《抗雌激素类药物》PPT课件
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• 【体内过程】 • 口服后胃肠道吸收好，在肝中代谢，经胆汁缓慢
排泄，原形药及代谢物都经肠道排出。血浆t1/2
长，约5~7d，因其大部分与血浆蛋白结合。存在 肠肝循环，并在脂肪组织中有蓄积。E-异构体吸 收少，比顺式Z-异构体消除迅速
Baidu Nhomakorabea
• 【药理作用】
• 有中度抗雌激素活性和微弱雌激素活性。
• 1． 对下丘脑－垂体轴功能良好并能产生足够雌 激素的患者可诱发其排卵。
第六章 雌激素及抗雌激素类药物
第二节 抗雌激素类药物
• 抗雌激素类药物是一类具有抑制或减弱雌激素作用的化合物。 • 常用药物有：氯米芬及他莫昔芬。
• 选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERM)对子宫和乳腺表现为雌激素拮抗作用，对骨及脂
晚绝 经
腰臀比
腰臀 比
HRT(E+P)
HRT P+E
初潮 初潮年龄<12 年龄 <12
HRT(E)
HRT 单E
OOX<35
OOX 年龄 <35
• 来自NSABP(national surgical adjuvant breast and bowel project)研究结果：
• 13388名妇女随机分为安慰剂组和他莫西芬组 (20mg/d)，入选的标准为中度到高度乳腺癌风险
• (二)骨质疏松
• 雷洛昔芬降低长骨远端和椎骨的骨丢失率，使椎 骨骨折率降低50%。
与长期E2影响有关的因素导致乳腺癌相对危险度 ——生殖内分泌学(第五版)p782
6
相对危险度
5
4
3
2
1
0 乳腺 乳腺密度 密度
血浆 血浆E2 E2
骨骨骼密度 密度
初产初产晚 晚
绝经后 绝经后W增加 体重增 加
晚绝经
• 偶有恶心、呕吐、乳房胀痛、异常于宫出血、体重增加、头晕，短暂视觉障 碍，偶见皮肤过敏，肝功能异常和黄疸等。
• 【禁忌证】
• 卵巢囊肿、妇科肿瘤患者、孕妇、肝肾功能不全 者禁用。多囊卵巢患者，应给予低剂量，以防卵 巢进一步增大或形成囊肿。发现有视觉障碍应停 止治疗。
• 【制剂与用法】
• 1.无排卵不孕症：月经周期第5日开始服用， 50mg/d，连用5日，闭经者可在任何时间开始服用； 若不发生排卵，100mg/d，连续5日，3~6个疗程。
莫昔芬=4~11d,雷洛昔芬=28h，氯米芬=5~7d。 • 代谢产物主要从肠道排出，部分从肾排除。
三、药理作用
• 选择性ER调节活性，不同的药物对不同部位的ER起到 不同的作用（激动或拮抗）。
• ER拮抗作用：
• 抑制乳腺肿瘤细胞增殖(他莫昔芬、雷洛昔芬)； • 对抗内源性E对腺垂体的负反馈作用(氯米芬)；
代谢则表现为激动作用。
• 常用药物：
• 氯米芬 (clomiphere，克罗米芬)氯菧酚胺
• 他莫昔芬(tamoxifen ) • 雷洛昔芬(raloxifene ) • 托瑞米芬(toremifene)
一、来源和化学
• 他莫昔芬属于三苯乙烯衍生物，这类化合物可呈现雌激素和抗雌激素的多样 生物活性。总的说来，顺式结构(Z)的药物表现为抗雌激素效应，而反式结构 (E)化合物则表现为雌激素活性。
者，每5年乳腺癌发病率：
• 安慰剂组为 47/1000，
• 他莫西芬组为 23/1000，
• 相对危险度为0.50。
• (三) 促排卵
• 氯米芬能对抗内源性E对腺垂体的负反馈作用，促排 卵。
• (四)改善男性生殖功能
• 促进Gn分泌，促进精子生成，评价男性生殖系统功 能。
• 氯米芬实验：先测定LH、FSH和T的基础值，开始时每天氯米 芬200mg，分2次口服，共lO天。服药后第9、10天，分别测定 血浆LH、FSH及睾丸酮，采血间隔20分钟，每天采取血标本3 次，将3次的血混合后测定。
• 竞争性阻抑雌激素与受体的结合，对抗内源性雌 激素的负反馈，使促性腺激素分泌增加。
• 在垂体水平阻断雌激素对促性腺激素释放的抑制 作用；
• 在下丘脑阻断雌激素对促性腺激素释放激素的负 反馈作用， GnRH释放增加。
