第四章羰基化合物的反应及碳负离子
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04第4章：羰基化合物的反应B2
2014-5-29 15
（2）电子效应 ①诱导效应 当羰基连有吸电子基时，使羰基碳上 的正电性增加，有利于亲核加成的进行； 强吸电子基团
H2O Cl3C
CCl3CHO
H
C
OH OH
Cl Cl C Cl H C H O O H
2014-5-29
形成分子内氢键 产物稳定，平衡向右移动
16
②共轭效应 羰基上连有与其形成共轭体系的基团时， 由于共轭作用可使羰基稳定化，因而亲核加成速 度减慢。 • 使羰基碳正电性加强的因素都有利于反应。
2,4-二硝基苯腙
C=N— NH-C-NH2 (白）
31
H—NH—NH-C-NH2
氨基脲
缩氨脲
第三节：羰基加成反应的立体化学
羰基具有平面结构，Nu可从任何一面进攻羰基碳。在 下列的3中，加成后引入了第二个C＊，生成的两个非对映 体的量不相等，既亲核加成具有一定的立体选择性。 ① 当R=R′时，加成产物为同一物。 ② 当R≠R′时，加成产物为外消旋体（Nu从羰基两面进 攻的几率相等）。 ③ 当羰基与手性碳原子相连时，Nu从两面进攻的几率就 不一定相等，加成后引入第二个手性碳原子，生成的 两个非对映体的量也不一定相等。
(H3C)3C
K<<1
13
Nu
R R'
C
O
R R'
C
O Nu
sp2杂化 平面三角型 键角：120° 109°28 ′
sp3杂化 四面体
产物中基团拥挤程度增大。
2014-5-29
R 越大，妨碍Nu:进攻C原子。
14
缓解角张力
O
HCN
OH CN
K=10000
O + HCN
（2）电子效应 ①诱导效应 当羰基连有吸电子基时，使羰基碳上 的正电性增加，有利于亲核加成的进行； 强吸电子基团
H2O Cl3C
CCl3CHO
H
C
OH OH
Cl Cl C Cl H C H O O H
2014-5-29
形成分子内氢键 产物稳定，平衡向右移动
16
②共轭效应 羰基上连有与其形成共轭体系的基团时， 由于共轭作用可使羰基稳定化，因而亲核加成速 度减慢。 • 使羰基碳正电性加强的因素都有利于反应。
2,4-二硝基苯腙
C=N— NH-C-NH2 (白）
31
H—NH—NH-C-NH2
氨基脲
缩氨脲
第三节：羰基加成反应的立体化学
羰基具有平面结构，Nu可从任何一面进攻羰基碳。在 下列的3中，加成后引入了第二个C＊，生成的两个非对映 体的量不相等，既亲核加成具有一定的立体选择性。 ① 当R=R′时，加成产物为同一物。 ② 当R≠R′时，加成产物为外消旋体（Nu从羰基两面进 攻的几率相等）。 ③ 当羰基与手性碳原子相连时，Nu从两面进攻的几率就 不一定相等，加成后引入第二个手性碳原子，生成的 两个非对映体的量也不一定相等。
(H3C)3C
K<<1
13
Nu
R R'
C
O
R R'
C
O Nu
sp2杂化 平面三角型 键角：120° 109°28 ′
sp3杂化 四面体
产物中基团拥挤程度增大。
2014-5-29
R 越大，妨碍Nu:进攻C原子。
14
缓解角张力
O
HCN
OH CN
K=10000
O + HCN
第四章：缩合反应(1节)-1
CH3OCH2Cl + ZnCl2 ArH + CH2Cl
H3C
O
CH2Cl
CH3 OZnCl2 + CH2Cl
ZnCl2 ArCH2Cl H3 C
O H ZnCl2
+ H CH3OH + ZnCl2
CH3OZnCl2 + H
芳环上有释电子基，有利于反应进行；吸电子基 芳环上有释电子基，有利于反应进行； 则不利于反应进行。 则不利于反应进行。
4).分子内的醇醛缩合反应 4).分子内的醇醛缩合反应
具有α 具有α活性氢的二羰基化合物在催化剂碱的 作用下，发生分子内的醇醛缩合反应 作用下，发生分子内的醇醛缩合反应 ，生产五 六元环状化合物。 元、六元环状化合物。
O LDA O O O O HO O
H 3O
O
LDA : lithium diisopropylmide（二异丙胺锂） 二异丙胺锂） 二异丙胺锂
CH3 .HCl RCOCH3 + HCHO + HN CH3 H2O CH3 RCOCH2CH2N .HCl CH3
• 含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、 含活泼氢原子的化合物有： 硝基烷、 炔、酚及杂环化合物 • 醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和 醛可以是：甲醛、三聚甲醛、 芳香醛 • 胺可以是：仲胺、伯胺及氨 胺可以是：仲胺、
芳醛的α 羟烷基化（安息香缩合） 2. 芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）
芳醛在含水乙醇中，以氰化钠为催化剂， 芳醛在含水乙醇中，以氰化钠为催化剂，加热后 发生双分子缩合生成α 羟基酮的反应。 发生双分子缩合生成α-羟基酮的反应。
2 C6H5CHO NaCN / EtOH / H2 O pH 7~8, C6H5C O CHC6 H5 OH 96%
第四章碳负离子型延伸碳链反应
② 尤其适用于醛的α-C烃化，用酸做催化剂，避免Aldol缩合
③ 无多烃化产物，只有单烃化产物
④ 不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的 C上
19
O
N H
1)CH2=CHCH2Br O
N
CH2CH=CH2
2)H2O
O
CH3 +
N H
N
+
CH3
90%
N CH3
10%
20
4.3 酰基化反应
具有活泼亚甲基的化合物（如乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、
