脑血管疾病的药物治疗进展

脑血管疾病的药物治疗进展2005-4-5 百拇医药() 点击次数:13820脑血管疾病是发病率高、致残率高和病死率也高的一类疾病，急性脑血管意外又称中风。

本病分缺血性脑血管病和出血性脑血管病两大类，前者常见的有短暂脑缺血发作(TIA)和脑梗塞，后者常见的有脑出血和蛛网膜下腔出血。

从历代医籍中对中风都有详细的记载和描述，到金元是中医百花齐放的时代，以金元四大家为代表，他们认识了中风的病因和病机是以内因为主，以后出现了治疗中风一系列的有效方药。

解放后，中医中药的研究得到飞跃的发展，主要是运用现代医学的手段研究中医中药和剂型的改进，改变了传统口服药的途径，研制出了很多单味药和复方药的注射剂，在抢救急症和危症病人时，中医中药也有用武之地。

近20年来，西医在脑血管疾病的治疗进展也很快，如降纤溶栓药、钙离子拮抗剂、抗血小板聚集药和脑保护剂等逐渐问世和对脑出血微创手术的开展都非常令人鼓舞。

1 缺血性脑血管病的西医治疗1.1 抗凝血疗法传统的抗凝血疗法由于并发症多，临床很少应用。

现在有新药低分子肝素(速避凝)(Fraxiparine)，很少引起出血并发症。

1.2 溶栓药当今世界用于临床的溶栓药物有以下4种，第1代溶栓药物有链激酶和尿激酶，第2代溶栓药物有重组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)和酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)。

溶栓药物的效果主要取决于治疗的时间窗，应在脑梗塞发病后6～48h 内进行早期溶栓治疗，强调6h以内的超早期治疗，最近有作者更强调3h以内的超超早期治疗的重要意义。

溶栓药物主要是有出血并发症，特别是并发颅内出血，而影响了溶栓药物在临床的应用。

1.3 扩张血管药脑梗塞应用血管扩张剂有不同的看法。

Waltz(1971)认为没有依据支持缺血性脑血管病应用扩张血管药物是有好处的。

Meltenvy(1972)认为越来越多的急性缺血性脑血管病的治疗中，不能认为扩张血管药是没有帮助的。

国内也有两种不同看法，但是下列情况禁用或慎用脑血管扩张药:脑梗塞有血压低或偏低，脑梗塞时有明显脑水肿，出现盗血综合征。

扩血管药主要有两大类:一类为作用于受体的药物，临床上应用较少;另一类作用于血管平滑肌的药物，如罂粟碱、烟酸、前列腺素E、丁格地尔、钙离子拮抗剂如尼莫地平、西比林和脑益嗪等。

1.4 抗血小板聚集药物可能会减少微栓子的发生，对预防复发有一定的疗效，如无胃溃疡及出血性疾病可应用这类药物。

据统计长期服用可使缺血性中风减少22%左右，其作用机制是抑制血小板内的环氧化酶活性，减少血小板中的血栓烷A2 (TXA 2)的合成，降低血小板聚集。

常用抗血小板聚集药有阿司匹林，最佳剂量尚未统一，据国外多中心研究表明，每天最佳剂量是75～150mg不等。

另外还有噻氯吡啶是一种新型抗血小板聚集药，据报道疗效优于阿司匹林。

副反应也可能引起消化道出血。

1.5 病因治疗治疗脑梗塞要针对风湿性或动脉硬化性心脏病同时进行处理。

2 缺血性脑血管病的中医治疗2.1 降纤、溶栓药这类药物中以蛇类、水蛭和地龙研究得较多，蛇包括各类毒蛇，如蝮蛇、白花蛇、乌梢蛇和眼镜蛇等，蛇有祛风通络和护肝止痉的作用。

治疗中风有名的古方，组方中有蛇者，如人参再造丸、回天再造丸、再造丸、舒风再造丸、活络丸、大活络丸、人参搜风丸等。

水蛭具有破血逐瘀之功，是治疗中风的常用药物，治疗中风各种古方、组方中有水蛭者如麝香抗栓丸。

地龙有窜通经络和熄风止痉的作用，治疗中风有名的古方在组方中有地龙者，如醒脑再造丸、回天再造丸、舒风再造丸、麝香抗栓丸、大活络丸、小活络丸，还有王清任《医林改错》中有名的补阳还五汤。

