分子病-医学遗传学
人类疾病的生化与分子遗传学——分子病血红蛋白病PPT课件
第一节 分子病 第二节 酶蛋白病
分子病 ( Molecular Disease ) 由于基因突变导致 蛋白质分子质和量的异常，从而引起肌体功能障碍的 一类疾病称为分子病。分子不的种类很多，根据各种 蛋白质的功能可以将分子不分为运输性蛋白病、凝血 及抗凝血因子缺乏病、免疫缺陷病、膜蛋白病、受体 蛋白病等等。
错义突变 无义突变 终止密吗突变
• 移码突变 • 整码突变 • 融合基因
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
单个碱基置换 错义突变
Hb S 基因的第 6 位密码子： GAG → GTG， 导致： 谷氨酸→缬氨酸
Hb E 基因的第 26 位密码子： GAG → AAG 导致： 谷氨酸→赖氨酸
无义突变：
例如 Hb Mckees-Rock 其 链有 144 个氨基酸组成，原因是由于 基因的第 145 位的密码子：
异常血红蛋白病是指由于珠蛋白基因突变导致珠 蛋白肽链结构异常，如果有临床表现者称为一些血红 蛋白病，或者异常血红蛋白综合症。
至今已经发现异常信号弹并不 471 种。国内已经 发现 60 种，其中 20 种三世界首报。
尽管异常血红蛋白病种类繁多，但是仅约有 40 % 的异常血红蛋白对人体有不同程度的功能障碍。
（1）异常血红蛋白的类型 A. 镰形红细胞病( sickle cell disease )
镰形细胞贫血病是DNA的错义突变所致： 链 第6位 GAG 谷氨酸 HbA
GTG 缬氨酸 HbS
HbS 的形成，导致血红蛋白的电荷改变，在脱氧的情 况下 HbS 聚合形成长棒状聚合物，使红细胞镰形化，又红 细胞的镰变，引起血液粘度增高，导致血管梗阻性继发症 状，一过性剧痛（肌肉骨骼痛、腹痛），急性大面积组织 损伤，心肌梗塞可以致死。镰形红细胞的变形性降低可以 引起溶血。该病有三种基因型：
医学遗传学 10、生化与分子遗传学
第十章人类生化遗传病遗传病是由于遗传物质发生改变而引起的；基因突变主要导致单基因遗传病；而单基因遗传病则往往是通过基因所编码蛋白质的缺陷或量的变化而表现出来。
根据蛋白质异常对疾病影响的直接和间接程度的差异，通常将这类疾病分为分子病和酶蛋白病两大类。
第一节分子病由于基因突变导致蛋白质合成量和功能异常而引起机体某些功能障碍的疾病称为分子病。
分子病是基因突变后异常蛋白质直接导致的疾病。
分子病有：运输蛋白病如血红蛋白病凝血和抗凝血因子缺乏症如血友病受体蛋白病如家族性高胆固醇血症膜转运蛋白病胶原蛋白病和免疫蛋白缺乏病等。
一、血红蛋白病血红蛋白病是由于基因突变导致珠蛋白分子结构或合成量异常引起的疾病。
(一)正常血红蛋白分子的结构及发育变化1、正常血红蛋白的分子结构血红蛋白(hemoglobin ，Hb)是复合蛋白, 由珠蛋白和血红素组成，一个珠蛋白分子由4条肽链构成，有两类肽链：α珠蛋白链：α链和ζ链，141个氨基酸；β珠蛋白链：βεδγ链，146个氨基酸。
γ链有两种，分别是G γ和A γ。
如果第136位氨基酸是甘氨酸，这种γ链就是G γ链，如果是丙氨酸则为A γ链。
εζγβδ肽链相对量8周出生6个月人体血红蛋白基因的表达的时间与顺序α卵黄囊肝脾骨髓3、珠蛋白基因的表达Hb Gower1(ζ2 ε2)Hb Gower2(α2 ε2)Hb Portland (ζ2γ2)Hb F (α2γ2)Hb A(α2β2)Hb A 2(α2δ2)(三)血红蛋白病血红蛋白病分为异常血红蛋白病和地中海贫血两大类。
1、异常血红蛋白病由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白结构异常，临床症状明显的疾病称为异常血红蛋白病或异常血红蛋白综合症。
已发现异常血红蛋白681种, 国内发现67种, 其中20 种为世界首报。
只有40%表现为异常血红蛋白病。
①镰状细胞贫血②不稳定血红蛋白病这是一大类Hb 病，已发现80多种不稳定血红蛋白，临床症状是不同程度的贫血。
医学遗传学名词解释及问答题
名词解释chromosome disease染色体病——染色体数目或结构异常引起的疾病称为染色体病。
dynamic mutation动态突变——又称不稳定三核苷酸重复序列突变。
突变是由基因组中脱氧三核苷酸串联重复拷贝数增加，拷贝数的增加随着世代的传递而不断扩增。
frame shift mutation移码突变——基因组链中插入或缺失一个或多个碱基对，从而使该点之后的部分或所有三联体遗传密码子组合发黄色呢个改变的基因突变形式。
genetic disease 遗传病——因遗传因素而罹患的疾病称为遗传性疾病，简称遗传病。
family基因家族——从已克隆的基因来看，它们并不都是单拷贝，有的是重复的多拷贝，这一部分基因属于两个或多个相似基因的家族，称为基因家族。
genetic imprinting 遗传印记——一个个体来自双亲的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异，因此当它们发生相同的改变时，所形成的表型却不同，这种现象称为遗传印记，也称基因组印记（genomicimprinting）或亲代印记（parental imprinting）。
mutation基因突变——基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变称为基因突变。
genetic load遗传负荷——一个群体由于致死基因或有害基因的存在而使群体适合度降低的现象。
遗传负荷主要有突变负荷和分离负荷，受近亲婚配和环境因素的影响。