15
3. 含—个羰基的化合物和腈的α-碳烷基化
（1）弱酸性活泼亚甲基或甲基化合物有： ① 醛、酮以及羧酸衍生物（含—个羰基的化合物）; ② 腈（含—个腈基的化合物）。
16
（2）反应条件与特征：
① 弱酸性的化合物进行碳烷化反应时，常出现如自身缩合、 多烷基化等多种副反应 ； ② 当醛、酮化合物在进行C-烷基化反应时，为了避免酯缩 合反应，应选用很强的碱或位阻较大的碱 ，如：
(2)制备：醛、酮 + 胺缩合
(3)性质
R'2' N C C R2' + R'''-X
R'
R2N C C R ''' X
R
R R'
O R'
H2O
R C C R'''
R'
羰基α-C、β-C烯胺烃化
18
O
（4）影响因素
N
H
N H
N
脱水剂：Na2CO3 、K2CO3时用苯带水
优点：
① 操作简单，原料易得，收率较高
第四章_有机合成
影响烯醇负离子形成的区域选择性的因素包括： （1）α-H的酸性
（2） Bronsted 碱的碱性
(3)非质子性溶剂可以减少烯醇负离子的逆反应，有 利于动力学控制产物的形成。
O S CH3 CH3 DM SO
O HCCH3
CH3 DM F
N(CH3)2
CH2OCH3
O P N(CH3)2
O N
2 与亲电烯的反应 带有酯基、氰基、硝基等吸电子基团的烯烃称为亲电烯，
其能与硫叶立德发生环丙烯化反应
硫叶立德在低温下与α，β-不饱和酮反应生成环氧化 合物，而亚砜型硫叶立德则在较高的温度下与α，β-不饱 和酮反应生成三员碳环化合物。
热力学控制
动力学控制
2 二甲亚砜负离子作为中间体的化学反应
二甲亚砜是非常弱的酸，必须用强碱如NaH除去质子形 成负离子。
a. Wittig 反应可以用于制备合成能量上不利的环外双键化合物 的合成。
b. 当与α，β-不饱和羰基化合物作用时，不会发生1，4-加成。 十分适合于合成萜类、多烯类化合物
c. 反应具有立体选择性。在非极性溶剂中，稳定的磷叶立德
与醛反应优先生成反式烯烃；而活泼的磷叶立德则优先生成 顺式烯烃。
动力学控制 热力学控制
4 与卤代烃的偶合反应
C 2 H 5 M g B rC H 2 C H C H 2 B r C 2 H 5 C H 2 C H C H 2 9 4 %
三 有机铜化合物在合成中的应用
有机铜锂试剂较相应的烷基锂碱性、亲核性弱，与孤立的羰基 酯基、羧基等不反应，但其可以与卤代烃或磺酸酯发生亲核取代 反应，并使环氧乙烷开环，而且还可以与α，β-不饱和羰基化合 物发生共轭加成。
在惰性溶剂（如氯仿、二氯甲烷、乙醚、苯）中，烯烃与 过氧酸（如过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧三氯乙酸、过 氧乙酸）反应生成环氧化合物，反应具有立体选择性。过酸通 常优先作用于空间障碍小的一边，并得到顺式加成物。
羰基化合物的亲核加成和亲核取代反应
Nu E
2) 羰基氧被N取代 C O
H2NY
C OE Nu
Y CN
3) 羰基氧被C取代
CO
4) 亲核取代反应
CO Y
Ph3P CR1R2
R1 CC
R2
Nu
CO + Y
Nu
一、羰基的结构及反应特性
4、亲核反应活性 烷基给电子作用和体积位阻效应
一、羰基的结构及反应特性
4、 亲核反应活性
空间位阻影响
一、羰基的结构及反应特性
MO 位阻较小
Nu
E
L
S
R
OE
M
S
+
R
Nu
L
主要产物
OE
M
S
Nu
R
L
次要产物
二、羰基的亲核加成
2. 含O, S亲核试剂
包括H2O, ROH, RSH, 和NaHSO3 (1) H2O
水合物
酸或碱催化，加快平衡的达到，但不影响平衡移动。
二、羰基的亲核加成
(1) H2O
O +
H3C CH3 99.8%
Et
CH3
1,4-加成 100%
O CH CH C
1.
MgBr
2.H3O
O CH CH2 C
1,4-加成 92%
O
1.
MgBr
CH CH C CH3
2.H3O
O CH CH2 C CH3 +
OH CH CH C H
1,4-加成 12%
1,2-加成 80%
三、羧酸及其衍生物的亲核取代反应
1.亲核取代反应的机理
4、亲核反应活性
O C RX
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反应式
R H
C=O
R
+
NaHSO3
H
C
OH SO3Na
反应机理
O-Na+ SO2OH
R H
HO C=O + S O
O Na
-
+
亲核加成
R H
C
分子内的 酸碱反应 R
H
C
OH SO3Na
硫比氧有更强的亲核性
生成的加成产物在饱和的亚硫酸氢 钠溶液中不溶，析出白色结晶。
特点
只有醛、脂肪族的甲基酮、环酮能发生此反应。 乙醛（89%） 己酮（~35%）
H
CH-N
CH=N
西佛碱用酸水解可以生成原来的醛和 酮，所以可以利用此反应来保护醛基。
与氨的衍生物加成
Hydroxylamine
H2N OH
C N OH
Oxime
H2N NH2
Hydrazine
C N NH2 C O
Hydrazone
Phenylhydrazine
H2N NHPh O
Phenylhydrazone
醛的正向平衡常数大， 酮的正向平衡常数小。
五元和六元环状缩酮的产率较好。
O
+
2ROH
H+
OR OR
用二元醇与羰基反应直接生成缩醛（酮）产率较好。
CH3 CH3 HO C=O + HO H+ CH3 CH3 O O
反应机理
H
+
酸 催 化
C=O OH C OR
+ C=OH H+ C H OR C + OR
OH HOCH2CH2CHCHO
HO OH O
R H
C=O
R
+
NaHSO3
H
C
OH SO3Na
反应机理
O-Na+ SO2OH
