氯吡格雷的中间体的拆分方法研究_徐汉青
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早期其他研究的合成路线与 Sanofi 公司合成方法相似，主 体思路是先单独生成四氢噻吩并吡啶环，再连接另外的部分。 比如以苯 甲 酸 为 原 料，先 与 氯 化 亚 砜 反 应 生 成 苯 甲 酰 氯， 与 2 － 氨基 － 2 － 甲基丙醇缩合后上邻位的氯，后与碘甲烷和硼氢 化钠进行甲基化和还原，再氧化为邻氯苯甲醛。邻氯苯甲醛与 4，5，6，7 － 四氢噻吩并［3，2 － c］吡啶和 2 － 甲基 － 2 － 羟基丙腈 反应生成 2 － 邻氯苯基 － 2 － （ 4，5，6，7 － 四氢噻吩并［3，2 － c］吡 啶 － 5） 乙腈，后水解为酰胺，后酯化为消旋体氯吡格雷，再经 樟脑磺酸拆分得氯吡格雷。此工艺路线很繁琐，不具有工业化 价值。
氯吡格雷的中间体（ S） － （ +） － 邻氯苯甘氨酸甲酯的收率和 光学纯度对最终产品成本和光学纯度非常重要。我们对这个中 间体的合成和拆分进行了研究，让消旋和拆分同步。中性氨基 酸以 3 种型体存在（ Scheme 2） ，且互相变换。
Scheme 3
随着反应的进行，产品不断地从液相中结晶析出，从而最 大限度的消旋并拆分原料。
比较简单直接的有 WO2006042481［2］，用 2 － （ 2 － 氯苯基） － 2 － 羟基乙酸甲酯与甲磺酰氯反应生成羟基的甲磺酸酯，再与 4，5，6，7 － 四氢噻吩并［3，2 － c］吡啶在碳酸钾条件下加热进行
缩合，得到的消旋物用樟脑磺酸拆分得到氯吡格雷。
Scheme 1
此工艺通过以下几个步骤实现： （ 1） 手性的（ +） － 2 － （ 2 － 氯苯基） 甘氨酸甲酯的生产： 邻
1实验
1. 1 邻氯苯甘氨酸甲酯的合成
Scheme 4
实验方法及步骤： 清洗烘 干 反 应 瓶，加 入 甲 醇，边 搅 拌 边 投 邻 氯 苯 甘 氨 酸 100 g，滴加催化剂氯化亚砜到反应瓶中，控制滴加速度。滴完 加热至回流，保温 3 h。保温结束，先常压后减压蒸回收甲醇， 至 85 ℃ ，冷却水降温，投入 200 g 碎冰块，二氯甲烷，滴加氨 水，调节 pH 值，静置，分层，水层加入二氯甲 烷 二 次 萃 取。 合并二氯甲烷层加入水 200 g 洗，分层，二氯甲烷层加入无水 硫酸镁 7 g 干燥，二氯甲烷层过滤，母液蒸馏二氯甲烷，温度 至 80 ℃ ，减压蒸馏至无液流，直接减压至无气泡，得邻氯苯 甘氨酸甲酯油状物，收率 96% ，HPLC： ≥98% 。
XU Han － qing （ Jiangsu Baju Pharmaceutical Co. ，Ltd. ，Jiangsu Yancheng 224500，China）
Abstract： The racemic 2 － （ 2 － chloro phenyl ） glycine as the starting material，through esterification to give racemic 2 － （ 2 － chloro phenyl） glycine methyl ester，resolved by （ L） － （ +） － tartarte，butyl ketone as solvent，（ S） － （ +） － 2 － （ 2 － chloro phenyl） glycine methyl ester was obtained，and the solvent recovery yield was more than 95% .
