分子病-医学遗传学

16pter-p13.3
5‘
1 2 1
3’
13
1 31 32 99 100 141
β珠蛋白基因簇
定位于11p15.5（OMIM#141900） 总长度为60kb 按5′→3′方向排列顺序为:5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′ 一条11号染色体有1个β基因(用βA表示),正常2n细胞有2个β基因
11p15.4-pter
❖ 正常Hb由一对相同α类链和一对相同非α链组成。
发育阶段 胚胎
胎儿 成人
血红蛋白类型 Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland Hb F Hb A Hb A2
分子组成 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
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（二）Hb的基因表达
❖ 珠蛋白基因组成— α珠蛋白基因簇和β珠蛋白基因簇
分子病
（P129–147）
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本章主要内容
❖ 生化遗传病、分子病、酶蛋白病的基本概念 ❖ 血红蛋白病的发病机制
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生化遗传病:
基因突变或基因缺陷导致其编码的蛋白质或酶的 结构或合成数量异常,引起机体功能障碍而导致 的疾病。
1、分子病 2、酶蛋白病（遗传性性酶病、先天性代谢缺陷病等）
3
分子病(molecular disease) :
子)
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3、终止密码子突变:
终止密码子的某个碱基被替换后导致其成为一个 编码氨基酸的密码子,使肽链合成延长，直到下 一个终止密码子出现才停止翻译。 Hb–Constant Spring（Hb–CS）： α基因的142位密码子的TAA(终止密码子)→CAA(谷氨酰
胺)
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（二）移码突变
基因中缺失或者插入一个或多个碱基,致使后面的 碱基移位，重新编码，导致珠蛋白肽链的结构异常 或合成速率改变。 Hb Wayne: α基因的138位的TCC缺失一个C
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17
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19
（三）Hb的发育演化
Percentage of globin synthesis(%)
100
80 ζ ε
60
40
α
20
γβ
024
α
6 8 Birth 2 4
Months
δ 68
20
一条chr上的 gene
珠蛋白链
α珠蛋白基因簇16P13 β珠蛋白基因簇 11P15
ζ α2 α1 γα
由于基因突变导致蛋白质分子(除酶蛋白)结构或数 量的异常,从而引起机体功能障碍的一类疾病。
1.血红蛋白病 (运输性蛋白病） 2.血浆蛋白病（如凝血及抗凝血因子缺乏症的血友病） 3.受体蛋白病（如家族性高胆固醇血症） 4.膜转运蛋白病（如肝豆状核变性、胱氨酸尿症） 5.胶原蛋白病（如类风湿性关节炎、红斑狼疮等） 6.免疫蛋白缺陷病（如先天性免疫缺陷病） 7.蛋白质构像病
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❖ 构成Hb的珠蛋白多肽链主要有6种:α、 β、γ、δ、ε、ζ;α
和ζ称为α类链,由141个氨基酸组成；β、γ、δ和ε 称为β类 链或非α链，由146个氨基酸组成。
两对四条 珠蛋白链
血红素
一对α类链（141个aa） α链 ζ链
一对β类链（1Hale Waihona Puke Baidu6个aa）
β链 ε γ δ链
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❖ 上述6种不同的珠蛋白链在人体发育不同阶段组合形成 6种不同类型的Hb。
ε
G A ψ1 δ β
5’
3’
1 30 31 104 105 14614
❖ 每个珠蛋白基因=3个外显子+2个内含子
α基因
β基因
1 31 32 99 100 141
1 30 31 104 105 146
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❖ 珠蛋白基因的表达:按照特定的质量、数量和时空
有规律地依次进行表达。
（发育过程中α类珠蛋白基因和β类珠蛋白基因的表达顺序与 其排列先后顺序相一致 ,即发育早期是5′端ζ基因和ε、γ 基因表达;成人期主要为3′端的α2、α1基因和β基因表达）
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（三）密码子缺失或插入
基因中缺失或者插入一个或多个密码子,导致所 编码的肽链比正常的肽链缺少或增加一个或几个 氨基酸。 Hb Catonsville: α基因的37与38位密码子之间插入一个谷氨酸密码子
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（四）基因缺失
珠蛋白基因的缺失导致不同的珠蛋白合成障碍, 形成不同类型的地中海贫血。
• 血红蛋白病（hemoglobinopathy disease）是指由于 珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白分子结构异常或 珠蛋白合成数量异常所引起的疾病。
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二、人类Hb的分子结构、基因表 达和发育演化
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（一）Hb的分子结构
❖ Hb是四聚体——四个亚单位（亚基） （1个亚单位=1条珠蛋白链+1个血红素辅基）
1、错义突变:
单个核苷酸（碱基）的改变导致肽链中某个氨基酸 被另一个氨基酸取代。 α、 β基因中存在大量的错义突变,其中大多不 产生表型异常。 镰型细胞贫血(HbS病): β基因的6位密码子的GAG(谷氨酸)→GTG(缬氨酸) 是最常见和最严重的错义突变。
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2、无义突变:
某个核苷酸（碱基）被替换后导致编码氨基酸的 密码子变为终止密码子,使肽链合成提前终止， 形成无功能或功能异常的肽链。 Hb–Mckees Rocks（Hb–MR）： β基因的145位密码子的UAU(酪氨酸)→UAA(终止密码
ε Gγ Aγ δ β εγ δ β
珠蛋白链组合 ζ2ε2 α2ε2 ζ2γ2 α2γ2 α2δ2 α2β2
Hb名称
Hb形成和 存在时期
HbG HbG HbPo HbF
ower ower rtland
1
2
胚胎 胚胎 胚胎 胎儿
HbA2 HbA
成人 成人 少量 主要
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三、珠蛋白基因的突变类型
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（一）单个碱基置换（点突变）
α珠蛋白基因簇 16P13
1个ζ 2个α (2n含4个α)
1个ε
β珠蛋白基因簇 11P15
1个δ 2个γ(Gγ和 Aγ) 1个β(2n含2个β)
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α珠蛋白基因簇
定位于16pter-pl3.3（OMIM#141800） 总长度为30kb 按5′→3′方向排列顺序为:5′-ζ-α2-α1-3′ 一条16号染色体有2个α基因(用αA表示),正常2n细胞有4个α基因
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酶蛋白病:
由于基因突变导致酶蛋白质分子结构和数量异常, 从而引起代谢障碍的一类疾病。
1、氨基酸代谢（缺陷）病
2、糖代谢（缺陷）病
3、脂代谢（缺陷）病
4、核酸代谢（缺陷）病
5、内分泌代谢（缺陷）病
6、溶酶体沉积病
7、药物代谢（缺陷）病
8、维生素代谢（缺陷）病
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一、血红蛋白病的概念
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• 血红蛋白(Hb)是由珠蛋白和血红素组成的 复合蛋白质.