第九章 病毒感染的治疗-1

第九章病毒感染的治疗

第一节病毒感染化学治疗的机理

切断病毒生物合成过程中的任何环节，应当能够抑制病毒的增殖，从而引起防治病毒感染的作用。但在已知的许多病毒抑制剂中，能对病毒起选择性抑制作用的药物不多。某些病毒抑制剂，既能抑制病毒蛋白质的合成，也能抑制细胞的蛋白质合成，也有些无选择性地抑制病毒和细胞的依赖DNA的RNA的合成，因此这类药物还不能实际用于人畜病毒病的防治。

病毒生物合成的某些环节不同于宿主细胞。例如病毒的mRNA与动物细胞的mRNA不同，又如某些病毒在DNA链上转录mRNA时需要一种依赖DNA的RNA聚合酶，这种酶是病毒特异的，细胞代谢中没有也不需要这种酶。这些差别，为病毒感染的化学治疗提供了根据。实践中也已取得进展，某些病毒抑制剂并已开始应用于临床。

抗病毒化学治疗剂主要在病毒生物合成的下列环节上呈现作用。

一、吸附与侵入

以化学药品破坏病毒的结合机构或细胞的受体以及抑制病毒粒子的脱壳，都有可能阻止病毒感染的发生。对于某些病毒感染来说，即使动物已经发病，抗病毒物质进入已感染的组织，也将有利于阻止病毒粒子扩散到其它细胞或组织，从而限制病毒感染的发展。

1．应用由霍乱弧菌制取的神经胺酸酶破坏小白鼠支气管和肺内的糖蛋白受体，即可使小白鼠抵抗流感病毒的感染，但因上皮细胞迅速再生新的受体，这种抵抗感染作用只能延续几个到几十个小时而已。琼脂中的硫酸多糖也有阻止登革热病毒、狂犬病病毒和A型流感病毒吸附于细胞的作用。肝素能防止细胞培养物感染疱疹病毒，甚至可使已经吸附在细胞表面的病毒粒子脱落。

2．金刚烷胺及其衍生物则因阻碍病毒侵入或抑制已侵入病毒的脱壳而呈现其对A型流感病毒的防治作用。Kato等（1969）研究了金刚烷胺盐酸盐在鸡胚成纤维细胞中抑制鸡瘟病毒复制的作用方式，发现金刚烷胺并不抑制病毒的吸附和侵入，而是抑制病毒的脱壳。其还能抑制RNA肿瘤病毒的生长，例如抑制劳斯氏肉瘤病毒在鸡胚成纤维细胞中形成细胞病变。氨基乙基金刚烷能使感染流感病毒的小白鼠的死亡率从80%降低到10%。在小白鼠滴鼻感染流感病毒前半小时给以金刚烷胺或其衍生物，具有显著的保护作用，口服效果也好。这就为紧急防止人畜的流感感染提供了可能性。还发现金刚烷胺还有提高机体抗体水平的作用。但病毒对金刚烷胺可产生耐药性。

3．异喹啉可能因与流感病毒和副流病毒的囊膜结合而阻碍病毒粒子的脱壳和病毒RNA 的释放。

二、转录

许多病毒在由病毒核酸转录早期mRNA时，必须有病毒特异的转录酶的存在。而抗病毒

物质干扰病毒酶的活性，就能抑制病毒复制周期。

1．利福霉素及其衍生物，如利福平等，就是通过对这类酶的抑制而呈现抗病毒效应，可能是这种抗生素与依赖RNA的DNA聚合酶分子结合，从而抑制DNA的合成。

2．曲张链菌素（Streptovaricin）和远霉素（Distamycin）也能抑制小白鼠白血病病毒的反转录酶达77%，但对鼠肉瘤病毒的反转录酶却无抑制作用。曲张链菌素还可抑制痘苗病毒的早期病毒mRNA分子的合成。

三、译制

1．干扰素能够特异地抑制病毒mRNA的译制，而对细胞的mRNA译制没有或者只有轻微的抑制作用。

2．甲红硫脲（甲基靛红-β-缩氨基硫脲）抑制痘病毒的mRNA译制成衣壳蛋白质。例如给小白鼠内服或皮下注射甲红硫脲，可以有效地防治痘病毒的感染。国外曾对已接触天花患者的儿童，试用此药作紧急预防，也证明有效。

3．氨基酸类似物，如氟苯丙氨酸和萘胺基甲基丙氨酸等，在被加入已经感染病毒的细胞培养物中时，由于掺入病毒特异的多肽，使病毒多肽的结构改变而成无活性蛋白质，从而阻碍成熟病毒粒子的形成。如果氟苯氨基酸类似物掺入病毒核酸合成所需的酶，则病毒核酸的复制也将受到抑制。

4．碱性蕊香红（Rhodamine）可抑制12型艾柯病毒衣壳蛋白质的合成，但对其他型艾柯病毒的蛋白抑制作用不明显，其原因不明。

5．胰凝乳蛋白酶和胰酶可在脊髓灰质炎病毒感染的组织培养细胞内阻断病毒特异性多肽大分子裂解为衣壳多肽。

但大多数蛋白抑制剂不能选择性地单独抑制病毒蛋白质的合成，而对细胞的mRNA译制也有抑制作用。

四、核酸复制

凡能选择性地抑制病毒核酸合成或抑制病毒核酸聚合酶的药物，均有可能成为病毒防治剂。

RNA病毒的核酸复制需要病毒编码的依赖RNA的RNA聚合酶，干扰病毒RNA聚合酶合成，RNA的合成，就会产生无功能的中间体或复制型RNA分子，破坏RNA复制的胞浆位置以及干扰核糖核苷三磷酸的合成等等，均可抑制RNA的复制。