diagnosis基因诊断——基因诊断又称诊断或分子诊断，通过分子生物学和分子遗传学的技术，直接检测患者体内遗传物质的结构或表达水平是否异常而作出或辅助临床诊断的技术。
therapy基因治疗——运用重组技术，将具有正常基因及其表达所需的序列导入到病变细胞或体细胞中，以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑制基因的过度表达，从而达到治疗的目的。
replacement基因替代——去除整个变异基因，用有功能的正常基因取代之，使致病基因得到永久性地更正。
医学遗传学—名词解释
形遗传病 genetic disease ：发生需要有一定的遗传基础，通过这种遗传基础、并按一定的方式 传于后代发育形成的疾病医学遗传学 medical genetics ：应用遗传学的理论与方法研究遗传因素在疾病的发生、流行、 诊断、预防、治疗和遗传咨询等中的作用机制及其规律的遗传学分支学科再发风险率 recurrence risk ：病人所患的遗传性疾病在家系亲属中再发生的风险率 基因 gene ：编码蛋白质或 RNA 等具有特定功能产物的遗传信息的基本单位，是染色体或基 因组的一段 DNA 序列割裂基因 split gene ：真核生物的结构基因由编码序列与非编码序列两者间隔排列组成城断 裂状，称割裂基因基因组 genome ：单倍体细胞核、细胞器或病毒粒子所含的全部 DNA 分子或 RNA 分子 假基因 pseudogene ：一种畸变基因，核苷酸序列与有功能的正常基因有很大的同源性，但 由于突变、缺失或插入以至不能表达，因而没有功能的基因基因家族 gene family ：从已克隆的基因来看，它们并不都是单拷贝，有的是重复的多拷贝， 这一部分基因属于两个或多个相似基因的家族，称为基因家族基因突变 gene mutation ：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变称为基因突变 诱变剂 mutagen ：凡是能够诱发基因突变的各种内外环境因素，均被称之为诱变剂 静态突变 static mutation ：生物世代中基因突变的发生，总是以相对稳定的一定频率发生， 并且能够使得这些突变随着世代的繁衍、交替而得以传递动态突变 dynamic mutation ：又称不稳定三核苷酸重复序列突变。
突变是由基因组中脱氧三 核苷酸串联重复拷贝数增加，拷贝数的增加随着世代的传递而不断扩增分子病 molecular disease ：是由遗传基因突变或获得性基因突变是蛋白质的分子结构或合成 的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病遗传性酶病 hereditary enzymopathy ：指由于基因突变导致酶蛋白缺失或酶活性异常所引起 的遗传性代谢紊乱重组修复 recombination repair ：发生在 DNA 复制过程之中和复制完成之后的一种不完全的 修复形式移码突变 frame shift mutation ：基因组 DNA 链中插入或缺失一个或多个碱基对，从而使该点 之后的部分或所有三联体遗传密码子组合发生改变的基因突变形式体细胞突变 somatic mutation ：发生在体细胞中的基因突变，虽然不会传递给后代个体，但 是却能够通过突变细胞的分裂增殖而在所产生的各代子细胞中进行传递， 成突变的细胞克 隆先天性代谢缺陷 inborn errors of metabolism ：指由于基因突变导致酶蛋白缺失或酶活性异常 所引起的遗传性代谢紊乱，又称遗传性酶病单基因病 monogenic disease ：指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病，这对等位基因称 为主基因系谱分析 pedigree analysis ：对具有某种性状的家系成员的性状分布进行观察，通过对改性 状在家系后代的分离或传递方式来先证者 proband ：家族中第一个就诊或被发现的患病成员不完全显性 incomplete dominance ：也称为半显性（semi-dominance ）遗传，它是杂合子Aa 的表型介于显性纯合子 AA 和隐性纯合子 aa 表型之间的一种遗传方式，即在杂合子Aa 中显 性基因 A 和隐性基因 a 的作用均得到一定程度的表现延迟显性 delayed dominance ：带有显性致病基因的杂合子在生命的早期，因致病基因并不 表达或表达尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病 表现度 expressivity ：在不同遗传背景和环境因素的影响下，相同基因型的个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异多效性pleiotropy：一个基因可以决定或影响多个性状遗传异质性genetic heterogeneity：一种遗传性状可以由多个不同的遗传改变引起遗传印记genetic imprinting：一个个体来自双亲的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异，因此当他们发生相同的改变时，所产生的表型却不同外显率penetrance：在一定环境条件下，群体中某一基因型个体表现出相应表型的百分比拟表型phenocopy：由于环境因素的作用使个体产生的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型从性遗传sex-influenced