R H
HO C=O + S O
O Na
-
+
亲核加成
R H
C
分子内的 酸碱反应 R
H
C
OH SO3Na
硫比氧有更强的亲核性
生成的加成产物在饱和的亚硫酸氢 钠溶液中不溶，析出白色结晶。
特点
只有醛、脂肪族的甲基酮、环酮能发生此反应。 乙醛（89%） 己酮（~35%）
H
CH-N
CH=N
西佛碱用酸水解可以生成原来的醛和 酮，所以可以利用此反应来保护醛基。
与氨的衍生物加成
Hydroxylamine
H2N OH
C N OH
Oxime
H2N NH2
Hydrazine
C N NH2 C O
Hydrazone
Phenylhydrazine
H2N NHPh O
Phenylhydrazone
醛的正向平衡常数大， 酮的正向平衡常数小。
五元和六元环状缩酮的产率较好。
O
+
2ROH
H+
OR OR
用二元醇与羰基反应直接生成缩醛（酮）产率较好。
CH3 CH3 HO C=O + HO H+ CH3 CH3 O O
反应机理
H
+
酸 催 化
C=O OH C OR
+ C=OH H+ C H OR C + OR
OH HOCH2CH2CHCHO
HO OH O
碳负离子的反应
含有α氢原子的酮与酯之间也可以进行缩合 反应主要产物为β-二酮。
例如：
第二节 β-二羰基化合物的烷基化、酰基 化及其在合成中的应用
两个羰基被一个碳原子隔开的化合物称 为β-二羰基化合物。
β-二羰基化合物一般泛指β-二酮、β-酮 酸酯、丙二酸酯等含活泼亚甲基化合物 。
这类化合物主要的反应类型是亚甲基碳 上的烷基化、酰基化反应。
一、乙酰乙酸乙酯
无色，具有水果香味，沸点118℃， 微溶于水，易溶于多种有机溶剂。
反应可在不同的酯之间进行，称为交叉 酯缩合。
Claisen 缩合举例
混合酯缩合
反应机理
狄克曼（Dieckmann)缩合（也叫酯分子内 缩合）
含6个或7个碳的二元酸酯，在碱性催化 剂作用下环化生成五元或六元环为主的 -酮酯称为狄克曼反应。
分子内羟醛缩合
羟醛缩合反应不仅可以在分子间进行，含有α-氢原子的 二元醛或酮也可以进行分子内缩合，生成环状化合物， 是制备5~7元环化合物的常用方法之一。
ห้องสมุดไป่ตู้
β-羟基醛在加热时即失去一分子水，生成 α,β-不饱和醛
常用的碱性催化剂除了氢氧化钠、氢氧化钾外，还有叔 丁醇铝、醇钠等。 由此可见，通过羟醛缩合反应可以制备α,β-不饱和醛，进 一步还可以转变为其它化合物。所以羟醛缩合反应是有 机合成中用于增长碳链的重要方法之一。
含有α-氢原子的酮在稀碱作用下也 可以发生类似反应，即羟酮缩合反应， 但是反应的平衡偏向反应物一侧，例如 ，丙酮在氢氧化钡催化下，发生反应。
碳负离子的结构与碳正离子或碳自由基 不同，因为带负电荷的碳原子最外层有3对 成键电子和1对未成键电子，这样的4对电子 需要采取相互远离的方式排列，因此碳负离 子采用sp3杂化轨道成键，未成键电子对与3 个共价键形成一个四面体结构。碳正离子、 碳自由基和碳负离子的结构对比如下图所示 。
高等有机化学羰基化合物的反应
R
R
Nu CCCO H
R
Nu C C C OH
R
2） 影响加成方式的因素
a.羰基活性小;b.试剂的亲核性弱时 c.两者空间位阻大时， 一般按1，4 －加成；反之按1，2 －加成：
O PhCH CHC R EtMgBr
Et PhCHCH2COR
Et
PhCH2 CH C R OH
R
H Me Et i-Pr
无a-H的芳香醛在CN-的作用下生成a-羟基酮
OδCH
δ+
Ⅰ
O CH CN Ⅱ
H迁移 极性反转
O OH H C C
CN
OH O CC CN H
Ⅳ
H迁移
O OH
-CN
CC CN H
Ⅴ
O OH C CH
Ⅵ
六、羰基与 Wittig 试剂反应
1、Wittig 试剂制备： 膦的叶立德 (ylid)
Ph3P + X CH R Ph3P CH R
*羰基上空阻大小（空间因素）
*共轭作用存在时羰基稳定，反应活性减少
结论：脂肪醛>甲基酮>环已酮>芳香酮 芳醛>芳香酮
二、 加成-消去反应 OH
R C NHR
C=O + NH2 Y
R
C=NH
*反应机理：亲核加成-
Y
消去反应
NH2 Y 亚胺
*酸催化：控pH=6，
NH2 NH2
R 取代亚胺
（希夫碱） OH
反应需要 过量的强碱
O
O
CH3C CH COEt
无α－H的酯可和有α－H的酯或酮可交叉缩合：
O
O
1. NaH
HCOOEt
第四章碳氧双键的加成反应2
OH 90%
CH3
C6H5 1%
+ CH3CH=CH-C-C6H5 CH3CH-CH-CO-CH3
OH <1%
C6H5 37%
b)亲核试剂：
O C6H5-CH=CH-C-C6H5
OH
O
+ C6H5-CH=CH-C-(C6H5)2 C6H5-CH-CH2-C-C6H5
1,2加成
C6H5 1，4加成
C6H5MgBr
2.历程：
Wittig 反应经由两个阶段，（1）Wittig 试剂对羰基进行亲核
加成，（2）中间产物受热消除Ph3PO,生成烯烃。
如：
+
+ R1R2C O
Ph3P
-
CHR
R1 R2
C
CHR +
Ph3PO
R1 O
C R2 HC
P+Ph3
R
R1 O C
R2 HC R
PPh3
O
+-
加成
+ Ph3P CHR
1.羟醛缩合是醛酮自身作为活泼氢组分。 2.Knoevenagel反应是以活泼亚甲基化合物为活泼氢组分 3.Stobbe 反应以丁二酸酯为活泼氢组分 4.Darzens缩合以-卤代酸酯为活泼氢组分 5.Mannich反应是但对羰基的亲核进攻，羰基为醛 6.Micheal 反应是，-不饱和羰基化合物为羰基组分，碳 负离子对它的亲核进攻（加成）
H2 H2
CH2 + HN.R2'
H Cl
水解
O
R
C
C H2
C H2