2.1.1 蛇毒制剂蛇毒是含蛋白质的混合物，有20多种氨基酸，具有蛋白质的特性、多种酶的作用，由蝮蛇毒中提取的一种酶制剂，称为蝮蛇抗栓酶。

蝮蛇抗栓酶(Svate)有大连蝮蛇抗栓酶、清栓酶、精制蝮蛇抗栓酶、江浙蝮蛇抗栓酶和去纤酶等。

药理作用:Svate 是以精氨酸酯酶为主的复合酶制剂，除含凝血酶外，还含有精氨酸酯酶活性的激肽释放酶(Kalliknein)，这种酶有抗凝、溶栓、去纤、降脂、扩张血管、改善脑循环，促进神经细胞功能恢复的作用。

力源精纯抗栓酶(Liyuanpurelysoethrombusase)又名注射用降纤酶，是以我国尖吻蝮蛇(又名五步蛇)毒为原料，经现代生物技术分离、纯化而精制的蛇毒制剂。

药理作用:力源精纯抗栓酶为缬氨酸蛋白水解酶，能直接作用于血中的纤维蛋白α-链释放出肽A，此时生成的肽A血纤维蛋白体的纤溶系统，诱发t-PA的释放，增强t-PA的活性，促进纤溶酶的生成，使已形成的血栓得以迅速溶解。

由于降低了血中纤维蛋白原，产生明显的抗凝效果，可防止血栓再形成。

另外，还可降低血液粘度和降低血小板聚集，进而清理、疏通和改善微循环，使缺血部位的功能得以恢复。

本品不含出血毒素，因此很少引起出血并发症。

2.1.2 海王降纤酶(DF-Neptun)取材于尖吻蝮蛇毒素，是单一成分蛋白水解酶。

药理作用:海王降纤酶促使t-PA释放，激活纤溶酶原，促使体内纤溶酶抑制物PAI(PlasˉminogenActivatorInhibitor)等纤溶酶抑制因子的浓度降低，从而增强纤溶系统的活性，使血栓快速溶解。

海王降纤酶还有选择性地促使血纤维蛋白原降解，使其浓度降至一定水平，减少血栓形成的基质，进而阻止血栓形成和抑制血栓增大。

另外，还可降低血液粘度、抑制血小板和红细胞聚集，从而改善微循环。

2.1.3 巴曲酶(Batroxobin)是从巴西蝮蛇毒中提取。

药理作用:分解纤维蛋白原、抑制血栓形成。

巴曲酶选择性地作用于纤维蛋白原A链神经末端的精氨酸和甘氨酸之间，释放纤维蛋白肽A。

此时所形成的纤维蛋白单体和血纤维蛋白多聚体容易被分解，形成血纤维蛋白分解产物(FDP)、血纤维蛋白原分解产物(FGDP)，使凝固血栓的架桥在血中迅速被分解消失，因而可抑制血栓形成。

溶解血栓，巴曲酶可促使血中t-PA的释放，t-PA将血纤维蛋白溶酶原转变成血纤维蛋白溶酶。

另外，巴曲酶分解血纤维蛋白原，生成降解A链纤维蛋白单体，此单体对t-PA促进血纤维蛋白溶酶的生成有增进的作用。

总之，巴曲酶能促使纤维蛋白溶酶的生成，而纤维蛋白溶酶是溶解血栓的重要物质，另外，还能降低血粘度，抑制血小板的聚集，因而降低血管阻力和改善微循环。

2.1.4 抗血栓素(ATX、Ⅰ-Ⅱ)是从眼镜蛇毒中提取的抗凝物质。

药理作用:ATX具增强纤溶活性、激活纤溶酶原-纤溶酶系统的作用，使纤维蛋白原溶解转变为纤维蛋白原的降解产物，降低纤维蛋白原，有效地降低了血浆粘度，有利于梗塞区功能的恢复。