inheritance：位于常染色体上的基因，由于性别差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异限性遗传sex-limited inheritance：位于常染色体上的基因，由于基因表型的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现数量性状quantitative character：在群体中的分布是连续变异的形状，不同个体之间的差异只是量的变异，邻近的两个个体间的差异很小多基因遗传polygenic inheritance：由多对基因共同决定，性状的遗传不受孟德尔遗传规律所制约，而且环境因素对性状的表现程度产生较大影响，这种遗传方式称为多基因遗传易患率liability：在多基因遗传病中，遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性，称为易患性微效基因minor gene：多基因性状中，每一对控制基因的作用是微小的，故称微效基因遗传度heritability：在多基因疾病形成过程中，遗传因素的贡献大小线粒体DNA mtDNA：独立于细胞核染色体外的又一基因组，被称为人类第25号染色体，遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传母系遗传maternal inheritance：在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体DNA几乎全都来自于卵子，来源于精子的mtDNA对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传，即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代异质性heteroplasmy：在克隆和测序的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，称为异质性阈值效应threshold effect：超越阈值，打破原有均衡引起的改变，称之为阈值效应染色质chromatin：和染色体实质上是同一物质在不同细胞周期、执行不同生理功能时不同的存在形式同源染色体homologous chromosome：是在二倍体生物细胞中，形态、结构基本相同的染色体，并在减数第一次分裂的四分体时期中彼此联会，最后分开到不同的生殖细胞的一对染色体，在这一对染色体中一个来自母方，另一个来自父方核型karyotype：一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像就称为核型核型分析karyotype analysis：将待测细胞的核型进行染色体数目、形态特征的分析，确定其是否与正常核型完全一致，称为核型分析染色体多态性chromosomal polymorphisms：正常健康人群中，存在着各种染色体的恒定微小变异，这类恒定而微小的变异是按照孟德尔方式遗传的，通常没有明显的表型效应或病理学意义，称为染色体多态性异染色质heterochromatin：指在细胞间期螺旋化程度较高，呈凝集状态，切染色较深，多分布于核膜表面，DNA复制较晚，含有重复DNA序列，很少进行转录或无转录活性的染色质，分为结构异染色质和功能异染色质整倍体euploid：如果染色体的数目变化是单倍体的整数倍，整倍的增加或减少，称为整倍体单倍体haploid：只含一组染色体的细胞或生物体缺失deletion：是染色体片段的丢失，缺失使位于这个片段的基因也随之发生丢失倒位inversion：某一染色体发生两次断裂后，两断点之间的片段旋转180度后重接，造成染色体上基因顺序的重排易位translocation：一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体的臂上，这种结构畸变称为易位罗伯逊易位Robertsonian translocation：又称着丝粒融合，是发生在近端着丝粒染色体之间的一种特殊的易位形式，即两条近端着丝粒染色体在近着丝粒处发生断裂，两长臂和两短臂个形成一条新的染色体受体病receptor disease：受体是位于细胞膜、细胞质或细胞核内的一类具有特殊功能的蛋白质，由于这类蛋白的遗传性缺陷导致的疾病称为受体病融合基因fusion gene：两种不同基因局部片段的拼接线粒体病mitochondrial disease：以线粒体功能异常为主要病因的一大类疾病线粒体脑肌病mitochondrial encephalomyopathies：一组由于线粒体功能缺陷引起的多系统疾病，以中枢神经和肌肉系统病变为主特徵是呼吸链酶活性正常的肌纤维与酶活性缺失的肌纤维混合前突变premutation：当脆性X基因的CGG三核苷酸串联重复序列的拷贝数处在60至200时不致病的动态突变阶段染色体病chromosomal disorder：染色体数目或结构异常引起的疾病称为染色体病Down综合征Down syndrome：21三体综合征或先天愚型，是小儿最为常见的由常染色体畸变性所导致的出生缺陷类疾病微小缺失综合征small deletion syndrome：由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾病的总称平衡易位携带者balanced translocation carrier：在染色体平衡易位畸变中，一般都没有遗传物质的丢失，所以个体的表型正常，为平衡易位携带者孟买型Bombay type：第十九对染色体上的H基因内遗传了的一对隐性的等位基因（hh），因而不会产生H蛋白。