CH2COOH
所以，Mannich反应可以生成比原来酮多一个碳的，- 不 饱和酮，生成氨基醇，生成酮酸。
高等有机化学第四章有机反应中间体解析
正电荷分散程度大
共轭体系的数目越多，正碳离子越稳定：
CH2 CH 3C > CH2 CH 2CH > CH2 CHCH2
当共轭体系上连有取代基时，供电子基团使正碳离子 稳定性增加；吸电子基团使其稳定性减弱：
CH3
CH2 >
CH2 > O2N
CH2
环丙甲基正离子比苄基正离子还稳定：
3C >
2CH > CH2 >
含有带负电荷的三价碳原子的原子团。 是最早被确认的活性中间体
1、碳负离子的结构
两种构型： 未共用电子对占据p轨道
未共用电子对占据sp3杂化轨道
有利构型！
桥头碳负离子 角锥结构可以快速翻转，不具有手性
三元环碳负离子难于翻转 得到构型保持的氘代产物
当碳负离子与相邻的不饱和体系共轭时，平面结 构变为有利结构
CH2
环丙甲基正离子的结构：
C
其结果是使正电荷分散
CH2
空的 p 轨道与弯曲轨道的交盖
随着环丙基的数目增多，
CH2
CH2
正碳离子稳定性提高。
直接与杂原子相连的碳正离子结构：
氧上未共有电子对所 占 p 轨道 与中心碳原子上的空的 p轨道 侧面交盖，未共有电子对离域， 正电荷分散。
CH3 O CH2
CH3O CH2
HC CH
NaNH3 液 NH3
HC CNa
NH3
Ph3C H
NaNH3 液 NH3
Ph3CNa
NH3
CH3COCH2COOEt NaOEt CH3COCHCOOEt
常用的碱 ■ 有机锂试剂：n-BuLi, PhLi, MeLi ■ KOBut ■ LDA
羰基化合物的反应
置进攻羰基碳得到主要产物。
手性碳上两个体积较小的基团（S与M）根据其构型分
处于羰基两侧，体积最大的基团 L则与羰基呈反位交
叉构象，还原剂（或亲核试剂）从S与M之间位阻较小
的一侧进攻羰基占优势，这就是Cram规则。
AlH4 O H Et
H 3 O+ H H Ph OH Ee Me
Ph Me
主
优势构象
H3O
+
OH R C Nu R'(H)
R'(H)
（2）亲核取代
O R C L Nu
R O C L Nu
O R C Nu + L
加成-消除
（3）缩合反应
O C R R'
O C C H + B
+
Nu-
R
OC Nu R'
R C R' Nu
2. -碳负离子作为亲核试剂
O C C
E
O C C E
6.2 羰基加成反应及产物 6.2.1 加水
O R'Li C OLi R
O C R'
不对称酮
大位阻酮不能与格氏试剂反应，但可以与有机锂反应
得三级醇。
O t Bu C Bu t + t BuLi ① THF ② H3O+ (t Bu)3COH 81%
6.3 加成-消除反应
R C R R B=R,NH2,OH,NHPh,NHCONH2,Ar O + H 2N-B R OH H C N B
δA
H+
O H
RCH(OH)2
碱催化
H2O B
快
B HOH 增加水的亲核能力
慢
第四章 碱催化缩合反应和烃基化反应(6)-1
8
4.1.2 酯缩合反应
1. Claisen酯缩合反应 Claisen酯缩合反应：酯和含活泼甲基或亚甲基的羰基化合物在强
碱作用下缩合，生成β-羰基化合物的反应称之。
◆ 机理：
H CH2COOC2H5
乙酸乙酯
O
NaOC 2H5
O
-
O-
CH2-C-OC2H5
O-
CH2=C-OC2H5
CH3-C-O-C 2H5 + -CH COOC H 2 2 5
◆ 讨论：
① 羰基使α-H的酸性大增，在强碱(碱性大于OH-)作用下，发 生亲核加成-消除反应，最终得到β-二羰基化合物。
② 酮的酸性一般大于酯，所以在乙醇钠的作用下，酮更易生 成碳负离子。例如：
O CH3-C-CH3 O CH3-C-CH2
O OCH3-C-CH2-C-CH3 OCH2CH3
O-
第四章 碱催化缩合反应和烃基化反应
4.1.4 Stobbe 反应 丁二酸酯或α-烃基取代的丁二酸酯在碱作用下，与羰基化合物 （常用酮）进行缩合而得α-烷烃（或芳烃）亚甲基丁二酸酯的反
应称为Stobbe 反应。
CH2COOC2H5 (C6H5)2C O H+ + CH2COOC2H5 C COOC2H5 CH2COOH (CH3)3C OK (CH3)3C OH, (C6H5)2C C COOC2H5 CH2COO
C O
R'
R
C H
C O
R'
醛的缩合反应，生成碳负离子为决速步骤；酮的缩合反应，碳 负离子对酮羰基的加成是决速步骤。
第四章 碱催化缩合反应和烃基化反应 2
R
H2 C
药物合成反应_第四章_缩合反应
O
CH(COOC2H5)2 CH-CH2COCH3
O O δN δ+
加成方式跟底物酮的结构以及格氏试剂所带烷基的位阻有较大关系！
①PhMgBr 1 4
O
2 3
②H2O
位阻2小4大或使用RLi 主要发生1,2加成 Ph 位阻2大4小或使用R2CuLi,亦或 在格氏试剂中添加卤化亚铜 主要发生1,4加成 Ph
OH Ph O
Ph
①C2H5MgBr ②H2O
有 机 金 属 化 合 物 的 反 应
Strecker氨基酸合成反应。
反应机理：
反 应
该反应是制备氨基酸的方便方法。
3
Strecher
应用特点：
可以用氯化铵和氰化钾替代HCN-NH3，还可用氰化三甲基硅Me3SiCN替换氰化钾。
CHO NH2 TMSCN/MeOH 盐酸胍 CN
O O Cl CHO NH2 H3C 催化剂 CN CH2Cl2 NC N CH3
末端烯烃的反应收率相对较好，且主要产物为环状缩醛；
2
Prins
应用特点：
制备1,3-二醇
HCHO HCOOH OOCH H2O OH OH
OOCH
制备1,3-二氧六环
HCHO 酸性树脂 O
反 应
O
2
反应机理：碳负离子对羰基的加成消除。
芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α -羟基酮。 关键在于如何产生碳负离子。
HO OHC
应用特点： 不同醛可得不同苄氯烃基
HO ClCH2OCH3 AlCl3 NO2 OHC
CH2Cl
卤 烷 基 化
(Blanc)
NO2
CH3CHO O HCl O
CH(COOC2H5)2 CH-CH2COCH3
O O δN δ+
加成方式跟底物酮的结构以及格氏试剂所带烷基的位阻有较大关系！
①PhMgBr 1 4
O
2 3
②H2O
位阻2小4大或使用RLi 主要发生1,2加成 Ph 位阻2大4小或使用R2CuLi,亦或 在格氏试剂中添加卤化亚铜 主要发生1,4加成 Ph
OH Ph O
Ph
①C2H5MgBr ②H2O
有 机 金 属 化 合 物 的 反 应
Strecker氨基酸合成反应。
反应机理：
反 应
该反应是制备氨基酸的方便方法。
3
Strecher
应用特点：
可以用氯化铵和氰化钾替代HCN-NH3，还可用氰化三甲基硅Me3SiCN替换氰化钾。
CHO NH2 TMSCN/MeOH 盐酸胍 CN
O O Cl CHO NH2 H3C 催化剂 CN CH2Cl2 NC N CH3
末端烯烃的反应收率相对较好，且主要产物为环状缩醛；
2
Prins
应用特点：
制备1,3-二醇
HCHO HCOOH OOCH H2O OH OH
OOCH
制备1,3-二氧六环
HCHO 酸性树脂 O
反 应
O
2
反应机理：碳负离子对羰基的加成消除。
芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α -羟基酮。 关键在于如何产生碳负离子。
HO OHC
应用特点： 不同醛可得不同苄氯烃基
HO ClCH2OCH3 AlCl3 NO2 OHC
CH2Cl
卤 烷 基 化
(Blanc)
NO2
CH3CHO O HCl O
药物合成反应第四章 缩合反应
2 2 2 2
CH2
HC
CH2Leabharlann CH2CH2 [4+2]环加成反应 1,3-偶极环加成反应
20
1. [4+2]环加成反应 共轭二烯烃与烯烃、炔烃进行环加成，生成 环己烯衍生物的反应属[4+2]环加成反应，该反应 称为Diels-Alder反应，也称“双烯加成”。 最简单的[4+2]环化加成是1，3-丁二烯与乙 烯加成反应，假定丁二烯分子与乙烯分子面对面 互相接近，丁二烯的最高占有轨道与乙烯的最低 空轨道或丁二烯的最低空轨道与乙烯的最高占有 轨道都可以重叠成键，因此，[4+2]环加成是对称 允许反应。
CH2CH3
31
催化剂的影响: 醛或酮的自身缩合反应常用碱作催化剂，酸催化剂 应用较少。
32
④应用特点 制备长链醛（醇）
例：2-乙基己醇（异辛醇）的生产 2 CH3CH2CH2CHO
CH3CH2CH2CH2-CHCHO OH CH2CH3
CH3CH2CH2CH2=CCHO CH2CH3
33
CH3CH2CH2CH2-CHCH2OH CH2CH3
性条件下可以离解，生成烯醇负离子，从而成为亲核试 剂，进攻羰基碳或卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取 代反应。
O C C H
B
C
O C
C
O C
烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定 烯醇负离子
4
烯醇中的C=C双键接受亲电试剂进攻，发生α-卤代 反应，醛酮、羧酸和酰卤可以发生该反应。 烯醇负离子作为亲核试剂，进攻卤代烃的缺电子 碳，则发生亲核取代反应；进攻羰基碳则发生亲核 加成反应。
R' +
R
HC
C OH
CH2
HC
CH2Leabharlann CH2CH2 [4+2]环加成反应 1,3-偶极环加成反应
20
1. [4+2]环加成反应 共轭二烯烃与烯烃、炔烃进行环加成，生成 环己烯衍生物的反应属[4+2]环加成反应，该反应 称为Diels-Alder反应，也称“双烯加成”。 最简单的[4+2]环化加成是1，3-丁二烯与乙 烯加成反应，假定丁二烯分子与乙烯分子面对面 互相接近，丁二烯的最高占有轨道与乙烯的最低 空轨道或丁二烯的最低空轨道与乙烯的最高占有 轨道都可以重叠成键，因此，[4+2]环加成是对称 允许反应。
CH2CH3
31
催化剂的影响: 醛或酮的自身缩合反应常用碱作催化剂，酸催化剂 应用较少。
32
④应用特点 制备长链醛（醇）
例：2-乙基己醇（异辛醇）的生产 2 CH3CH2CH2CHO
CH3CH2CH2CH2-CHCHO OH CH2CH3
CH3CH2CH2CH2=CCHO CH2CH3
33
CH3CH2CH2CH2-CHCH2OH CH2CH3
性条件下可以离解，生成烯醇负离子，从而成为亲核试 剂，进攻羰基碳或卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取 代反应。
O C C H
B
C
O C
C
O C
烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定 烯醇负离子
4
烯醇中的C=C双键接受亲电试剂进攻，发生α-卤代 反应，醛酮、羧酸和酰卤可以发生该反应。 烯醇负离子作为亲核试剂，进攻卤代烃的缺电子 碳，则发生亲核取代反应；进攻羰基碳则发生亲核 加成反应。
R' +
R
HC
C OH
第四章 缩合反应
OH
OH-
HO
Ar C H
Ar C
CN
CN
CN
O C Ar H
亲核加成
HO O Ar C C
H2O
HO HO
Ar
Ar C C Ar
-CN
OH OH
-H+
Ar C C Ar
O OH Ar C C Ar
NC H
