第七章 半合成抗生素生产工艺
简述半合成青霉素和头孢菌素的一般合成方法。
简述半合成青霉素和头孢菌素的一般合成方法。
半合成青霉素和头孢菌素的合成方法，其实说起来还挺有意思的，简直像是化学界的“厨房秀”。
想象一下，化学家们就像厨师一样，把各种原料一股脑儿地倒进锅里，搅拌得热火朝天。
青霉素的合成过程，最开始是从青霉菌里提取的，大家都知道，青霉素是抗生素界的“老大”，拯救了无数生命。
提取的第一步，就是把青霉菌培养起来，像养小宠物一样，给它们提供温暖、湿润的环境，喂点养分。
然后，青霉菌会慢慢分泌出青霉素，这时候就得把它提取出来了。
提取出来的青霉素其实是一种基本结构，后面还得做点儿“加工”。
这时候就要用到化学反应了。
比如说，先把青霉素和一些化学试剂混合，就像是往锅里加调料，调出不同的风味。
通过这种“半合成”的方式，科学家们可以合成出很多不同种类的青霉素，比如说阿莫西林、氨苄青霉素等等。
这些青霉素在医疗上可是大显身手，打击细菌无敌手。
像我们身边的小感冒，大多数情况下，医生开出来的药里，都有青霉素的身影。
说到头孢菌素，那可真是个“大人物”。
它最早也是从一种真菌中提取的，跟青霉素有些相似。
不过，头孢菌素的结构要复杂得多，合成过程也就相对复杂。
先得从头孢菌素的原料开始说起，得把合适的真菌培养好，然后提取出头孢素，这就像从鸡蛋里孵出小鸡。
接下来就得把这个头孢素“改装”成我们需要的头孢菌素。
科学家们通常会利用不同的化学反应，把头孢素上的一些基团换掉，这样就能制造出各式各样的头孢菌素。
再说说头孢菌素的“个性化”合成。
科学家们会根据不同的需求，比如对抗特定的细菌，调配不同的化学物质，就像调酒师调制鸡尾酒，细腻又讲究。
通过一系列的反应，合成出来的头孢菌素，能在临床上派上大用场，甚至对抗一些耐药性细菌。
这在药物开发中，简直是逆风翻盘的英雄事迹。
而在这个过程中，科学家们可是要面临各种挑战。
就像在厨房里做饭时，有时火候掌握不好，调料加多了，那可就变成“失败之作”。
在合成药物的过程中，控制反应条件、时间、温度等，都是关键。
半合成抗生素生产路线
向醚化液中加入甲醇和水，于-10 ℃水解5min，加浓氨水调pH3.5~3.6 ，搅拌30min，放置结晶1h，甩滤、洗涤、干燥得到7-ACA。
7-ACA化工工艺流程
酶水解法难度较大，应用困难；化学裂解法虽操作复杂， 生产设备要求高，“三废”处理工作量大，但其生产工艺 比较稳定成熟，收率也能达到较高水平，因此应用广泛。
化工合成：
7-ACA化学合成：
酯化 氯化 醚化 水解
将头孢菌素C、二氯甲烷、三乙胺、二甲苯胺投入反应罐，然后缓缓加 入三甲基氯硅烷，投料比 (1:10.52:0.5:2.32:2.9)，25~30 ℃反应1h， 得到酯化液。
将酯化液降温到-35 ℃，缓缓加入二甲苯胺、五氯化磷(1:1.35:1.3) ， 控制反应温度-30℃，反应1.5h得到氯化液。
CO2H O
头孢匹林 (Cephapirin) 头孢噻吩( Cefalothin)
ON O
O CH3
头孢乙腈(COC2HefacOetrile)
半合成抗生素生产路线
第二代头孢菌素结构:
HO H H H
N
S
H3CON H H H
N
S
O O
N
S NN
O
CO2H
NN
CH2SO3H
O O
N
O NH2
CO2H O
菌活性。 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学
的性质。
半合成抗生素生产路线
头孢类抗生素的中间体（原料）： 7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)，是头孢菌素中最常用的母
核，目前正在生产的头孢菌素总数在50种以上，临床常用 的头孢品种也在30个以上。结构式：
半合成青霉素与头孢菌素
半合成青霉素与头孢菌素13.1 概述1929年以后，抗生素作为新型抗菌药物相继问世，并以其强烈的杀菌能力而备受青睐，但由于长期大量使用，细菌的耐药性日益增强，同时也因一些抗生素有抗菌谱窄或毒副作用大等缺点，临床应用也受到一定限制。
因此，必须对原有抗生素的化学结构进行改造，以使其增加疗效，减少毒副作用。
本章主要介绍一些半合成青霉素和半合成头孢菌素的合成工艺。
所谓半合成抗生素是指用化学或生物化学等方法改变已知抗生素的化学结构或引入特定的功能基团后，所获得的具有某种优越性能的新抗生素品种或其衍生物。
对抗生素的化学改造主要有以下几个方面：增强抗菌力，扩大抗菌谱，对耐药菌有效，便于吸收和口服，降低毒性和副作用，改善药理性质，提高生物利用度。
其中前三点最重要，尤其第三点寻找对耐药菌有效的化合物是今后的主要改造方向。