医学遗传学名词解释
遗传病:其发生需要有一定的遗传基础，通过这种遗传基础，并按一定的方式传于后代发育形成的疾病。
基因突变:一般的基因突变，即狭义的突变，基因内部碱基对组成或排列顺序发生改变。
点突变:DNA多核苷酸链中单个碱基或碱基对的改变。
同义突变:由于存在遗传密码子的简并现象，因此，替换的发生，尽管改变了原有三联遗传密码子的碱基组成，但是，新旧密码子所编码的氨基酸种类却依然保持不变，亦即新旧密码子具有完全相同的编码意义。
无义突变:由于碱基替换而使得编码某一种氨基酸的三联体遗传密码子，变成为不编码任何氨基酸的终止密码UAA,UAG或UGA的突变形式。
错义突变:编码某种氨基酸的密码子经碱基替换后变成了另外一种氨基酸的密码子，从而在翻译时改变了多肽链中氨基酸种类的序列组成。
移码突变:一种由于基因组DNA多核苷酸链中碱基对的插入或缺失，以致自插入或缺失点之后部分的或所有的三联体遗传密码子组合发生改变的基因突变形式。
动态突变:三核苷酸的重复次数可随着世代交替的传递而呈现逐代递增的累加突变效应。
原发性损害:突变影响，干扰了RNA的正常转录以及转录后的修饰，剪辑；或直接改变了被编码的多肽链中氨基酸的组成和顺序，从而使其正常功能丧失。
继发性损害:突变并不直接影响或改变某一条多肽链正常的氨基酸组成序列，而是通过干扰该多肽链的翻译合成过程；或翻译后的修饰，加工；甚至通过对蛋白质各种辅助因子的影响，间接地导致某一蛋白质功能的失常。
分子病:由非酶蛋白分子结构和数量的异常所引发的疾病。
分子病:由遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。
先天性代谢病:由于遗传上的原因（通常是基因突变）而造成的酶蛋白质分子结构或秋凉的异常所引起的疾病。
外显率：在一个群体中有治病基因的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。
表现度：一种致病基因的表达程度。
遗传异质性：一个综合征可以查出源自不同病因的若干亚型，即多个基因，一种效应。
医学遗传学习题集名词解释
医学遗传学习题集名词解释第一章绪论1 遗传性疾病(genetic disease):是指其发生需要有一定的遗传基础，通过这种遗传基础、并按一定的方式传于后代发育形成的疾病。
2 先天性疾病(congenital disease):一般是指婴儿出生时就已表现出来的疾病。
3 家族性疾病(familial disease):是指一个家族中多个成员都表现出来的同一种病，即某一种疾病有家族史。
第二章人类基因1卫星DNA(satellite DNA):以5bp、10bp或20bp、200bp为一个重复单位，经过多次重复串联，长度可达105bp，约占整个基因组10%～15%的简单序列DNA。
2 基因组(genome):一个物种所有遗传信息的总称。
通常表述为一个单倍体细胞中全部的基因或遗传物质。
3 结构基因（structural gene）:是决定合成某一种蛋白质或RNA分子结构相应的一段DNA。
结构基因的功能是把携带的遗传信息转录给mRNA,再以mRNA为模板合成具有特定氨基酸序列的蛋白质或RNA。
4 断裂基因（split gene）：是真核生物的结构基因，编码序列往往被非编码序列所分割，呈现断裂状的结构。
5 基因家族（gene family）：是一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。
它们在基因组中的拷贝只有微小的差别，并行使相关的功能。
6 单一基因（solitary gene）：指在基因组中只有单个或极少数拷贝的基因。
7 外显子和内含子（exon and intron）：外显子（exon）是指编码氨基酸的序列，内含子（intron）是指位于外显子之间的非编码序列。
8 调节基因（regulator gene）：是指能控制结构基因转录起始和产物合成速率并能影响其他基因活性的一类基因。
9 串联重复基因（tandemly repeated gene）：连续或不连续的首尾串联重复排列的多拷贝基因。
10 拟基因（假基因，pseudogene）：在多基因家族中，某些成员不产生有功能的基因产物的基因。
第五章分子病
•由以上6种不同的珠蛋白链组成人类 的6种不同的Hb：
Hb GowerⅠ
Hb Gower Ⅱ
Hb portland HbF
HbA
HbA2
血红蛋白的发育变化
• 胚胎发育早期：合成胚胎血红蛋白。包 括：
Hb GowerⅠ（ζ2ε2） Hb GowerⅡ（α2ε2 ） Hb portland（ζ2γ2）
不稳定血红蛋白病
一 般 呈 AD ， 为 不 完 全 显 性 ， 纯 合 子 可以致死，病人几乎均为杂合子。
临床表现与Hb不稳定程度、产生高 铁血红蛋白的多少以及不稳定血红蛋白 的氧亲和力大小有关。
轻者只在服用磺胺类药物或有感染 诱因时，才有明显溶血，重者需反复输 血才能维持生命。
异常血红蛋白的遗传基础
•这类病人除有异常的Βδgene外，也有 正常的β和δgene，所以临床上没有β地 中海贫血的表现。
地中海贫血 （thalassemia）
• α地中海贫血：α链合成减少或缺失。简 称α地贫。
• β地中海贫血：β链合成减少或缺失。简 称β地贫。
α地中海贫血 α-thalassemia
• 是由于α链的合成减少或完全缺乏引起 的Hb病。
• 由 于 细 胞 膜 上 低 密 度 脂 蛋 白 受 体 （ low density lipoprotein receptor，LDLR）遗 传性缺陷而引起的疾病，属于AD。