丁酮作为溶剂，拆分消旋同步进行得到（ S） － （ +） － 邻氯苯甘氨酸甲酯，总体收率在 95% 以上。
关键词： 氯吡格雷； 关键中间体； 拆分消旋同步
中图分类号： Ｒ973 + . 2
文献标志码： A
文章编号： 1001 － 9677（ 2014） 01 － 0053 － 03
The Method of Splitting Key Intermediate of Clopidogrel
（ 3） 环合： （ +） － 2 － （ 2 － 氯苯基） － N －［2 － （ 2 － 噻吩基） 乙基］甘氨酸甲酯在甲 酸 的 环 境 下， 与 甲 醛 缩 合， 环 合 后 与 硫 酸结晶成盐得到氯吡格雷［3 － 4］。在从邻氯苯甘氨酸到邻氯苯甘 氨酸甲酯到 2 － （ 2 － 氯苯基） 甘氨酸甲酯到环合产物，每一步 都可以引入拆分得到单一手性的产物，或引入拆分对产物进行 手性精制（ Scheme 1） ［5 － 6］。其他各种工艺合成方法与以上路线 基本相似，只是在拆分方法上与以上专利有所区别。
第 42 卷第 1 期
徐汉青： 氯吡格雷的中间体的拆分方法研究
55
1. 3 （ S） － （ +） － 2 － （ 2 － 噻吩乙胺基） （ 2 － 氯苯基） 乙酸甲酯的合成
反应方程式：
Scheme 6
实验方法及步骤 往三口烧瓶里加入二氯甲烷 100 g，水 35 g，S － （ +） 邻氯 苯甘氨酸甲脂酒石酸盐 14 g，分次投入碳酸氢钠 8. 4 g，搅拌 1 h，静置 0. 5 h。分层，二氯甲烷层加水洗。搅拌 1 h，静置 0. 5 h。分层，二氯甲烷层边搅拌边加无水硫酸镁 2 g 干燥。过 滤，水浴 60 ℃ 旋转蒸发二氯甲烷，减压至无气泡。往三口烧 瓶里加入乙腈 100 g，加入对甲苯磺酸噻吩 － 2 － 乙酯 12. 4 kg， 碳酸氢钠 10 g。升温至回流，保温反应完。减压蒸乙腈，至 干。降温，加入乙酸乙酯 100 g 水 100 g，搅拌 1 h，静置0. 5 h， 分层，乙酸乙酯层加盐水洗涤，分层，乙酸乙酯层加无水硫酸 镁 2 g 干燥。过滤，乙酸乙酯层搅拌下加入盐酸 8. 4 g，结晶， 降温至 0 ℃ ，过滤，得（ S） － （ +） － 2 － （ 2 － 噻吩乙胺基） （ 2 － 氯苯基） 乙酸甲酯盐酸盐。收率 78% ，HPLC： ≥99. 0% 。
目前获得单一手性化合物的方法有三种： ①手性源合成 法； 以手性物质为原料合成其他化合物，氯吡格雷及其前体的 合成就用此法； ②不对称催化合成法： 是在催化剂或酶的作用 下合成单一手性的化合物的方法； ③外消旋体拆分法： 是在拆 分剂的作用下，利用物理化学或生物方法将外消旋体拆分为两 个对映体，邻氯苯甘氨酸甲脂的拆分就用此法。邻氯苯甘氨酸 在氯化亚砜或浓硫酸存在下与甲醇酯化后游离，得到的是邻氯 苯甘氨酸甲酯混旋体，用（ +） － 酒石酸或（ +） － 樟脑 － 1O － 磺酸 拆分。
1. 2 拆 分
Scheme 5
Scheme 2
我们 利 用 邻 氯 苯 甘 氨 酸 甲 酯 的 特 性，在 溶 剂 丁 酮 中， （ S） － （ +） － 邻氯苯甘氨酸甲酯和（ +） － 酒石酸竟争性地优先结 合，未结合的 对 映 体 与 催 化 剂 反 应 消 旋， 进 而 同 步 再 拆 分 结 合，收率达 95% 以上。反应原理如下：
1. 4 硫酸氯吡格雷合成
Scheme 7