• 2．促性腺激素释放增加，可促进男性精子生成。
• 【临床应用】
• 治疗无排卵不孕症和男性不育症。
• 2.少精症：25mg/次，1次/日，连服25日，停药5 日后，重复疗程，一般3~12个疗程。
他莫昔芬（tamoxifen），三苯氧胺
• 【体内过程】
• 口服3~6小时血药浓度达峰值，药物从血中清除呈
双相，t1/2为7天。被肝P450酶系统代谢为多种代谢
产物，主要有N-去甲基他莫昔芬及单羟他莫昔芬， 后者对雌激素受体亲和力较母体大100倍。它们与 葡糖醛酸结合后随胆汁排出，有肝肠循环，大部 分从肠道排出，少量经肾外排。
• ER激动作用：
• 刺激子宫内膜生长；（他莫昔芬） • 对抗骨吸收；降低总胆固醇、LDL；(雷洛昔芬) • 对男性能刺激Gn分泌，增强精子的生成。 (氯米芬)
四、临床应用
• (一)乳腺癌
• 他莫西芬单独应用治疗ER阳性乳腺癌能减少晚期 乳腺癌的发生率；对ER阳性的乳腺癌有效率为50%， 对ER、PR阳性者有效率为60%~70%。
• 结果分析：正常人LH增加72％-245％；FSH增加45％～130％； 睾丸酮增加22％-40％。
五、常用药物
• 氯米芬(clomiphere) • 他莫西芬(tamoxifen) • 托瑞米粉(toremifen) • 雷洛昔芬(laloxifen)
氯米芬
• 氯米芬(clomiphere)，枸橼酸氯菧酚胺，具有顺 式、反式2种同分异构体。
• 托瑞米芬也是一个在R2位上以氯替代的三苯乙烯类化合物。
• 雷洛昔芬具有苯并噻吩核，对ERα、ERβ的亲和力都很大。 • 氯米芬是三苯乙烯化合物，均能与ERα、ERβ结合。
二、体内过程
• 口服易吸收，一般在给药后4~8h血药浓度达峰值。 • 主要在肝代谢，部分药物的代谢产物仍具有一定的药物活性，故t1/2较长，他
• WHO将无排卵妇女分3类:
• WHOⅠ：内源性Gn降低，内源性E产生很低； • WHOⅡ：无排卵或稀发排卵、各种月经失调、Gn相
对正常或偏高、有明显内源性雌激素产生证据的 妇女； • WHOⅢ：卵巢早衰。 • 氯米芬对WHOⅡ无排卵效果最好。
• 【不良反应】
• 最常见卵巢增大、囊肿形成、潮热、腹部和盆腔不适或疼痛。
排泄，原形药及代谢物都经肠道排出。血浆t1/2
长，约5~7d，因其大部分与血浆蛋白结合。存在 肠肝循环，并在脂肪组织中有蓄积。E-异构体吸 收少，比顺式Z-异构体消除迅速
Baidu Nhomakorabea
• 【药理作用】
• 有中度抗雌激素活性和微弱雌激素活性。
• 1． 对下丘脑－垂体轴功能良好并能产生足够雌 激素的患者可诱发其排卵。
第六章 雌激素及抗雌激素类药物
第二节 抗雌激素类药物
• 抗雌激素类药物是一类具有抑制或减弱雌激素作用的化合物。 • 常用药物有：氯米芬及他莫昔芬。
• 选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERM)对子宫和乳腺表现为雌激素拮抗作用，对骨及脂
晚绝 经
腰臀比
腰臀 比
HRT(E+P)
HRT P+E
初潮 初潮年龄<12 年龄 <12
HRT(E)
HRT 单E
OOX<35
OOX 年龄 <35
• 来自NSABP(national surgical adjuvant breast and bowel project)研究结果：
• 13388名妇女随机分为安慰剂组和他莫西芬组 (20mg/d)，入选的标准为中度到高度乳腺癌风险
• (二)骨质疏松
• 雷洛昔芬降低长骨远端和椎骨的骨丢失率，使椎 骨骨折率降低50%。
与长期E2影响有关的因素导致乳腺癌相对危险度 ——生殖内分泌学(第五版)p782
6
相对危险度
5
4
3
2
1
0 乳腺 乳腺密度 密度
血浆 血浆E2 E2
骨骨骼密度 密度
初产初产晚 晚
绝经后 绝经后W增加 体重增 加
晚绝经
• 偶有恶心、呕吐、乳房胀痛、异常于宫出血、体重增加、头晕，短暂视觉障 碍，偶见皮肤过敏，肝功能异常和黄疸等。
• 【禁忌证】
• 卵巢囊肿、妇科肿瘤患者、孕妇、肝肾功能不全 者禁用。多囊卵巢患者，应给予低剂量，以防卵 巢进一步增大或形成囊肿。发现有视觉障碍应停 止治疗。