• 不完全显性遗传。纯合患者比杂合患者病情 严重，在儿童期即可发生冠心病，5～30岁 即出现心绞痛和心肌梗死的症状，可能骤死。 发生率1/100万左右。
• 过剩的α链沉淀为包涵体，引起溶血性 贫血。
医学遗传学名词解释(生化遗传学)
医学遗传学名词解释(生化遗传学)1、分子病（molecular disease）分子病是指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。
包括血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病、结构蛋自缺陷病、免疫球蛋白缺陷病等。
2、先大性代谢缺陷病（inborn errors of metabolism）先天性代谢缺陷也称遗传性酶病，指由于遗传上的原因（通常是基因突变）而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的疾病。
3、融合基因（fusion gene）融合基因指由两种不同基因的局部片段拼接而成的DNA片段。
4、血友病（hemophilia）血友病是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括血友病A，血友病B及血友病C。
5、受体病（receptor disease）由于受体蛋白的遗传性缺陷导致的疾病称为受体病。
6、血红蛋白病（hemoglobinopathy）血红蛋白病是由于红蛋白分子合成异常引起的疾病，习惯上分为血红蛋白病和地中海贫血两类。
7、结构蛋白病（structural of protein disease）结构蛋自缺陷病是构成细胞的基本结构和骨架的蛋白的遗传性缺陷引起的疾病，主要包括胶原蛋自病、肌营养不良症等。
8、膜转运蛋白病（membranous transmitted protein disease）由于膜转运蛋白的遗传缺陷导致的疾病称为膜转运蛋白病。
如胱氨酸尿症、囊性纤维样变及先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症等。
9、地中海贫血（tha1assemia ）地中海贫血是指由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量的不平衡，而导致的溶血性贫血10、镰状细胞贫血（sick1e cel1 anemia）镰状细胞贫血是因β珠蛋白基因缺陷而引起的一种疾病，呈常染色体隐性遗传。
疾病的生化与分子遗传学
图9-14 由不同突变引起的β 地中海贫血
HbE (β26Glu—>Lys) 病是东南亚的一种特征性
异常血红蛋白病。
60%
40%
βE基因： GGT GGT AAG GCC
正常β基因： GGT GGT GAG GCC
密码子26上的A可激活隐蔽的剪接供体位点
第二节
血友病
（一）血友病A 本病为X连锁隐性遗传。VIII因子基因Xq28的
是相对现代进化的事件，仅在灵长类动物中出现。
11号
16 号
在胚胎期，Hb GowerI. Hb GowerII和Hb Porland 胎儿期，Hb F，包括 α 2G γ 和α2A γ2。 在成年时期，血红蛋白A，还存在少量的成人珠蛋白A2
二、人类珠蛋白基因及其表达 β -珠蛋白基因簇总长度为70kb(11p15.5)
左侧缺失型： 整个α2基因缺失，但α1基因保持完 整，缺失片段的长度为4.2kb。
α -珠蛋白基因点突变
引起α –地中海贫血的点突变较少， 已明
确的有32种。
2. β 地中海贫血
主要有两类：完全不能合 成β链的称为β0地贫；能部分 合成β链的称为β+地贫。
（1）β 地中海贫血的分子机制
点突变 ；
图9-18
原胶原和胶原分子结构图解
原胶原由三条胶原多肽单体组装而成，两条浅带为α1，暗带为 α2。原胶原分子一分泌，其N末端区和C末端区就被切掉，产生 一个3000个氨基酸长的三聚体螺旋胶原分子。
图9-19 成骨不全Ⅰ型患者表型
图9-21 Ehlers-Danlos综合征患者的皮肤、关节过度伸展
白病，隐性遗传，在黑人群体中的发病率约为出生者
1/500。HbS基因的纯合体（基因型HbS/ HbS），血 中HbS的含量达90%以上，出现镰状细胞贫血症，患 者大多早期死亡。
医学遗传学生化遗传学
异常血红蛋白病(abnomal hemoglobin) 由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。 主要类型： 镰状细胞贫血症 血红蛋白M病 不稳定血红蛋白病 氧亲和力异常血红蛋白病
异常血红蛋白病主要类型： 镰 状 细 胞 病 遗传方式：AR 形成原因： 6谷氨酸→缬氨酸取代，形成HbS。在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰变变形能力低引起血粘度增高，导致溶血、贫血、血管梗阻性继发症状。 基因型： HbSHbS 镰状细胞病 HbAHbS 镰形细胞性状 HbAHbA 正常人
无义突变：
#2022
终止密码突变 终止密码→编码氨基酸的密码，导致肽链异常延长。 例： Hb Constant Spring 142
DNA 139 140 141 142 143 Hb A AAA UAC CGU UAA GCU Hb Constant-Spring AAA UAC CGU CAA GCU
Hb：三、四级结构 肽链+血红素→ Hb单体→四聚体 三级结构 四级结构