取（ S） － （ +） － 2 － （ 2 － 噻吩乙胺基） （ 2 － 氯苯基） 乙酸甲酯 盐酸盐 30 g，加入二氯甲烷 200 mL，水 150 mL，搅拌缓慢加入 碳酸氢钠 10 g，溶解完全。分层，150 mL 水洗二氯甲烷，分层 二氯甲烷层干燥，过滤 . 蒸馏二氯甲烷，先常压控温 50 ℃ 以 下，后减压至无气泡，降温至常温用 36 mL 甲酸溶解待用。取 多聚甲醛 5. 0 g，甲酸 75 mL，加热到 80 ℃ 解聚至无白色固体 为解聚完全，降温至常温。将上述二步的甲酸溶液搅拌均匀混 合一起（ 少量放热） ，加热到 50 ℃ ，保温 20 min，即降温到常 温，停止反应。加入二氯甲烷 200 mL，水 200 mL，搅拌，分 层，150 mL 水洗二氯甲烷，分层二氯甲烷层缓慢加入 5% 碳酸 氢钠水溶液至无气泡产生，分层二氯甲烷层干燥，过滤 . 蒸馏 二氯甲烷，先常压控温 50 ℃ 以下，后减压至无气泡，得油状 物。将 500 mL 丙酮加入到油中，溶解。降温到 0 ～ 5 ℃ 后，缓 慢搅拌滴加浓硫酸 8. 4 g，析出白色晶体，缓慢搅拌结晶 12 h 以上。结晶过滤。固体减压 30 ℃ 以下烘干，得氯吡格雷 30 g， ee： 99. 5% ，熔点： 184 ℃ 。
实验方法及步骤： 向反应瓶中投入 500 g 丁酮，165 g 上述制备的邻氯苯甘氨 酸甲酯，140 g 草酸和 50 g 水杨醛，升温至 80 ℃ ，投入 148 g （ +） 酒石酸，保温搅拌 6 h。降至室温，过滤。滤饼用 2. 5 倍重 量的甲醇重结晶，降温至 0 ℃ 过滤，得白色晶体状的（ +） 邻氯 苯甘氨酸甲酯酒石酸盐，［α］D /20≥85° 收率 85% 。将丁酮母 液升温至 100 ℃ ，保温 0. 5 h，降温至 80 ℃ ，投入 72 g（ +） 酒石 酸，重复上述的拆分步骤，得到（ +） 邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸 盐 . 母液可以继续重复使用，也可以留作下批套用。总体收率 在 95% 以上。
在 EP1483269［1］等专 利 中，在 DMF 和 氯 化 氢 存 在 的 条 件 下，2 － 噻吩乙胺与甲醛生成亚胺发生环合反应得到 4，5，6，7 － 四氢噻吩并［3，2 － c］吡啶，它与 2 － 溴 － 2 － （ 2 － 氯苯基） 乙酸 甲酯在乙酸乙酯中反应，用碳酸钾作为缚酸剂，得到外消旋氯 吡格雷。外消旋氯吡格雷在甲苯和 DMF 中用樟脑磺酸拆分得 到氯吡格雷。剩 下 的 另 一 半 光 学 异 构 体 用 叔 丁 醇 钾 进 行 消 旋 化，重新得 到 外 消 旋 氯 吡 格 雷，再 进 行 拆 分，如 此 循 环 利 用［1 － 2］。
化学拆分主要牵涉到如下几个方面： 拆分剂的选择； 拆分 溶剂的选择； 温度的控制； 拆分速度的控制。在 US5204469［7］ 中对 2 － 氨基（ 2 － 氯） 苯乙酸甲酯的拆分用（ +） － 酒石酸为拆分 剂，用乙腈和丁酮作为溶剂，控温在 60 ℃ ，然后用乙腈和甲 醇混合溶剂精制，产率很低，不到 50% ，且溶剂用量大，大量 的 2 － 氨基 － 2（ 2 － 氯苯） 乙酸甲酯未能一起利用。如果只用甲 醇 作 为 溶 剂 用 酒 石 酸 为 拆 分 剂， 收 率 更 低 只 有 35% 。 WO2006003671［8］中用（ +） － 酒石酸为拆分剂，用丙酮和甲醇作 为溶剂，控温在 30 ℃ ，得到很好的拆分效果。此方法有如下 优点： 一步反应，收率高近 85% ，溶剂和原料少，且拆分剂利 用充分，所以此法比较环保。
Key words： Clopidogrel； key intermediate of Clopidogrel； split and racemic synchronously