13.2 半合成青霉素的制备半合成青霉素是以青霉素发酵液中分离得到的6-氨基青霉烷酸为基础，用化学或生物化学等方法将各种类型的侧链与6-氨基青霉烷酸缩合，制成的具有耐酸、耐酶或广谱性质的一类抗生素。
13.2.1 6-氨基青霉烷酸的合成6-氨基青霉烷酸(6-AminoPenicillanic Acid，6-APA)的化学结构为：6-APA在水中加HCl调pH至3.7~4.0析出白色结晶，熔点208~209℃，等电点4.3，微溶于水，难溶于有机溶剂，遇碱分解，对酸稳定。
无抑茵作用，但与各种侧链缩合可得各种半合成抗生素，成为青霉素类抗生素的母核。
6-APA的制备方法有酶解法和化学裂解法两种，本节主要讨论化学裂解法。
(1) 工艺原理由青霉素G钾盐经氯化、醚化和水解制得。
(2) 工艺过程①缩合配料比：青霉素G钾盐:乙酸乙酯:五氧化二磷:二甲苯胺:三氯化磷=1:3.83: 0.025:0.768:0.277(wt)。
将青霉素的G钾盐的乙酸乙酯溶液冷至-5℃，加入二甲苯胺和五氧化二磷，再降温至-40℃，加三氯化磷，冷至-30℃，反应保温30min。
简述抗生素工业生产工艺流程
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庆大霉素的生产工艺
庆大霉素的生产工艺庆大霉素是由青霉素G经过氧化和乳酸酯化反应得到的一种半合成抗生素。
以下是庆大霉素的生产工艺。
1. 培养产菌：首先选取青霉素G生产菌属青霉菌，如Penicillium chrysogenum，进行菌种的筛选和培养。
培养条件包括温度、pH值、培养基成分等。
青霉素G的合成主要发生在青霉菌的菌丝体中。
2. 发酵培养：将选定的青霉菌菌种接种到发酵罐中，培养菌丝体。
发酵条件一般为温度28-30℃，pH值为6.8-7.2，通入适量空气，维持适当的通气和搅拌速度，提供充足的营养物质供菌体生长和产生青霉素G。
3. 提取和精制：发酵液中含有青霉素G及其他有机物，需要进行提取和精制。
提取通常采用有机溶剂如酒精、乙酸乙酯等，将发酵液和有机溶剂进行充分萃取。
精制步骤包括过滤、蒸馏、结晶等。
4. 氧化反应：经过提取和精制后得到的青霉素G需要进行氧化反应。
氧化反应通常采用过氧化苄基氯化钡或过氧化酯类试剂进行。
该反应将青霉素G的侧链进行氧化，生成青霉素G 酸。
5. 乳酸酯化反应：青霉素G酸难以吸收，需要将其转化为易吸收的酯类物质。
乳酸酯化反应是将青霉素G酸与乳酸进行酯化反应，生成乳酸庆大霉素。
这一步骤一般在碱性条件下进行。
6. 结晶和干燥：将乳酸庆大霉素溶液进行结晶和干燥，得到庆大霉素的结晶体。
庆大霉素结晶后，通常需要进行干燥处理，得到干燥的庆大霉素产品。
7. 包装和贮存：将干燥的庆大霉素产品进行包装和贮存，通常采用密封的铝箔袋或玻璃瓶进行包装，避免产品受潮和污染。
庆大霉素的生产工艺简单明了，通过菌种培养、发酵、提取和精制、氧化反应、乳酸酯化反应、结晶和干燥等步骤，最终得到高纯度的庆大霉素产品。
这种半合成抗生素具有广谱抗菌活性，对多种细菌感染都有一定的疗效，对临床上的疾病治疗具有重要的意义。
第7章 氨基糖苷类抗生素
四、链霉素的提取和精制
3、精制
目的：除去与链霉素性质相近的一些毒性较大的阳离子杂
质，如链霉胍、二链霉胺、杂质1号等。 方法：1、采用高交联度树脂→除去小分子 2、浓缩和活性炭脱色精制： 精制液
H2SO4或NaOH 调节pH4.0~4.5 无菌过滤 活性炭 脱色 35℃下 H2SO4调节pH2.5 活性炭
1、斜面孢子培养
砂土管→原始斜面→子斜面 葡萄糖 培养基
蛋白胨→最关键的原料 豌豆浸汁 pH中性或偏酸性
菌落形态：白色丰满的梅花形或馒头形
链霉素的发酵工艺及控制要点 2、摇瓶种子培养
链霉素发酵经常使用摇瓶种子来接种种子罐。
黄豆饼粉 葡萄糖→菌种的氨氮代谢和菌丝粘度 硫酸铵 碳酸钙
培养基
3、种子罐扩大培养
氮源：
硫酸铵←pH值较高
氨水←氨基氮和pH都较低
四、链霉素的提取和精制
链霉素的提取，目前均采用离子交换法。 过程一般包括：
发酵液的过滤→预处理→吸附→洗脱→精制→干燥
以硫酸链霉素为例：
发酵液
过滤
原液
吸附
饱和树脂
洗脱
洗脱液
脱色、中和、精制
无菌过滤、干燥
脱色、浓缩
粉针剂 水针剂
无菌过滤
成品浓缩液
精制液
氨基糖
苷键
氨基环醇
分
根据来源： 来自链霉菌属
类
链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素 大观霉素 庆大霉素、西索米星 小诺米星、福提米星
天然氨基糖苷类
来自小单胞菌属
半合成氨基糖苷类
阿米卡星、奈替米星 异帕卡星、阿贝卡星
根据氨基环醇与氨基糖的种类与结合方式：