CN H
H
H
一、α-羟烷基化
中间体
OH
C
R
CN
当R为吸电子基团时有利于反应，但不能生成对称的α -羟基 酮, 能与苯甲醛反应生成不对称的α -羟基酮.如：
ArCH2Cl
NaOH ArCH2OH
KCN ArCH2CN
[O] ArCHO
H2O(H+) ArCH2COOH
NH3 ArCH2NH2
R3N ArCH2NR3Cl
二、α-卤烷基化（Blanc反应，氯甲基化反应）
Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链
HCHO/HCl/ZnCl2
CH2Cl KCN
CH2CN H2O H+
β 羟基醛或β 羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）
OH 或 H 2 R CH2 C R'
O
H2 R ' R O RC C C C
OH H
R' - H2O
R' R O RH2C C C CR'
一、α-羟烷基化
1 Aldol缩合 机 理 a： 碱催化
无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱: EtONa, NaH
O
H3C C CH2CH2
O
N CH3
H3C C CH2CH2
羰基化合物的反应
(79%)
醛、酮的混合缩合（又称交叉缩合），即克莱森-施密特缩合，要得到单一的产物，
其中一个组分应无 α-H。
C6H5CHO + CH3CHO 羰基组分 α-H组分
NaOH 20oC
OH
C6H5CH CH2CHO ∆
C6H5CH=CHCHO
由于大共轭体系的形成，使乙醛的自缩合反应成为次要的
O C6H5CHO +
R1CH H
OH
C NR2 R2
-H2O
R1CH C NR2 R2
R1CH C NR2 β R2
烯胺是重要的有机合成中间体，其 β-C 有很强的亲核性，具有碳负离子的性
质。
O
+ N H
N β
RX
NX R
H3O
O R
+ N
HH
RX 可以是 α-卤代酮，α-卤代酯，卤代苄，酰氯等。
烯胺的烃基化产物水解后即脱去仲胺，恢复原来的羰基。
CN O + H2C
NH4OAc
COOH
CN
C
+ H2O
COOH
CH3NO2 NaOH
CH=CHNO2 + H2O
CHO
CH3COCH2COOEt Et3N
COCH3 CH=C
COOEt
+ H2O
CHO + CH2(COOH)2 吡啶
CH=CHCOOH + CO2 + H2O
O2N
O2N
4．柏金反应，芳香醛与酸酐在相应的羧酸盐（钾盐或钠盐）催化下缩合生成 α，
H
O H3C
H
B
(过量 )
3．克诺文诺盖尔反应，醛酮与其它含活泼氢化合物的缩合。反应历程和羟醛缩
第四节 羰基化合物的卤取代反应3版
1、丙二酸酯的α－卤取代反应
COOC2H5 COOC2H5
Br2/CCl4
COOC2H5
Br
75%
COOC2H5
强碱作用，极性溶剂DMSO与CuCl2反应
COOC 2 H 5 COOC 2 H5
1 )NaH/DMS O 2)CuBr2
COOC 2 H5
Br
90%
COOC 2 H5
形成烯醇β－碳负离子的羧酸酯
Br
+
OH
CH2
CH2
CH3
-Br2
H2C
OH
CH2
CH2
CH3
OH
H3C
Br
Br
Br2 CH3
O
Br CH2
O
H3C
CH2
1. 5%
CH2
CH3
CH2
CH
CH3 58%
Br
热力学产物
*溴化剂或碘化剂/醋酸钠或吡啶等碱性物质（动力学控制产物）
*③ 羰基α-位取代基的电性效应的影响
酸催化反应：α-位有供电子基，利于反应。
CH2 H
X 2 or NBS (NCS ) H3C
O H3C
CH2X H
AcO
AcO
X=Br 70% X=Cl 25%
提高不对称酮区域选择性的一种方法 反应后生成的丙酮易于蒸馏除去 溴代产率高 烯醇酯形成
*2 烯醇硅烷醚的卤化反应
(1) 通式
R1 OSiMe 3 X2
R2
R3
（2）反应机理
X R1
（1）反应通式
O
H3C H3C CH3
CH3
1 )I 2 /Na OH/H2 O 2 )H +
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第四章 碳负离子及羰基化合物的反应 (Carbanions and Reactions of Carbonyl Groups)
一、碳负离子的产生、结构和稳定性
1、产生
碳负离子：有机分子通过碳上失去质子形成的带负 电荷的活性中间体。
1）强碱作用下； 2）邻近有使电子离域之基团。
C H+ B
共轭酸
C + HB
(1) 中心碳上连有吸电子基时，C-稳定性增加
F3C-H
(CF3)3C-H
pKa 28
pKa 11
(2) p-π 键共轭，C-稳定性增加
ph3CH> ph2CH2> phCH3
Cl ( Cl
Cl
Cl
)C
3
Cl
O -
R-C-C
O R-C C
NCC
O -
RS C
O O -
ON C
N CC
O
RS C
O
O ON C
OR + OR'
NO2
NO2
OR
O2N
-
OR '
NO2
NO2
O2N
OR '
NO2
4）通过金属有机化合物异裂
RLi、RMgX、RC = CNa
2、结构
两种合理构型推测： ..
C 109°28′
sp3 杂化 棱锥型
..
C
90°
sp2杂化 平面三角型
举例：
碳负离子的空间构型取决于所连基团。
通常情形，棱锥型碳负离子的孤对电子处于sp3 杂化轨道上，斥力小，稳定。
..
C
C6H13
H
CH3
但对三苯甲基负离子，中心碳sp2杂化，碳负离 子呈平面型，有利于三个苯环共轭，稳定碳负 离子。
桥头碳负离子，能形成稳定的棱锥形构型。
1) CO2
+
Cl
..