• 【制剂与用法】
• 1.无排卵不孕症：月经周期第5日开始服用， 50mg/d，连用5日，闭经者可在任何时间开始服用； 若不发生排卵，100mg/d，连续5日，3~6个疗程。
莫昔芬=4~11d,雷洛昔芬=28h，氯米芬=5~7d。 • 代谢产物主要从肠道排出，部分从肾排除。
三、药理作用
• 选择性ER调节活性，不同的药物对不同部位的ER起到 不同的作用（激动或拮抗）。
• ER拮抗作用：
• 抑制乳腺肿瘤细胞增殖(他莫昔芬、雷洛昔芬)； • 对抗内源性E对腺垂体的负反馈作用(氯米芬)；
代谢则表现为激动作用。
• 常用药物：
• 氯米芬 (clomiphere，克罗米芬)氯菧酚胺
• 他莫昔芬(tamoxifen ) • 雷洛昔芬(raloxifene ) • 托瑞米芬(toremifene)
一、来源和化学
• 他莫昔芬属于三苯乙烯衍生物，这类化合物可呈现雌激素和抗雌激素的多样 生物活性。总的说来，顺式结构(Z)的药物表现为抗雌激素效应，而反式结构 (E)化合物则表现为雌激素活性。
者，每5年乳腺癌发病率：
• 安慰剂组为 47/1000，
• 他莫西芬组为 23/1000，
• 相对危险度为0.50。
• (三) 促排卵
• 氯米芬能对抗内源性E对腺垂体的负反馈作用，促排 卵。
• (四)改善男性生殖功能
• 促进Gn分泌，促进精子生成，评价男性生殖系统功 能。
• 氯米芬实验：先测定LH、FSH和T的基础值，开始时每天氯米 芬200mg，分2次口服，共lO天。服药后第9、10天，分别测定 血浆LH、FSH及睾丸酮，采血间隔20分钟，每天采取血标本3 次，将3次的血混合后测定。
• 竞争性阻抑雌激素与受体的结合，对抗内源性雌 激素的负反馈，使促性腺激素分泌增加。
• 在垂体水平阻断雌激素对促性腺激素释放的抑制 作用；
• 在下丘脑阻断雌激素对促性腺激素释放激素的负 反馈作用， GnRH释放增加。
• 2．促性腺激素释放增加，可促进男性精子生成。
• 【临床应用】
• 治疗无排卵不孕症和男性不育症。
• 2.少精症：25mg/次，1次/日，连服25日，停药5 日后，重复疗程，一般3~12个疗程。
他莫昔芬（tamoxifen），三苯氧胺
• 【体内过程】
• 口服3~6小时血药浓度达峰值，药物从血中清除呈
双相，t1/2为7天。被肝P450酶系统代谢为多种代谢
产物，主要有N-去甲基他莫昔芬及单羟他莫昔芬， 后者对雌激素受体亲和力较母体大100倍。它们与 葡糖醛酸结合后随胆汁排出，有肝肠循环，大部 分从肠道排出，少量经肾外排。
• ER激动作用：
• 刺激子宫内膜生长；（他莫昔芬） • 对抗骨吸收；降低总胆固醇、LDL；(雷洛昔芬) • 对男性能刺激Gn分泌，增强精子的生成。 (氯米芬)
四、临床应用
• (一)乳腺癌
• 他莫西芬单独应用治疗ER阳性乳腺癌能减少晚期 乳腺癌的发生率；对ER阳性的乳腺癌有效率为50%， 对ER、PR阳性者有效率为60%~70%。
• 结果分析：正常人LH增加72％-245％；FSH增加45％～130％； 睾丸酮增加22％-40％。
五、常用药物
• 氯米芬(clomiphere) • 他莫西芬(tamoxifen) • 托瑞米粉(toremifen) • 雷洛昔芬(laloxifen)
氯米芬
• 氯米芬(clomiphere)，枸橼酸氯菧酚胺，具有顺 式、反式2种同分异构体。
• 托瑞米芬也是一个在R2位上以氯替代的三苯乙烯类化合物。
• 雷洛昔芬具有苯并噻吩核，对ERα、ERβ的亲和力都很大。 • 氯米芬是三苯乙烯化合物，均能与ERα、ERβ结合。
二、体内过程
• 口服易吸收，一般在给药后4~8h血药浓度达峰值。 • 主要在肝代谢，部分药物的代谢产物仍具有一定的药物活性，故t1/2较长，他
• WHO将无排卵妇女分3类:
• WHOⅠ：内源性Gn降低，内源性E产生很低； • WHOⅡ：无排卵或稀发排卵、各种月经失调、Gn相
对正常或偏高、有明显内源性雌激素产生证据的 妇女； • WHOⅢ：卵巢早衰。 • 氯米芬对WHOⅡ无排卵效果最好。
• 【不良反应】
• 最常见卵巢增大、囊肿形成、潮热、腹部和盆腔不适或疼痛。