H2N HN NH OH O O CH3 链霉素 OHC O OH H O OH H N HN
第七章 半合成抗生素生产工艺1
H H H N S N O OH
R O
H H H S N N O
O OH 3-Hydroxycephalosporin
O O Cephalosporin Lactone
(二)、半合成头孢菌素的分类和其结构特征
H2N O O OH O H H N S O CH3 O O 7-ADCA H2N H H N S CH3 OH
分类
第一代
抗菌谱
窄，与PG相似 PG相似 2、 G+ > 2、3 代 G- 差 比一代广 1代 G+ < = 1代 >1代 <2代 G- >1代，<2代 部分对厌氧菌有效 对绿脓杆菌无效 更广 1、 G+ < 1、2代 1、 G - > 1 、2 代 对绿脓杆菌、 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效 G+作用增强 G+作用增强 G- >3 代 对绿脓杆菌、 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效
第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐ß-内酰胺酶， 第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐ß 内酰胺酶， 主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳 性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。 性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。
第二代头孢菌素
HO H H H S N O O CO2H N S N N N CH2SO3H N H3CON H H H N Sห้องสมุดไป่ตู้O O CO2H O N O NH2 HO NH2 H H H S N N O CO2H O CH3 O
第三代头孢菌素
N OCH3 N H 2N S O COHN H H S N HN CH2OCOCH3 COOH HN S O N OCH3 COHN H H S N H COOH
第七章 头孢氨苄的生产工艺
重排物
7-ADCA酯PTS盐 头孢氨苄
亚胺醚 7-ADCA酯
2021/8/6
43
2021/8/6
16
头孢氨苄理化性质
❖ 白色或乳黄色结晶性粉末，微臭； ❖ 水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶； ❖ 在固态及干燥状态下比较稳定，遇热、强
酸、强碱和紫外线均易分解； ❖ pH3.5～5.5，其水溶液在pH8.5以下较稳
定，但在pH9以上则迅速被破坏。
2021/8/6
17
7.2 酶酰化和苯甘氨酸无水酰 化工艺
酯化液
吡啶
青霉素G钾
2021/8/6
27
2、氧化
青霉烷酸三氯乙酯
MeCOOOH +H2O2 <20℃，2h
2021/8/6
S-氧化物
28
工艺
过氧乙酸和双氧水
酯化液
0℃滴加
反应罐
<20℃, 2h
S-氧化物
2021/8/6
29
3、开环重排
“S-C”断键
分子内亲核加成
次磺酸衍生物
2021/8/6
30
头孢氨苄
2021/8/6
41
酰化物
工艺
甲酸
锌粉
反应罐
低于50℃ 30min
冷却 浓缩 过滤 加水
氨水
乙腈
乙醇精制
结晶
头孢氨苄
2021/8/6
42
生产工艺流程
重
醚
酯氧 化化
排 氯化 成酰 水
扩 化水盐化 解
环
解
结晶过滤干燥
氯亚胺物
结晶过滤干燥
过滤结晶离心
原料
结晶过滤干燥
S-氧化物
半合成抗生素
N H 2H H H NS
C H 3
ON
O
C O 2 H
头孢尼西 (Cefonicid)
头孢呋辛( Cefuroxime)
头孢丙烯( Cefprozil)
C H 2N H 2 HHH
C O N H 2
NS ON
H O O C S NN
O C H 3
H N
HS
O
C O 2H
NN C H 2C O O H
C O 2H
头孢氨苄 (Cefalexin)
头孢羟氨苄 (Cefadroxil)
头孢拉定( Cefradinel)
第二代头孢菌素
H OH H H NS
H 3 C O NH H H NS
O N SN N O C O 2 H N N
O O N ON H 2 O C O 2 H O H O
C H 2 S O 3 H
ON
S NN
O
C O 2H NN
C H 3
N H 2HHH N
ON
O
C l