氯吡格雷最先由法国的赛诺菲公司于 1986 年研制开发成 功，从此人们开始关注氯吡格雷的性能及疗效，其研究工作取 得了很大的进展。氯吡格雷化学名为 S － （ +） － 2 － （ 2 － 氯苯 基） － 2 － （ 4，5，6，7 － 四氢噻吩［3，2 － c］并吡啶 － 5） 乙酸甲酯硫 酸氢盐。为血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制 ADP 与血小板 受体的结合，随后抑制激活 ADP 与糖蛋白 GPⅡb / Ⅲa 复合物， 从而抑制血小板的聚集。也可抑制非 ADP 引起的血小板聚集， 不影响磷酸二酯酶的活性。
第 42 卷第 1 期 2014 年 1 月
广州化工 Guangzhou Chemical Industry
Vol. 42 No. 1 Jan. 2014
氯吡格雷的中间体的拆分方法研究
徐汉青
源自文库
( 江苏八巨药业有限公司，江苏 盐城 224500)
摘 要： 以外消旋的邻氯苯甘氨酸为起始原料，通过酯化得到外消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯，再用（ L） － （ +） － 酒石酸拆分，
为了充分利用拆分后留下的（ S） － （ +） － 邻氯苯甘氨酸甲酯 的对映体，必须对它进行消旋。自由的氨基酸很难消旋，加热 可以，但 一 般 温 度 比 较 高， 高 温 酯 化 物 容 易 水 解。 专 利 US20040073057［9］中，用甲醇和噻吩氯在 30 ～ 90 ℃ ，保温 12 h， 可以消旋（ S） － （ +） － 邻氯苯甘氨酸甲酯的对映体到旋光近零 度。但此法要增加很多操作，消旋体要重复拆分很多次，耗用 大量的酒石酸。
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广州化工
2014 年 1 月
氯苯甘氨酸先酯化后用 L － （ +） － 酒石酸拆分，或者先用樟脑 磺酸拆分邻氯苯甘氨酸后酯化。
（ 2） 缩合： （ +） － 2 － （ 2 － 氯苯基） 甘氨酸甲酯与 2 － 噻吩 乙醇对甲苯磺酸酯或 2 － （ 2 － 溴乙基） 噻吩在弱碱性条件下， 发生缩合反应，得到（ +） － 2 － （ 2 － 氯苯基） － N －［2 － （ 2 － 噻 吩基） 乙基］甘氨酸甲酯。
氯吡格雷的中间体（ S） － （ +） － 邻氯苯甘氨酸甲酯的收率和 光学纯度对最终产品成本和光学纯度非常重要。我们对这个中 间体的合成和拆分进行了研究，让消旋和拆分同步。中性氨基 酸以 3 种型体存在（ Scheme 2） ，且互相变换。
Scheme 3
随着反应的进行，产品不断地从液相中结晶析出，从而最 大限度的消旋并拆分原料。
比较简单直接的有 WO2006042481［2］，用 2 － （ 2 － 氯苯基） － 2 － 羟基乙酸甲酯与甲磺酰氯反应生成羟基的甲磺酸酯，再与 4，5，6，7 － 四氢噻吩并［3，2 － c］吡啶在碳酸钾条件下加热进行
缩合，得到的消旋物用樟脑磺酸拆分得到氯吡格雷。
Scheme 1
此工艺通过以下几个步骤实现： （ 1） 手性的（ +） － 2 － （ 2 － 氯苯基） 甘氨酸甲酯的生产： 邻
1实验
1. 1 邻氯苯甘氨酸甲酯的合成
Scheme 4