不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白 血红蛋白 组成血红蛋白的肽链 发育阶段 Hb Gower1 ζ2ε2 胚胎 Hb Gower2 α2ε2 胚胎 Hb Portland ζ2Gγ2，ζ2Aγ2 胚胎 Hb F α2Gγ2，α2Aγ2 胎儿 Hb A α2β2 成人 Hb A2 α2δ2 成人
2、移码突变：
#2022
3、整码突变： 密码子的三个碱基同时缺失或插入。 例： Hb Gun Hill 在α链基因的第116位后面插入3个密码子（117-119），肽链出现重复，可形成Hb Grady病。
氧亲和力改变的血红蛋白病 形成原因： 由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸发生置换，致使Hb分子与氧的亲和力增高或降低，运输氧功能改变。 临床表现： 红细胞增多症和紫绀
医学遗传考试名词解释
多因子遗传(multifactorial inheritance)：多基因性状或遗传病的形成除了受微效基因的影响外，也受环境因素的影响，这种遗传方式成多因子遗传。
核型： 一个体细胞的全部染色体所构成的图像称为核型。
癌基因：能够使细胞发生癌变的基因统称为癌基因。
抑癌基因：是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。也称抗癌基因(anti-oncogene)、隐性癌基因(recessive oncogene)。
产前诊断：对胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或先天畸形做出的诊断，是预防先天性和遗传性疾病患儿出生的重要方法之一。
遗传早现(anticipation) 疾病在世代的发病过程中存在发病年龄逐渐提前或病情逐代加重的情况。
质量性状(qualitative trait) ：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为2～3群，2～3群个体间差异显著。
数量性状(quantitative trait)多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。
外显率：指在一个群体有致病基因的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。
易感性：由遗传基础决定一个个体患病的风险，称为易感性。
易患性：遗传基础和环境因素的共同作用，决定一个个体患病的风险，称为易患性。
遗传率：致病基因在多基因病产生中和所起作用的大小称为遗传率。
融合基因：由于染色体的错配联会和不等交换导致两种不同基因局部片段拼接而成。
基因治疗(gene therapy)：运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。
分子病医学遗传学[可修改版ppt]
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胺)
（二）移码突变
基因中缺失或者插入一个或多个碱基，致使后面的 碱基移位，重新编码，导致珠蛋白肽链的结构异常 或合成速率改变。
Hb Wayne： α基因的138位的TCC缺失一个C
（三）密码子缺失或插入
• 血红蛋白病（hemoglobinopathy disease）是指由于 珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白分子结构异常或 珠蛋白合成数量异常所引起育演化
（一）Hb的分子结构
❖ Hb是四聚体——四个亚单位（亚基） （1个亚单位=1条珠蛋白链+1个血红素辅基）
酶蛋白病：
由于基因突变导致酶蛋白质分子结构和数量异常， 从而引起代谢障碍的一类疾病。
1、氨基酸代谢（缺陷）病 2、糖代谢（缺陷）病 3、脂代谢（缺陷）病 4、核酸代谢（缺陷）病 5、内分泌代谢（缺陷）病 6、溶酶体沉积病 7、药物代谢（缺陷）病 8、维生素代谢（缺陷）病
一、血红蛋白病的概念
• 血红蛋白(Hb)是由珠蛋白和血红素组成的 复合蛋白质.
❖ 构成Hb的珠蛋白多肽链主要有6种：α、 β、γ、δ、ε、ζ；
α和ζ称为α类链，由141个氨基酸组成；β、γ、δ和ε 称为 β类链或非α链，由146个氨基酸组成。
两对四条 珠蛋白链
血红素
一对α类链（141个aa） α链 ζ链
一对β类链（146个aa）
β链 ε γ δ链
❖ 上述6种不同的珠蛋白链在人体发育不同阶段组合形成 6种不同类型的Hb。
α珠蛋白基因簇 16P13
β珠蛋白基因簇 11P15
1个ζ 2个α (2n含4个α)
1个ε 1个δ 2个γ(Gγ和 Aγ) 1个β(2n含2个β)
人类生化遗传病(1)
80 ε
60 ζ
40
20 α γβ δ
肽链(%)
0
2
4
6
8
出生
2
4
6
8
妊娠月龄
生后月龄
发育阶段 胚胎
胎儿 成人
血红蛋白类型 Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland
Hb F Hb A Hb A2
分子组成
ζ2ε2 α2ε2 ζ2 Gγ2 ζ2 Aγ2 α2 Gγ2 α2 Aγ2 α2β2 α2δ2
血友病
血 友 病 (hemophilia) 是 一 组 遗 传 性 凝 血 功 能 障 碍的出血性疾病。
1. 甲型血友病： XR，凝血因子Ⅷ缺乏 男性发病率约为1/10,000，主要临床症状表现为反
复自发性或在轻微损伤后出血不止。
凝血因子Ⅷ基因定位于Xq28。基因跨度超过186 kb， 由26个外显子(7 kb)和25个内含子(177 kb)组成，编码 2351个氨基酸残基。
1. 镰状细胞贫血 2. 血红蛋白M病