C O 2H
头孢雷特( Ceforanide)
头孢替坦( Cefotatan)
氯碳头孢 (Loracarbef)
第三代头孢菌素
NOCH3
CH3 OCCOOH
N
COHNHHS
N CH3
H2N S
CH3
N
N O
CH2S
N NH H2N S
半合成抗生素生产工艺
概述
半合成抗生素是在生物合成抗生素的基 础上发展起来的，针对生物合成抗生素的 化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题， 通过结构改造可以增加稳定性、降低毒副 作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生 物利用度，提高药物治疗的效果。
制药工艺学_课后答案教学提纲
制药工艺学_课后答案第二章化学制药工艺路线的设计和选择2-1工艺路线设计有几种方法，各有什么特点？如何选择？答：（1）类型反应法，类型反应法是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。
类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成，转换或保护等合成反应。
对于有明显结构特征和官能团的化合物，通常采用类型反应法进行合成工艺路线。
（2）分子对称法，药物分子中存在对称性时，往往可由两个相同的分子片段经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。
该法简单，路线清晰，主要用于非甾体类激素的合成。
（3）追溯求源法，从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步步逆向推导，进行寻源的思考方法，研究药物分子化学结构，寻找出最后一个结合点，逆向切断链接消除重排和官能团形成与转化，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即期始原料为止，即期始原料应该是方便易的，价格合理的化学原料或天然化合物，最后是各步的合理排列与完整合成路线的确定。
2—2工艺路线评价的标准是什么？为什么？答：原因：一个药物可以有多条合成路线，且各有特点，哪条路线可以发展成为适合于工业生产的工艺路线则必需通过深入细致的综合比较和论证，从中选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。
工艺路线的评价标准：1）化学合成途径简捷，即原辅材料转化为药物的路线简短;2 ）所需的原辅材料品种少并且易得，并有足够数量的供应；3）中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多不反应连续操作；4）反应在易于控制的条件下进行，如无毒，安全；5）设备要求不苛刻；6 ）“三废”少且易于治理;7）操作简便，经分离，纯化易达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益好。
第五章氯霉素生产工艺5-2、工业上氯霉素采用哪几种合成路线？各单元步骤的原理是什么？关键操作控制是什么？答:工业上氯霉素采用具有苯乙基结构的化合物原料的合成路线;原理：⑴第七章半合成抗生素生产工艺7-3、在半合成制备头抱菌素过程中，哪些步骤采用化学合成？哪些步骤采用生 物合成？答：在化学酰化路线中，7位的酰化和3位的取代采用化学合成。
第7章_半合成抗生素生产工艺
第七章半合成抗生素的生产工艺7.1概述半合成抗生素(Semisynthetic antibiotics)是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题，通过结构改造增加了稳定性、降低了毒副作用、扩大了抗菌谱、减少了耐药性、改善生物利用度，提高药物治疗的效果。
如头孢氨苄（Cefalexin）、头孢羟氨苄（Cefadroxil）、头孢拉定（Cefradine）、头孢克洛（Cefaclor）、头孢克肟（Cefixime）、头孢哌酮（Cefoperazone）、头孢呋辛（Cefuroxime）、头孢曲松（Ceftriaxone）、克拉霉素（Clarithromycin）、阿奇霉素（Azithromycin）、舒巴坦（Sulbactam）、米诺环素（Minocycline）等。
本章以头孢菌素为例，介绍半合成抗生素的生产工艺。
7.1.1头孢菌素的研究1、结构特点头孢菌素与青霉素是两类β-内酰胺类抗生素，β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，可以开环、发生酰化作用，干扰细菌的转肽酶，阻断其交联反应，使细菌不能合成细胞壁而破裂死亡，最终抑制细菌生长。