2) H3O
COOH
碳负离子构型证明：
BuLi
C6H12 CH CH3 I
C6H12CH CH3 Li
0ºC ， 生成dl外消旋体
H -
. . H CH3
1) CO2
H CH3 COOH
H
H 2) H3O +
H
H
H
H
3、碳负离子稳定性及测定方法
将烃类视为碳氢酸，测定其酸离解常数， 由pK来判定碳负离子的稳定性。
R-H
+
B
R - + HB
可由两个酸性烃类化合物与其金属盐之间建立平 衡，求得pKa值。
R-H + R'K
RK + R'H
设法将两种烃的酸离解平衡常数或平衡酸度关联起来：
R-H
R
+
H+
R'-H
pKa-pKa'= log
R' -+ H+
已知pKa’值，可求pKa值。
[RH][R' ]
[R'H][R ]
[RH][R' K ]
= log
-
[R'H][R K ]
一些烃的酸度
4、影响碳负离子稳定性的因素
1）诱导效应与共轭效应
冠醚的加入可将负离子亲核试剂裸露在外，促进反应。
OO
+
-
OM O
R
OO
二、烯醇和烯胺
1、烯醇：羰基化合物可互变成酮式和烯醇式，派生出的
1）碱催化
烯醇盐和碳负离子是羰基化合物反应的中间体。
OH O
R C CH2 R'
B-
+ -H
R C CH R'
B -H+
O -
R C CH R'
O RC
CH R'
（3）p-d轨道共轭
季鏻盐： +
- PhLi
Ph3P CH3Br
叔锍盐：(CH3)3S+ Br-
PhLi
季铵盐： PhLi (CH3)4 N + Cl -
+
-
Ph3P
CH2
+
-
(CH3)2S
C H2
(CH3)2S C H2
反应活性：
+
-
+
-
+
-
(CH3)2S C H2 > Ph3P
非质子性的溶剂利于C- 的裸露
δ-
δ+
RM
δ-
O δ + CH3
HC N
CH3
+ H
OH
+HR
+ H
+H OH
M+ OH -
OH -
非质子性溶剂，正极埋在溶剂分子内部，负极与亲核试剂的 正离子形成离子-偶极键，将亲核试剂正负离子隔开，使碳负
离子裸露，反应速度加快。 质子性溶剂使C- 溶剂化，反应速度降低。
例：
O HO + H CH2CH
O HOH + CH2 CH
O CH2 CH
（1）同位素跟踪
O R2CHC-R'
B
R2 C
O C R'
O
R2 C C R' + S D
R2 C
D
R2 C
O
O C R'
C R'
（2）动力学证明
O R2CHC-R'
慢 反-应 B - R2 C
OC R'
R2 C
O
快反应
C R' + X2
R2 C
X
O
反应 速 度 ＝ [ R2CHC-R' ][ B - ]
去质子速度为反应速度控制步骤。
R2 C
O
C R'
O C R'
去质子活性与电子效应和空间效应有关。
O CH3CCH2CH3
O
B
-
CH3CCH-CH3
O
-
B
CH3CCH2C(CH3) 3
O
C
-
H3C
CH
H3C C CH3
1 CO 2
C6H12 CH CH3
2 H3O
COOH
-70ºC, 生成80% 外消旋体， 20%构型保持。
..
C6H13
CH
CH3
CO2
H3O+
COOH
C6H13
CH CH3
..
C6H13
CH CH3
C6H13
CO2
CH3
CH
..
H3O+
C6H13
CH3 CH
COOH
思考：
H CH3 Li
H
H
相对速度 41.5
< 0.1
CH3
空间位阻大，去质子速度慢； 烷基取代基多，烯醇负离子稳定性好。
2）酸催化
O
R C CH2
R'+ H+ 快
+O H R C CH2 R'
+O H
RC
例： O
CH2 R'
CH3CCH3 + H Cl
OH 慢
R C CH
OH CH3C CH2 H + Cl
R' + H +
CH2 > > (CH3)3 N CH2
2) S电子成分效应
-
-
-
-
RC
C > R2C
CH ≈ Ar > R3C CH2
sp杂化
sp2
sp3
S成分： 50%
33.3%
25%
3）芳香性
符合休克尔规则的C- 稳定
HR HR
B：
反芳香性，反应速度慢
R
B：
4n+2=6, 芳香性，反应速度快
R
4) 溶剂
OH
-HCl
CH3C CH2
质子化酮去除α-质子形成烯醇的速度是反应速度控制步骤。
3）酸催化与碱催化比较
（1） 酸催化，形成多取代烯醇， 碱催化，形成取代基较少烯醇负离子。
（2） 酸催化，形成烯醇， 碱催化，形成烯醇盐。
（3） 烷基取代基对活性的影响在碱催化时比在 酸催化时明显。
（4） 无论酸或碱催化，含有单独一个酮基、醛 基、酯基的化合物，平衡时几乎不存在烯 醇式，以酮式存在。
共轭碱
举例：
1）E1cb消除
.. B H-CH2-CH-CH2CH3
X
E1cb
CH2-CH-CH2CH3
X
2）羰基化合物的烯醇负离子互变 在碱性条件下：
CH2=CH-CH2CH3
O R-C-CH2R'
-
O
B
-
R-C-CH-R'
O R-C=CHR'
3）通过加成-消除的亲核芳香取代反应
NO2
-
O2N
一、碳负离子的产生、结构和稳定性
1、产生
碳负离子：有机分子通过碳上失去质子形成的带负 电荷的活性中间体。
1）强碱作用下； 2）邻近有使电子离域之基团。
C H+ B
共轭酸
C + HB
(1) 中心碳上连有吸电子基时，C-稳定性增加
F3C-H
(CF3)3C-H
pKa 28
pKa 11
(2) p-π 键共轭，C-稳定性增加
ph3CH> ph2CH2> phCH3
Cl ( Cl
Cl
Cl
)C
3
Cl
O -
R-C-C
O R-C C
NCC
O -
RS C
O O -
ON C
N CC
O
RS C
O
O ON C
OR + OR'
NO2
NO2
OR
O2N
-
OR '
NO2
NO2
O2N
OR '
NO2
4）通过金属有机化合物异裂
RLi、RMgX、RC = CNa
2、结构
两种合理构型推测： ..