1. 单个碱基替换 2. 移码突变 3. 整码突变 4. 融合基因 5. 终止密码突变 & 无义突变
1. 单个碱基替换
目前发现的异常血红蛋白病绝大多数是由于DNA上的 单个碱基发生替换(点突变)，导致肽链上单个氨基酸改 变而引起的。
HbS (镰状细胞贫血)
β链
Marfan syndrome
2. 成骨不全(osteogenesis imperfect，OI)综合 征
成骨不全Ⅰ型 —— AD，发病率1/30,000
巩膜、传导性耳聋。
骨折、蓝色
第二节 酶蛋白病
酶蛋白病(enzyme protein disease)：编码酶蛋白的基 因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常，或由 于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少， 导致的机体代谢紊乱。
分子病名词解释
分子病名词解释分子病是一种由基因突变或染色体异常引起的遗传病。
基因是生命的基本单位，它包含着控制身体内部生物化学反应和生长发育的遗传信息。
基因突变会导致生物体基因表达的异常，从而引发各种疾病。
分子病包括单基因遗传病和多基因遗传病两类。
单基因遗传病通常由单个基因的突变引起，如先天性免疫缺陷综合症、囊性纤维化、血友病等。
多基因遗传病则是由多个基因的异常相互作用引发的，如某些心脏病、精神病等。
分子病的发生与个体的基因组有直接关系，其中有些分子病表现为遗传性疾病，意即父母携带有该基因突变并将其遗传给子代，而有些分子病则是在个体本身的细胞遗传物质发生突变后引起。
分子病在临床上的表现十分复杂，其病因、发病机制和临床症状有很大的异质性。
一些分子病表现为疾病的早发型，患者在出生后不久即表现出明显的症状，如营养代谢障碍症、遗传代谢病等。
而一些分子病则表现为疾病的晚发型，症状出现的晚，如乳腺癌、结直肠癌等。
此外，分子病还可以表现为不同种类的疾病，如遗传性高胆固醇血症可引起心血管疾病、家族性结节性甲状腺癌可引起甲状腺癌等。
诊断分子病一般需要进行基因检测，通过寻找基因突变以及检测其影响的蛋白质的功能来确定疾病的基因突变和相关产物。
分子病的治疗方法主要有三个方面，一是基因治疗，即通过基因修补或替代等手段来纠正基因突变；二是蛋白质治疗，即通过补充或调节相关蛋白质来缓解疾病；三是细胞治疗，即通过移植或修复患者受损细胞来缓解疾病。
总的来说，分子病是由基因突变或染色体异常引起的遗传病，其病因和临床表现差异很大。
目前的诊断和治疗方法主要集中在基因检测、基因治疗和蛋白质治疗等领域，但仍面临许多挑战。
未来随着技术和研究的不断发展，预防和治疗分子病的方法将会更加多样化和精准化。
医学遗传学中分子病
(三)、血 红 蛋 白 病 M 病
（遗传性高铁血红蛋白病）
形成原因：
肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生替 代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态，影响Hb 正常带氧功能 临床表现：
紫绀和继发性红细胞增多 遗传方式：AD
(四)、氧亲和力改变的血红蛋白 病
形成原因：
由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸发生 置换，致使Hb分子与氧的亲和力增高或降低，运 输氧功能改变。
分子病的种类：依据蛋白质功能可将其分为 1、运输蛋白病
2、凝血及抗凝因子缺乏症 3、结构蛋白病
4、受体蛋白病 5、膜转运蛋白病
6、免疫球蛋白病
第一节 运输蛋白病 —血红蛋白病
血红蛋白病Hemoglobinopathy： 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。
是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究 的均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。
原因： 1）红细胞取材方便，来源丰富 2）血红蛋白浓度高，不需纯化 3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多
血红蛋白概述 ----Hb的组成、结构及类型
一 正常Hb的组成
是一种结合蛋白： 血红素 ＋ 珠蛋白
（Heme) (globin)
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16pter-p13.3
5‘
1 2 1
3’
13
1 31 32 99 100 141
β珠蛋白基因簇
定位于11p15.5（OMIM#141900） 总长度为60kb 按5′→3′方向排列顺序为:5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′ 一条11号染色体有1个β基因(用βA表示),正常2n细胞有2个β基因
11p15.4-pter
• 血红蛋白病（hemoglobinopathy disease）是指由于 珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白分子结构异常或 珠蛋白合成数量异常所引起的疾病。
7
二、人类Hb的分子结构、基因表 达和发育演化
8
（一）Hb的分子结构
❖ Hb是四聚体——四个亚单位（亚基） （1个亚单位=1条珠蛋白链+1个血红素辅基）
ε
G A ψ1 δ β
5’
3’
1 30 31 104 105 14614
❖ 每个珠蛋白基因=3个外显子+2个内含子
α基因
β基因