β-内酰胺环与噻唑环或噻嗪环的并合可以提高其对亲核性反应的活性，青霉素类2-位的羧基和头孢菌素类的2-位羧基也是必要结构，头孢菌素类的2-双键是不可缺少的，青霉素类6-氨基和头孢菌素类7-氨基的不同酰基取代可以改变化合物的抗菌活性及对β-内酰胺酶的耐受性。
SN R1OCOOH 1234567青霉素基本结构SNR2OR1COOH12345678头孢菌素基本结构图7－1 β-内酰胺类抗生素的两种基本母环结构头孢菌素与青霉素比较，过敏反应发生率低，药物间彼此不引起交叉过敏反应，研究认为由于头孢菌素过敏反应中没有共同的抗原簇，因β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪环，而是生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇，表明各个头孢菌素之间，或头孢菌素与青霉素之间只要侧链（R）不同，就不能发生交叉过敏反应。
7抗生素生产工艺
β-内酰胺 环 内酰胺
氨 苄青霉素
苯氧甲基青霉素
羧苄பைடு நூலகம்霉素
苯甲异噁唑青霉素
11
2 抗生素的发展简史
2.1治疗和发展 2.1治疗和发展 我国的发展： 我国的发展： 1953年5月1日，建立了第一个生产青霉素的抗 1953年 生素工厂（上海第三制药厂）； 生素工厂（上海第三制药厂）； 1958年 1958年6月3日，最大的抗生素联合企业建成投 华北制药厂,石家庄） 产（华北制药厂,石家庄） 目前，多为原料药基地。 目前，多为原料药基地。但在半合成及成品药 的剂型方面与国外相比差距很大。 的剂型方面与国外相比差距很大。
13
“后抗生素时代”
如果不再控制抗生素的滥用状态，二十一世纪人 类有可能失去抗生素这个有利的治疗武器，重新 回到没有抗生素的时代，所谓“后抗生素时代” 回到没有抗生素的时代，所谓“后抗生素时代”。 后抗生素时代是倒退，我们可能回到没有药物可 使用的状态，大量的传染性疾病将危害人类的身 体健康和生命。虽然这是一种悲观的想法，但悲 观的很有道理，细菌产生耐药速度比新药物开发 的速度快得多，这是一个确实的现象。
5
掌握狭义的抗生素这个概念， 掌握狭义的抗生素这个概念，需要把握以 下几点： 下几点： A、低分子量 分子量一般不超过几千。如溶菌酶这类酶 分子量一般不超过几千。 及其他复杂的蛋白质分子虽然也具有抗菌活性， 及其他复杂的蛋白质分子虽然也具有抗菌活性， 但由于它们的分子量很大， 但由于它们的分子量很大，因而在习惯上不将 它们归入抗生素一类。 它们归入抗生素一类。
12
抗生素滥用的重灾区
中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产 中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产 大国：年产抗生素原料大约21万吨，出口3 大国：年产抗生素原料大约21万吨，出口3 万吨，其余自用（包括医疗与农业使用) 万吨，其余自用（包括医疗与农业使用)， 人均年消费量138克左右(美国仅13克 人均年消费量138克左右(美国仅13克)。 2011年 2011年4月7日是世界卫生日，首届合理用 药大会在这一天召开，恰好契合了世界卫 生日的主题——“ 生日的主题——“抵御耐药性：今天不采取 行动，明天就无药可用” 行动，明天就无药可用”。
半合成抗生素的制备工艺特点及技术评价要素探讨
发布日期20070206栏目化药药物评价>>化药质量控制标题半合成抗生素的制备工艺特点及技术评价要素探讨作者张哲峰马磊张星一部门正文内容审评三部张哲峰马磊张星一摘要：本文针对半合成抗生素制备工艺的特殊之处，归纳了其研发和审评中的关注点：起始原料（发酵产物）组份和结构特点导致的终产品组份和产品纯化问题；起始原料（发酵产物）的结构特点导致的合成路线选择性问题，由于原料药的活性基团较多，必须对反应进行过程控制；天然来源起始原料的立体构型经合成反应后引起的构型转化问题；毒性或无效杂质及异构体的限度问题；起始原料（发酵产物）的合法来源问题。
天然抗生素的化学结构经适当修饰以改善其性能，是探索开发新药的有效途径之一，得到的化合物称之为半合成抗生素。
天然抗生素的结构修饰在扩展抗菌谱、增强抗菌活性、克服耐药性、提高稳定性、改善药代动力学特点（提高血药浓度、改善组织分布、延长消除半衰期）、降低毒副反应以及适应制剂需要等方面取得了可观成绩。
在历年上市的新抗生素中，半合成抗生素所占比率逐年上升，2001年以后上市的6种新抗生素均为半合成抗生素。