C 109°28′
sp3 杂化 棱锥型
..
C
90°
sp2杂化 平面三角型
举例：
碳负离子的空间构型取决于所连基团。
通常情形，棱锥型碳负离子的孤对电子处于sp3 杂化轨道上，斥力小，稳定。
..
C
C6H13
H
CH3
但对三苯甲基负离子，中心碳sp2杂化，碳负离 子呈平面型，有利于三个苯环共轭，稳定碳负 离子。
桥头碳负离子，能形成稳定的棱锥形构型。
1) CO2
+
Cl
..
2) H3O
COOH
碳负离子构型证明：
BuLi
C6H12 CH CH3 I
C6H12CH CH3 Li
0ºC ， 生成dl外消旋体
H -
. . H CH3
1) CO2
H CH3 COOH
H
H 2) H3O +
H
H
H
H
3、碳负离子稳定性及测定方法
将烃类视为碳氢酸，测定其酸离解常数， 由pK来判定碳负离子的稳定性。
R-H
+
B
R - + HB
可由两个酸性烃类化合物与其金属盐之间建立平 衡，求得pKa值。
R-H + R'K
RK + R'H
设法将两种烃的酸离解平衡常数或平衡酸度关联起来：
R-H
R
+
H+
R'-H
pKa-pKa'= log
R' -+ H+
已知pKa’值，可求pKa值。
[RH][R' ]
[R'H][R ]
[RH][R' K ]
= log
-
[R'H][R K ]
一些烃的酸度
4、影响碳负离子稳定性的因素
1）诱导效应与共轭效应
冠醚的加入可将负离子亲核试剂裸露在外，促进反应。
OO
+
-
OM O
R
OO
二、烯醇和烯胺
1、烯醇：羰基化合物可互变成酮式和烯醇式，派生出的
1）碱催化
烯醇盐和碳负离子是羰基化合物反应的中间体。
OH O
R C CH2 R'
B-
+ -H
R C CH R'
B -H+
O -
R C CH R'
O RC
CH R'
（3）p-d轨道共轭
季鏻盐： +
- PhLi
Ph3P CH3Br
叔锍盐：(CH3)3S+ Br-
PhLi
季铵盐： PhLi (CH3)4 N + Cl -
+
-
Ph3P
CH2
+
-
(CH3)2S
C H2
(CH3)2S C H2
反应活性：
+
-
+
-
+
-
(CH3)2S C H2 > Ph3P
非质子性的溶剂利于C- 的裸露
δ-
δ+
RM
δ-
O δ + CH3
HC N
CH3
+ H
OH
+HR
+ H
+H OH
M+ OH -
OH -
非质子性溶剂，正极埋在溶剂分子内部，负极与亲核试剂的 正离子形成离子-偶极键，将亲核试剂正负离子隔开，使碳负
离子裸露，反应速度加快。 质子性溶剂使C- 溶剂化，反应速度降低。
例：
O HO + H CH2CH
O HOH + CH2 CH
O CH2 CH
（1）同位素跟踪
O R2CHC-R'
B
R2 C
O C R'
O
R2 C C R' + S D
R2 C
D
R2 C
O
O C R'
C R'
（2）动力学证明
O R2CHC-R'
慢 反-应 B - R2 C
OC R'
R2 C
O
快反应
C R' + X2
R2 C
X
O
反应 速 度 ＝ [ R2CHC-R' ][ B - ]
去质子速度为反应速度控制步骤。
R2 C
O
C R'
O C R'
去质子活性与电子效应和空间效应有关。
O CH3CCH2CH3
O
B
-
CH3CCH-CH3
O
-
B
CH3CCH2C(CH3) 3
O
C
-
H3C
CH
H3C C CH3
1 CO 2
C6H12 CH CH3
2 H3O
COOH
-70ºC, 生成80% 外消旋体， 20%构型保持。
..
C6H13
CH
CH3
CO2
H3O+
COOH
C6H13
CH CH3
..
C6H13
CH CH3
C6H13
CO2
CH3
CH
..
H3O+
C6H13
CH3 CH
COOH
思考：
H CH3 Li
H
H
相对速度 41.5
< 0.1
CH3
空间位阻大，去质子速度慢； 烷基取代基多，烯醇负离子稳定性好。
2）酸催化
O
R C CH2
R'+ H+ 快
+O H R C CH2 R'
+O H
RC
例： O
CH2 R'
CH3CCH3 + H Cl
OH 慢
R C CH
OH CH3C CH2 H + Cl
R' + H +
CH2 > > (CH3)3 N CH2
2) S电子成分效应
-
-
-
-
RC
C > R2C
CH ≈ Ar > R3C CH2
sp杂化
sp2
sp3
S成分： 50%
33.3%
25%
3）芳香性
符合休克尔规则的C- 稳定
HR HR
B：
反芳香性，反应速度慢
R
B：
4n+2=6, 芳香性，反应速度快
R
4) 溶剂
OH
-HCl
CH3C CH2
质子化酮去除α-质子形成烯醇的速度是反应速度控制步骤。
3）酸催化与碱催化比较
（1） 酸催化，形成多取代烯醇， 碱催化，形成取代基较少烯醇负离子。
（2） 酸催化，形成烯醇， 碱催化，形成烯醇盐。
（3） 烷基取代基对活性的影响在碱催化时比在 酸催化时明显。
（4） 无论酸或碱催化，含有单独一个酮基、醛 基、酯基的化合物，平衡时几乎不存在烯 醇式，以酮式存在。
共轭碱
举例：
1）E1cb消除
.. B H-CH2-CH-CH2CH3
X
E1cb
CH2-CH-CH2CH3
X
2）羰基化合物的烯醇负离子互变 在碱性条件下：
CH2=CH-CH2CH3
O R-C-CH2R'
-
O
B
-
R-C-CH-R'
O R-C=CHR'
3）通过加成-消除的亲核芳香取代反应
NO2
-
O2N