1．胍和苯并咪唑（HBB）及其衍生物对大多数小RNA病毒的复制具有特异性抑制作用，但两者的抗病毒谱不同，胍比HBB的抗病毒谱更广一些。它们可阻止病毒诱导的RNA聚合酶的出现，使病毒RNA不能合成。选择性地抑制单链RNA的合成，降低复制中间体和复制型的合成率。胍对流感病毒和副流感病毒有抑制增殖作用，对西门利克森林脑炎病毒具有直接灭活作用，主要是改变病毒粒子的膜结构，而使病毒单链RNA就不可能合成。

但使用胍和HBB病毒可出现耐药株和依赖药物的变异株。

2．枝霉粘菌素（Gliotoxin）对脊髓灰质炎病毒具有明显的抑制作用，主要是因为枝霉粘菌素与RNA聚合酶的巯基形成二硫键，从而抑制这种聚合酶。

3．酰胺三嗪核苷（Ribavirin）是一种三唑核苷，具有广谱的抗病毒活性，包括腺病毒、疱疹病毒、牛痘病毒和粘液瘤病毒等DNA病毒以及流感病毒、新城疫病毒、冠状病毒、

考克赛基病毒、水泡性口膜炎病毒和几种虫媒披膜病毒等RNA病毒。其对依赖于RNA的RNA 聚合酶具有抑制作用，也能抑制DNA病毒的DNA聚合酶。而有关酰胺三嗪核苷对DNA病毒的作用机制，甚少报道。Katz等（1976）证明牛痘病毒多肽在试管内存在酰胺三嗪核苷时，仍能正常合成，但不能包住病毒DNA，结果形成不完全病毒粒子。

DNA病毒的核酸复制，必须依赖一系列酶和蛋白质的作用，包括启动的RNA聚合酶、合成DNA链的DNA聚合酶、修复酶和连接酶以及解链蛋白酶等等。四种脱氧核糖核苷三磷酸的合成，也需酶的参与。这些酶和非酶蛋白是DNA病毒所特有的。抑制这些酶，就能抑制DNA病毒复制。但是只抑制病毒DNA而对宿主细胞没有影响的化学剂不多。

4．阿糖胞苷（Cytosine arabinoside）是嘌呤和嘧啶类核苷，既能抑制DNA病毒感染细胞的DNA合成，从而抑制全部DNA病毒的复制，但也抑制正常细胞的DNA合成。不仅抑制DNA病毒，也能抑制劳斯氏肉瘤病毒，可能是抑制病毒子中依赖RNA的DNA聚合酶（反转录酶），从而阻碍母代RNA互补的DNA的合成。另外，阿糖腺苷（Adenosis arabinoside）也能抑制所有的DNA病毒和劳斯氏肉瘤病毒，其作用机理与阿糖胞苷相似。

5．羟基脲（Hydrooxyurea）可抑制痘病毒、虹彩病毒和疱疹病毒等的DNA复制，但对DNA分子的转录过程似乎没有明显影响，因在加药的感染细胞内常见病毒蛋白继续合成。

6．卤化脱氧核苷，例如5-碘脱氧尿核苷和5-溴脱氧尿核苷等，则因其掺入病毒核酸，产生无功能分子而起到对DNA病毒的抑制作用，机理如同诱变作用。

7．吗啉双胍（Moroxydine）对DNA病毒（腺病毒和疱疹病毒）以及RNA病毒（艾柯病毒和A型流感病毒）均有明显抑制作用。主要是干扰病毒RNA聚合酶而抑制病毒核酸复制。

五、装配

胍类化合物因有破坏氢键的作用，由于扰乱衣壳蛋白质的正常结构而阻碍病毒子的成熟和装配。利福平抑制痘病毒主要结构多肽的前体蛋白质的产生，病毒粒子的包膜和形态形成受到阻碍，而病毒膜的形成却是病毒粒子的成熟和装配的最早阶段。

从化学结构上看，抗病毒化学治疗剂包括三类化合物：（1）核苷类，如5-溴脱氧尿核苷、阿糖胞苷和三氮唑核苷等；（2）氨硫脲类，如甲红硫脲；（3）环胺类，如金刚烷胺和环辛胺等。在这三类药物中，每类又包含着与上述代表药有关结构十分接近的许多同系物。

此外，胍和苯并咪唑以及某些抗生素也是近年来重点研究的另一些抗病毒药，但尚未广泛用于临床实践。

第二节人畜病毒感染的化学治疗

作为抗病毒药物必须具备下列一些条件，才能在人畜体内呈现有效的抗病毒效应。这些条件包括：（1）能在体液中具有较好的溶解度，且在人畜体内有较长时间的存留；（2）不被人畜体内的酶或其它拮抗物质灭活、分解或破坏；（3）具有较高的透入感染组织乃至感染细胞的能力；（4）没有致癌等潜在危险。此外，某些抗病毒药物易于导致耐药性病毒变异株的出现，也是应当充分注意的问题。

一、甲红硫脲

亦即1-甲基靛红-β-缩氨基硫脲，具有明显的抑制痘病毒的作用，天花病毒、痘苗病