在天然抗生素的结构修饰中一般采用化学方法：半合成法简便易行，但结构可变的幅度有一定限制；全合成法虽可大幅度改变结构，组合化学法便于高通量筛选，但路线较长，对工艺条件要求严格，所产生的异构体、相关杂质多而复杂，用到大量有机溶剂，产品纯化精制比较困难，具有相当大的难度；近年还有采用添加前体的生物合成与生物转化等方法，以及采用基因工程、细胞工程以及组合生物合成等生物学方法。
在天然抗生素的结构修饰方法中，半合成法仍占主导地位。
尤其在我国目前的注册申报中基本都采用的是半合成方法。
抗生素的半合成制备工艺同一般化学药的化学合成工艺相比，存在一些特殊之处，主要表现在所用天然来源起始物不同于普通的化工产品，在化学结构、组份以及来源等方面都有其独特之处，值得在研发和审评中予以关注。
首先，其起始物为生物发酵产物，与一般的化学合成品相比，具有纯度较差、组份多且复杂的特点，因其组份的化学结构类似，多为同系物，纯化分离较为困难，同样会参与后续的合成反应，导致多种副产物的产生，给中间体的纯化和质量控制以及终产品的纯度和质量带来一定影响，有时得到半合成抗生素同样是一种多组份抗生素，控制原料组份和反应条件会直接影响到产品质量。
半合成头孢菌素的制备ppt课件
相关讨论
从头孢菌素C抑菌效力低，有人认为是由于亲水性的Dalpha-氨基己二酰氨基所致，也有人认为与C3位上的乙酰基 有关。因此其结构改造一般从两方面进行，一是改造C7位 氨基上的取代基；二是改造C3位乙酰氧甲基。实践证明， 改造C7位氨基上的取代基和C3位乙酰氧甲基，可以得到多 种头孢菌素。
三、头孢孢菌素IV的制备的制备
头孢菌素IV(头孢氨苄，头孢力新)，化学名为为7-(Dalpha-氨基-苯乙酰基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸单水合物。 化学结构为：
白色或微黄色结晶粉末，微臭， 味苦，微溶于水，不溶于乙醇、 氯仿和乙醚。 广谱抗生素药物，对多种耐药菌有效，口服吸收良好、血 浓度高，作用时间长。对治疗呼吸道、尿道和软组织感染有显 著疗效。 美国Eil Lilly公司和英国Glaxo公司及日本盐野义制药和鸟 居药品公司于1970年10月销售胶囊剂。
1. 生 产 原 理
(2) 工艺过程
①酯化、氧化 配料比：青霉素G钾盐:三氯乙醇:三氯氧磷:吡啶:过氧乙酸 =1.0:1.34: 1.9:8.1:2.6(wt)。 在丙酮、吡啶和三氯乙醇的混合液中加入青霉素G钾盐，搅 拌。10℃下滴加三氯氧磷，加毕反应1h，酯化结束。 反应液转入氧化釜，冷至0℃，滴加过氧乙酸与双氧水混合 液，反应温度应不超过20℃，加毕反应2h。加水，继续搅拌 30min。静置、过滤、洗涤、干燥，得S-氧化物。收率为80%。
将头孢菌素C钠和二氯甲烷投入反应釜，加三乙胺和二甲苯 胺，然后缓缓加入三甲基氯硅烷，控制温度在35℃左右。加毕， 于25~30℃反应1h得酯化液。 ②氯化，
配料比：头孢菌素C钠:二甲苯胺:五氯化磷=1:1.35:1.3(wt)。 将酯化液降温到-35℃，缓缓加入二甲苯胺和五氯化磷，控制 温度不超过-25℃，于30℃反应1.5h左右，得氯化液。
抗生素生产工艺
• 有效期 ：三年
提炼工艺流程
碱化罐 过滤
溶媒萃取 脱水罐
结晶罐
溶媒处理
离心 烘包
预处理，过滤工艺
工艺概述
发酵液
碱化罐
预处理 预过滤
工作罐
滤洗液 （渣）
陶瓷膜
膜浆
发酵液的过滤和预处理
• 发酵液是个复杂的多项系统，除预提取的有效抗生素外，还含有大量
的菌丝体、未利用完的培养基、各种蛋白质胶状物和色素、金属离子 （钙、镁、铁），代谢产物等。欲提取的物质往往不是很稳定，长时 间放置、遇热、极端pH、有机溶剂会引起失活或分解。发酵液或培养 基都是分批操作，生物变异大，各批发酵液不尽相同。
• 某些对热稳定的抗生素发酵液还可用加热法。使蛋白质变
性而降低其溶解度。蛋白质从有规律的排列变成不规则结
构的过程称为变性。加热还能使发酵液粘度降低、加快滤
速。例如在链霉素生产中就可用加入草酸或磷酸将发酵液 调至pH 3.0左右，加热至70℃，维持约半小时，用此方法 来去除蛋白质，这样滤速可增大10—100倍。滤液粘度可 降低至1/6。如抗生素对热不稳定，则不应采用此法。为 了更有效地去除发酵液中的蛋白质，还可以加入絮凝剂。
它是一种能溶于水的高分子化合物。含有很多离子化基团， 如一NH2 —COOH，—OH等。如上所述，胶体粒子的稳 定性和它所带电荷有关。由于同性电荷间的静电斥力而使
胶体粒子不发生凝聚。絮凝剂分子中电荷密度很高，它的
加入使胶体溶液电荷性质改变从而使溶液中蛋白质絮凝。 对絮凝剂的化学结构一般有下列几种要求：1)其分子中必 须有相当多的活性基团，能和悬浮颗粒表面相结合。2)必 须具有长链线性结构，但其相对分子质量(分子量)不能超 过一定限度，以使其有较好的溶解度。