1 31 32 99 100 141
1 30 31 104 105 146
15
❖ 珠蛋白基因的表达:按照特定的质量、数量和时空
有规律地依次进行表达。
（发育过程中α类珠蛋白基因和β类珠蛋白基因的表达顺序与 其排列先后顺序相一致 ,即发育早期是5′端ζ基因和ε、γ 基因表达;成人期主要为3′端的α2、α1基因和β基因表达）
❖ 正常Hb由一对相同α类链和一对相同非α链组成。
发育阶段 胚胎
胎儿 成人
血红蛋白类型 Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland Hb F Hb A Hb A2
分子组成 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
11
（二）Hb的基因表达
❖ 珠蛋白基因组成— α珠蛋白基因簇和β珠蛋白基因簇
α珠蛋白基因簇 16P13
1个ζ 2个α (2n含4个α)
1个ε
β珠蛋白基因簇 11P15
1个δ 2个γ(Gγ和 Aγ) 1个β(2n含2个β)
12
α珠蛋白基因簇
定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800） 总长度为30kb 按5′→3′方向排列顺序为:5′-ζ-α2-α1-3′ 一条16号染色体有2个α基因(用αA表示),正常2n细胞有4个α基因
子)
24
3、终止密码子突变:
终止密码子的某个碱基被替换后导致其成为一个 编码氨基酸的密码子,使肽链合成延长，直到下 一个终止密码子出现才停止翻译。 Hb–Constant Spring（Hb–CS）： α基因的142位密码子的TAA(终止密码子)→CAA(谷氨酰
胺)
25
（二）移码突变
基因中缺失或者插入一个或多个碱基,致使后面的 碱基移位，重新编码，导致珠蛋白肽链的结构异常 或合成速率改变。 Hb Wayne: α基因的138位的TCC缺失一个C
ε Gγ Aγ δ β εγ δ β
珠蛋白链组合 ζ2ε2 α2ε2 ζ2γ2 α2γ2 α2δ2 α2β2
Hb名称
Hb形成和 存在时期
HbG HbG HbPo HbF
ower ower rtland
1
2
胚胎 胚胎 胚胎 胎儿
HbA2 HbA
成 成人 少量 主要
21
三、珠蛋白基因的突变类型
22
（一）单个碱基置换（点突变）
26
（三）密码子缺失或插入
基因中缺失或者插入一个或多个密码子,导致所 编码的肽链比正常的肽链缺少或增加一个或几个 氨基酸。 Hb Catonsville: α基因的37与38位密码子之间插入一个谷氨酸密码子
27
（四）基因缺失
珠蛋白基因的缺失导致不同的珠蛋白合成障碍, 形成不同类型的地中海贫血。
4
酶蛋白病:
由于基因突变导致酶蛋白质分子结构和数量异常, 从而引起代谢障碍的一类疾病。
1、氨基酸代谢（缺陷）病
2、糖代谢（缺陷）病
3、脂代谢（缺陷）病
4、核酸代谢（缺陷）病
5、内分泌代谢（缺陷）病
6、溶酶体沉积病
7、药物代谢（缺陷）病
8、维生素代谢（缺陷）病
5
一、血红蛋白病的概念
6
• 血红蛋白(Hb)是由珠蛋白和血红素组成的 复合蛋白质.
由于基因突变导致蛋白质分子(除酶蛋白)结构或数 量的异常,从而引起机体功能障碍的一类疾病。
1.血红蛋白病 (运输性蛋白病） 2.血浆蛋白病（如凝血及抗凝血因子缺乏症的血友病） 3.受体蛋白病（如家族性高胆固醇血症） 4.膜转运蛋白病（如肝豆状核变性、胱氨酸尿症） 5.胶原蛋白病（如类风湿性关节炎、红斑狼疮等） 6.免疫蛋白缺陷病（如先天性免疫缺陷病） 7.蛋白质构像病
16
17
18
19
（三）Hb的发育演化
Percentage of globin synthesis(%)
100
80 ζ ε
60
40
α
20
γβ
024
α
6 8 Birth 2 4
Months
δ 68
20
一条chr上的 gene
珠蛋白链
α珠蛋白基因簇16P13 β珠蛋白基因簇 11P15
ζ α2 α1 γα
9
❖ 构成Hb的珠蛋白多肽链主要有6种:α、 β、γ、δ、ε、ζ;α
和ζ称为α类链,由141个氨基酸组成；β、γ、δ和ε 称为β类 链或非α链，由146个氨基酸组成。
两对四条 珠蛋白链
血红素
一对α类链（141个aa） α链 ζ链
一对β类链（146个aa）
β链 ε γ δ链
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❖ 上述6种不同的珠蛋白链在人体发育不同阶段组合形成 6种不同类型的Hb。
1、错义突变:
单个核苷酸（碱基）的改变导致肽链中某个氨基酸 被另一个氨基酸取代。 α、 β基因中存在大量的错义突变,其中大多不 产生表型异常。 镰型细胞贫血(HbS病): β基因的6位密码子的GAG(谷氨酸)→GTG(缬氨酸) 是最常见和最严重的错义突变。
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2、无义突变:
某个核苷酸（碱基）被替换后导致编码氨基酸的 密码子变为终止密码子,使肽链合成提前终止， 形成无功能或功能异常的肽链。 Hb–Mckees Rocks（Hb–MR）： β基因的145位密码子的UAU(酪氨酸)→UAA(终止密码
分子病
（P129–147）
1
本章主要内容
❖ 生化遗传病、分子病、酶蛋白病的基本概念 ❖ 血红蛋白病的发病机制
2
生化遗传病:
基因突变或基因缺陷导致其编码的蛋白质或酶的 结构或合成数量异常,引起机体功能障碍而导致 的疾病。
1、分子病 2、酶蛋白病（遗传性性酶病、先天性代谢缺陷病等）
3
分子病(molecular disease) :