白，能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞。
它除了在肿瘤组织过度表达引起多药耐药外，在人体正常组织肝，肾、小肠、血脑屏障、肌肉组织、肾上腺等部位也有分布，对许多种药物的药代动力学具有调控作用。
本文综述了P-糖蛋白对药代动力学的作用，药物间的相互作用及其对底物药效学的影响。
关键词：P-糖蛋白药代动力学药物间相互作用药效学一前言P糖蛋白（P-gp）由人类多药耐药基因-1（MDR-1）编码，是一种能量依赖性外排泵，可将其作用底物排出细胞外。
P-gp在人体正常组织肝脏、肾脏、肠道、胎盘、血脑屏障、血睾屏障以及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位都有分布。
这种组织分布情况提示P-gp在机体将异生化合物及代谢物质排泄到尿液和胆汁以及肠腔，并且阻抑其在脑组织的积聚中发挥着重要的作用。
P-gp在药物代谢中所起的作用包括在肾脏中的尿液排泄机制，在肝脏中的胆汁排泄机制，口服生物有效性的吸收屏障和决定簇以及作用于血脑屏障限制药物在脑组织中的积聚[1]。
P-gp所有的这些功能都有赖于其作为一种能量依赖型的外排泵的主动转运机制的发挥。
P-gp这种转运功能一旦受到抑制即可带来显著的临床药物相互作用，提高药物对脑组织的渗透力，增加药物在脑组织中的积聚。
本文将主要介绍P-gp的基本特征及其在药物的吸收、分布、代谢和清除方面具有的重要意义及其药物间的相互作用。
二本论2.1 P-糖蛋白的基本特征2.1.1 结构特征P-糖蛋白(由MDRl或ABCBl基因编码)，它是第一个被发现的人ABC转运蛋白(ATP binding cassette transporters)。
MDRl基因定位于人7号染色体，编码由1280个氨基酸组成的分子量为170kDa的蛋白质，故P-糖蛋白又称P170。
通过序列分析发现，P-糖蛋白的分子结构包括两个核苷酸结合区(Nucleotide Binding Domains，NBD)和两个跨膜区(Membrane Spanning Domain，MSD)，每个跨膜区和核苷酸结合区各自包括六个疏水的跨膜部位和一个亲水的位于胞浆内的ATP结合位点，跨膜区作为膜通道有利于药物转运，而ATP结合点与能量供应有关。
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P-糖蛋白与药物的体内过程
【摘要】 ATP结合盒转运载体蛋白作为影响药物体内过程的重要因素已被广泛研究，P-糖蛋白（P-gp）是其中最主要的一种转运子。
P-gp的结构、特点及组织分布决定了其在药物的吸收、分布、代谢、排泄方面的重要作用。
了解P-gp的这些作用有助于增加临床用药的合理性。
经过近三十年的发展，虽然研究P-gp的方法已经较为成熟；但是，目前对转运子的研究仍有许多争议存在，还有很多问题需要解决。
本文主要阐述P-gp的特性及其对药物体内过程的影响。
【关键词】 ATP结合盒转运载体蛋白；P-糖蛋白；药物体内过程
近年来，ATP结合盒转运载体蛋白对药物体内过程的影响已被广泛研究。
P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是其中最大的一个亚系。
研究发现，P-gp在许多组织有分布，是一种ATP依赖性膜转运体，作为药物转运子，其作用类似于排出泵，可将药物从细胞内外排而使胞内药物浓度降低，从而降低药效［1］。
因此，P-gp与底物及调节子之间的相互作用能影响药物的吸收、分布、代谢、排泄。
目前主要用细胞内模型（caco-2细胞系）和动物模型（mdr基因敲除小鼠）研究 P-gp 对其底物的药代动力学影响，常用的调节子有环孢素A（CsA）和维拉帕米。
1 认识ATP结合盒转运载体蛋白家族
ATP结合盒转运载体蛋白（ATP-binding cassette transporter，ABC）是细胞膜糖蛋白，这些蛋白包括调控性膜通道等，包含有一个ATP结合蛋白盒及一个转运膜区。
哺乳类动物，活性ABC至少由四个这样的区域构成（两个转运膜区和两个ATP结合盒）。
这些区域或呈现在一个多肽链里（完整转运子），或在两个分离的蛋白中（半转运子）；后者是功能性ABC特殊的转运子二聚体［2］。
已有49种人类ABC基因被命名［3］。
基于种系分析，这些转运子已被分为7个亚科（ABCA～ABCG）。
三种主要的多药耐药性ABC是MDR1、MRP1和ABCG2［2］。
ABC的主要功能是小分子物质及多肽分子跨膜转运［3］。
转运膜区会通过改变形态允许某些分子通过。
ATP结合盒结合或水解胞浆中的ATP，以此确保转运底物所需的足够能量。
ATP结合盒及转运膜区的这些特殊反应能够使转运子与底物像齿轮一样吻合并通过水解ATP来转运底物［4］。
相同的转运子可存在于多种组织和细胞中。
尽管底物的种类多种多样，但ABC家族显现出许多结构相似性。
从原核生物系统到哺乳动物系统，ABC趋向于通过增加分子功能单位的数量来增加结构的复杂
性［5］。
2 P-gp的结构、生化特性及可能的转运机制
2.1 P-gp的结构 P-gp是由1280个氨基酸组成的跨膜蛋白，分子量为170kD，由两个相似的部分构成。
其中每一个部分包含六个转运膜区和一个ATP结合利用区。
两部分被一个线性的易变区域隔开，如果线性区域缺失，虽然细胞表面的蛋白表达与原蛋白相似，但丧失了转运及药物刺激ATP酶活性的功能。
如用一个有足够柔韧性二级结构的多肽链替换这个缺失的结构，分子的功能就会恢复。
这些数据表明P-gp两个半球的相互作用是分子功能的关键［6］。
2.2 生物化学特性研究表明1mol P-gp可水解1mol的ATP。
已证实人和仓鼠提纯的P-gp的两个ATP部位均能水解ATP，但机制并不完全一致［7］。
人类P-gp的突变将影响底物的特异性。
2.3 P-gp的转运机制 P-gp在某些组织（肝、肾、小肠、大肠的上皮、脑毛细血管内皮细胞、卵巢和睾丸）表现屏障功能。
不同的研究模型已被用于解释P-gp的转运机制。
Roepe描述的改变分配模型中，P-gp的过度表达可导致膜电位的改变和/或细胞内pH的改变，最终改变药物的分配和细胞内药物浓度。
flip-pase模型中，P-gp扮演类似于膜脂质移位酶的角色，它将底物从脂质双层分子的内面转移至外面。