半合成抗生素课件
2、青霉素酶稳定青霉素
这类青霉素 共同特点是因为侧链酰基上 空间位阻而 使得分子中 -内酰胺环不被青霉素酶所破坏, 所以对耐药 金黄色葡萄球菌有抑制或杀灭作用。
这类青霉素在临床上应用 有甲氧苯青霉素。乙氧萘青 霉素、苯唑青霉素, 邻氯苯唑青霉素, 双氯苯唑青霉素等。
3、广谱青霉素
这类青霉素 抗菌活性特点为: 对革氏阳性菌和一部分 革氏阴性菌都有活性。对链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌, 痢 疾杆菌等有效。
(2)化学合成法
这是指由较简单 有机化合物为原料, 经过一系列 化学反应来合成抗生素及其衍生物。
此法只限于部分结构较简单而化学性质又较稳定 抗 生素, 如氯霉素、磷霉素等。
天然抗生素 化学结构往往比较复杂, 而且不甚稳定, 要普遍采取化学合成法来进行结构改造还有一定困难。
(3)半合成法
这种方法或是以由生物合成所得 天然抗生素或其类似物 为原料, 用化学合成方法改造其部分结构和制备部分新型衍 生物; 或是利用微生物部分酶 作用, 在抗生素分子中改变或 引进替换基来取得新抗生素, 以这些方法制得 产品, 都称为 半合成抗生素。
-OH
R3 -CO-CHOH-CH2-CH2NH2 (AHB) -CO-CHOH-CH2-CH2NH2 (AHB)
-H
将AHB侧链连接到卡那霉素, 制得丁胺卡那霉 素。
丁胺卡那霉素化学结构图
丁胺卡那霉素抗菌活性比卡那霉素A强, 不仅 对绿脓杆菌有高效, 并对大多数氨基糖苷转移酶 有很好 稳定性。故对卡那霉素、庆大霉素等耐 药菌都有效, 是一个很好 半合成卡那霉素。
很多试验表明, 改变7位酰氨基会影响头孢菌素 抗菌 谱, 而改变3位替换基, 则将使其抗菌活性、药理性能以及 抗菌谱 扩大等方面趋于愈加完善。
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O
苯乙酰7-ADCA酯
N
CH3
COOCH2CCl3
26
（3）重排扩环
工艺过程
乙酸丁酯 S-氧化物
反应罐 吡啶
回流搅拌3h
磷酸
减压浓缩
黄色结晶
冷却 过滤 洗涤 干燥
重排物
27
（4）氯化
工艺原理
H2COCHN N
O
苯乙酰7-ADCA酯
S
CH3 PCl5, C2H4Cl2, N -5℃, 2h
COOCH2CCl3
(1)
二缩合物
17
苯甘氨酸无水酰化法
Me
H
S
( 1 ) + Me Si N
N
CH3
Me O
7-ADCA二硅烷基化物 COOSi(Me)3
H2N
CHCOHN
O
HCl
H2O
S
N
CH3
COOH
18
苯甘氨酰氯与７-ADCA缩合路线的生产工艺
➢ 原理 以青霉素G（青霉素V）钾为原料，通过扩环重排， 裂解为7-ADCA，再与D-(-)苯甘氨酸酰氯缩合。 ➢ 工艺过程
N
CH3
O
COOCH2CCl3
30
（5）醚化水解
工艺原理
OMe
S H2CC=N
N
CH3
O
亚胺醚
COOCH2CCl3
H2O H2N
R.T.30min
水解
N O
7-ADCA酯
S CH3
COOCH2CCl3
31
（5）醚化水解
工艺过程
氯亚胺物
加甲醇
加水
-15℃ -10℃反应1.5h 室温水解30min
4%氢氧化钠 pH6.5～7.0
NH2
MeOH
苯甘氨酸
CHCOONa NH2
苯甘氨酸钠盐
CH3COCH2COOMe
乙酰乙酸甲酯
CHCOOH NH H3C C=CHCOOMe
缩合产物
16
苯甘氨酸无水酰化法
CHCOOH NH
缩合产物
H3C C=CHCOOMe
H3CN O
ClCOOEt, CH2Cl2
氯甲酸乙酯
CHCOOCOOEt NH H3C C=CHCOOMe
工艺过程
过氧乙酸和双氧水
酯化液
0℃滴加
氧化罐
低于20℃ 加水静置 2h 过滤 干燥
S-氧化物
23
（3）重排扩环
工艺原理
“S-C”键断裂
O
H
H2COCHN
S
CH2 MeCOOBu, H3PO4
N
CH3
1h
N
O
S-氧化物
COOCH2CCl3
磷酸
分子内亲核加成
OH
H2COCHN
S CH2
次磺酸衍生物
N
CH3
分取有机层 浓缩
7-ADCA酯
32
（6）成盐
工艺原理
H2N N
O
7-ADCA酯
H2N
O
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
S
PTS
CH3
COOCH2CCl3
对甲苯磺酸
S N
. H3C
CH3
SO3H
COOCH2CCl3 7-ADCA酯PTS盐
33
（6）成盐
工艺过程
对甲苯磺酸