中药蛇毒制剂治疗脑梗塞，与西药溶栓药一样强调治疗时机是取得疗效的关键。

蛇毒制剂的出血并发症明显低于西药溶栓药，应用时一定要经头CT或MRI排除颅内出血，无出血素质或出血性疾病者。

2.1.5 水蛭制剂鲜水蛭(Hirudo)主要含水蛭素(Hirudin)有破血逐瘀之功。

药理作用:水蛭有抗凝、溶栓、扩张血管和改善微循环的作用。

现介绍几种应用于临床的水蛭制剂:(1)抗卒丸系水蛭制剂:有报道119例脑梗塞和7例脑出血恢复期患者，CT改善时间30天以内者半数以上，明显高于对照组。

作者认为水蛭有明显的抗凝作用，不适于出血性中风患者。

(2)血栓心脉宁:组方有川芎、丹参、水蛭等。

(3)疏血通注射液:药物组成为水蛭、地龙等。

(4)通心络胶囊:药物组成有人参、水蛭、全蝎等。

2.1.6 地龙制剂性善窜通，有通经活络之功效。

(1)蚓激酶(Lumbrokionase)是由特殊品种蚯蚓用生化分离技术制备的水解蛋白酶，是一种多分酶制剂，分别属于两种类型酶，即纤维蛋白溶酶原激活物(PlasminogenActivator)和纤维蛋白溶酶(Plasmin)是一种降纤和溶栓药物。

药理作用:主要是纤维蛋白溶酶原激活物和纤维蛋白溶酶，都是溶解血栓的重要物质，它还含有类似t-PA的成分，使蚓激酶具有一种特性，在纤维蛋白存在时，才能够起作用。

因此，不会出现高纤溶状态时的出血倾向，此特性优于尿激酶和链激酶。

另外，它还可降低纤维蛋白原含量、抑制纤维蛋白原生成纤维蛋白，并有降低血粘度和血小板聚集的作用。

目前几种蚓激酶有百奥蚓激酶、普恩复和博洛克等。

(2)地龙粗制剂或复方:①补阳还五汤(现有消栓口服液):药物组成有黄芪、归尾、川芎、赤芍、地龙、桃仁等。

②小洛络丸:药物组成有胆南星、地龙、草乌、麝香、没药等。

此方对脑血管病后遗的半身不遂、麻木、疼痛效果较好。

③大活络丸:药物组成有人参、茯芩、地龙、蕲蛇等50味中药。

据曲戈霞选用ADP诱导体外血小板聚集实验、血粘度实验、复钙实验测定、凝血酶原实验测定及纤溶活性测定等，五项测试指标对比较常用的50种活血化瘀中药进行筛选，证明其中具有强烈抗凝、溶栓活性的中药有白僵蚕、元胡、白附子、山豆根、姜黄、白干姜等6种，具有部分抗凝作用的中药有当归、黄芪、五灵脂、牛膝、桂枝、益母草、红花、桃仁等26种。

2.2 扩张血管药物2.2.1 银杏叶及银杏叶制剂银杏树又名百果树，银杏叶的治疗作用在我国古代医书中早有记载，银杏叶提取物是纯天然植物药。

20世纪70年代，我国已将银杏叶提取物制成银杏叶片，当时取名为“6911”片，治疗心血管疾病取得一定的疗效。

当时德法两国将银杏叶提取物用于治疗脑血管病取得很好效果。

1983年在银杏叶提取物中发现银杏苦内酯(Ginkgolide)是一种高效的血小板活化因子(Platelet-activatingfactor，PAF)拮抗剂。

如今银杏叶提取物，在欧洲许多国家已有产品，如Tanakan(法国)、Tebonin(德国)、Rokan(德国)、金纳多注射液(德国);在国内有银杏叶片、杏灵颗粒、天保宁、舒血宁等。

药理作用:抗血小板聚集和抗血栓形成，银杏叶提取物具有高效的抗血小板活化因子的作用，经大量药理学实验证明，PAF是迄今最强的致血小板聚集和形成血栓的内源性活性物质，因此，银杏叶提取物是治疗缺血性脑血管病一种比较理想的药物。

其还能逆转异常的血液流变性，提高红细胞的变形能力，降低血液粘度，有利于疏通小血管内的血液瘀滞，有利于缺血后脑功能的恢复。

银杏叶提取物的主要成分是杏仁总黄酮苷，有较强的抗氧化，抗自由基以及升高SOD的活性和降低LPO含量的作用。

此外还有扩张脑血管，增加脑血流量，改善微循环和促进智能恢复的作用。

关于银杏叶制剂治疗脑梗塞的报道很多，如一组治疗脑梗塞45例，总有效率94%，治疗前后血液流变学有关指标的变化亦有显著差异。

舒血宁与脉络宁联合治疗脑梗塞患者118例，基本痊愈33例，显效52例，进步26例，总有效率94%，明显优于对照组。

2.2.2 葛根制剂(1)葛根素注射液:是从豆科植物野葛干燥根的总黄酮提取物中，经分离和纯化而得，主要成分为葛根素，纯度高达98%。