过滤 洗涤
7-ADCA酯
结晶
干燥 7-ADCA酯PTS盐
34
第七章 半合成抗生素生产工艺
7.1 概述 7.2 头孢菌素类的生产工艺路线 7.3 头孢氨苄的生产工艺
1
7.1 概 述
H R2 7
8
O
S
65 4
N1 2 3
R1
COOH
头孢菌素基本结构
2
7.1 概 述
I：头孢氨苄
3
7.1 概 述
II：头孢呋辛
4
7.1 概 述
III：头孢他啶
5
7.1 概 述
苯甘氨酰氯盐酸盐
37
（8）水解
工艺原理
NH2 CHCOHN
O
头孢酯酰化物
头孢氨苄
S N
HCOOH, Zn, MeCN, EtOH CH3 50℃, 30min, pH3～3.5
COOCH2CCl3
甲酸、锌粉
NH2 CHCOHN
O
S N
. H2O CH3
COOH
38
（8）水解
工艺过程
酰化物
甲酸
锌粉
磺酸的作用？ 7-3 苯甘氨酸无水酰化法与苯甘氨酰氯与7-
ADCA缩合法有什么不同？
41
IV：头孢噻利
6
7.2 头孢菌素类的生产工艺路线
➢ 化学酰化法 ➢ 微生物酰化法
（1）7位的酰化 （2）3位的取代
➢ 青霉素扩环法
7
R2
8
O
S
6
5 4
13
N2
R1
COOH
7
化学酰化法
7位的酰化
羧酸（或酰氯、酸酐）与 7-ACA 或 7-ADCA 反
应进行酰化。
S
H2N
N O
CH2OCOCH3
COOH
五氯化磷
氯亚胺物
Cl H2CC=N
O
S
N
CH3
COOCH2CCl3
28
（4）氯化
工艺过程
五氯化磷
溶入
重排物
-5℃反应2h
二氯乙烷
冷却至-10℃
吡啶
氯亚胺物
29
（5）醚化水解
工艺原理
Cl H2CC=N
O
氯亚胺物
亚胺醚
S
MeOH
N
CH3
COOCH2CCl3
-10℃, 1.5h
甲醇
OMe
S H2CC=N
H2N O
S
N
CH2SR
COOH
10
7.３ 头孢氨苄的生产工艺
（一）头孢氨苄简介 （二）工艺路线的选择 （三）苯甘氨酰氯与７-ADCA
缩合路线的生产工艺
11
头孢氨苄
简介
NH2 CHCOHN
O
S N
. H2O
CH3
COOH
先锋IV号，头孢力新
12
头孢氨苄
工艺路线的选择
➢ 微生物酶酰化法 ➢ 苯甘氨酸无水酰化法 ➢ 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法
重
醚
酯氧排氯 化 成 酰水
化
化
扩 环
化
水 解
盐
化解
19
（1）酯化
工艺原理
H2COCHN
S N
CH3 CH3
,CCl3CH2OH, Me2CO, POCl3
N
O
COOK
10℃, 1h
青霉素G钾
三氯乙醇、三氯氧化磷
H2COCHN
S
CH3
CH3 N
O
青霉烷酸三氯乙酯
COOCH2CCl3
20
（1）酯化
工艺过程
丙酮
三氯乙醇
搅拌
10℃滴加
1h
三氯氧磷
反应罐
酯化液
搅拌
吡啶
青霉素G钾
21
（2）氧化
工艺原理
H2COCHN O
S N
CH3 CH3
MeCOOOH, H2O2 <20℃
COOCH2CCl3
青霉烷酸三氯乙酯
过氧乙酸、双氧水
S-氧化物
H2COCHN O
O
H
S
CH2
CH3 N
COOCH2CCl3
22
（2）氧化
反应罐
不超过50℃ 反应30min
冷至室 温过滤
洗涤合并 滤洗液
浓缩,加水 加乙腈
加氨水调 pH3～3.5
乙醇精制
结晶
头孢氨苄
39
（1）
（2）
青霉烷酸三氯乙酯
（3）
（6）
7-ADCA酯
头
孢
苯乙酰7-ADCA酯
氨
苄
的
（5）
生
（4）
产
氯亚胺物
工
艺
流
（7）
程
（8）
头孢酯酰化物
40
思考题
7-1 半合成头孢菌素主要结构改造的位置？ 7-2 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法中加入对甲苯
O
COOCH2CCl3
24
（3）重排扩环
工艺原理
H2COCHN O
次磺酸衍生物
重排
OH
S CH2
N
CH3
COOCH2CCl3 OH
H2COCHN O
+S
_
N
CH3
H COOCH2CCl3
25
（3）重排扩环
工艺原理
H2COCHN
O
次磺酸衍生物
OH +S
_
N
CH3
H COOCH2CCl3
-H2O
S H2COCHN
7-氨基头孢烷酸(7-ACA)
8
化学酰化法
7位的酰化
H2N O
S
N
CH3
COOH
7-氨基脱乙酰氧基头孢烷酸 (7-ADCA)
9
化学酰化法
3位的取代
以亲核基取代7-ACA上的乙酰氧基。 以吡啶或其类似物及含杂环的硫醇等亲核基取代 反应制得的头孢菌素较有实用价值。
RCOHN O
S
N
CH2 N
COOH
13
微生物酶酰化法