实验方法及步骤： 清洗烘 干 反 应 瓶，加 入 甲 醇，边 搅 拌 边 投 邻 氯 苯 甘 氨 酸 100 g，滴加催化剂氯化亚砜到反应瓶中，控制滴加速度。滴完 加热至回流，保温 3 h。保温结束，先常压后减压蒸回收甲醇， 至 85 ℃ ，冷却水降温，投入 200 g 碎冰块，二氯甲烷，滴加氨 水，调节 pH 值，静置，分层，水层加入二氯甲 烷 二 次 萃 取。 合并二氯甲烷层加入水 200 g 洗，分层，二氯甲烷层加入无水 硫酸镁 7 g 干燥，二氯甲烷层过滤，母液蒸馏二氯甲烷，温度 至 80 ℃ ，减压蒸馏至无液流，直接减压至无气泡，得邻氯苯 甘氨酸甲酯油状物，收率 96% ，HPLC： ≥98% 。
XU Han － qing （ Jiangsu Baju Pharmaceutical Co. ，Ltd. ，Jiangsu Yancheng 224500，China）
Abstract： The racemic 2 － （ 2 － chloro phenyl ） glycine as the starting material，through esterification to give racemic 2 － （ 2 － chloro phenyl） glycine methyl ester，resolved by （ L） － （ +） － tartarte，butyl ketone as solvent，（ S） － （ +） － 2 － （ 2 － chloro phenyl） glycine methyl ester was obtained，and the solvent recovery yield was more than 95% .
丁酮作为溶剂，拆分消旋同步进行得到（ S） － （ +） － 邻氯苯甘氨酸甲酯，总体收率在 95% 以上。
关键词： 氯吡格雷； 关键中间体； 拆分消旋同步
中图分类号： Ｒ973 + . 2
文献标志码： A
文章编号： 1001 － 9677（ 2014） 01 － 0053 － 03
The Method of Splitting Key Intermediate of Clopidogrel
（ 3） 环合： （ +） － 2 － （ 2 － 氯苯基） － N －［2 － （ 2 － 噻吩基） 乙基］甘氨酸甲酯在甲 酸 的 环 境 下， 与 甲 醛 缩 合， 环 合 后 与 硫 酸结晶成盐得到氯吡格雷［3 － 4］。在从邻氯苯甘氨酸到邻氯苯甘 氨酸甲酯到 2 － （ 2 － 氯苯基） 甘氨酸甲酯到环合产物，每一步 都可以引入拆分得到单一手性的产物，或引入拆分对产物进行 手性精制（ Scheme 1） ［5 － 6］。其他各种工艺合成方法与以上路线 基本相似，只是在拆分方法上与以上专利有所区别。
第 42 卷第 1 期
徐汉青： 氯吡格雷的中间体的拆分方法研究
55
1. 3 （ S） － （ +） － 2 － （ 2 － 噻吩乙胺基） （ 2 － 氯苯基） 乙酸甲酯的合成
反应方程式：
Scheme 6
实验方法及步骤 往三口烧瓶里加入二氯甲烷 100 g，水 35 g，S － （ +） 邻氯 苯甘氨酸甲脂酒石酸盐 14 g，分次投入碳酸氢钠 8. 4 g，搅拌 1 h，静置 0. 5 h。分层，二氯甲烷层加水洗。搅拌 1 h，静置 0. 5 h。分层，二氯甲烷层边搅拌边加无水硫酸镁 2 g 干燥。过 滤，水浴 60 ℃ 旋转蒸发二氯甲烷，减压至无气泡。往三口烧 瓶里加入乙腈 100 g，加入对甲苯磺酸噻吩 － 2 － 乙酯 12. 4 kg， 碳酸氢钠 10 g。升温至回流，保温反应完。减压蒸乙腈，至 干。降温，加入乙酸乙酯 100 g 水 100 g，搅拌 1 h，静置0. 5 h， 分层，乙酸乙酯层加盐水洗涤，分层，乙酸乙酯层加无水硫酸 镁 2 g 干燥。过滤，乙酸乙酯层搅拌下加入盐酸 8. 4 g，结晶， 降温至 0 ℃ ，过滤，得（ S） － （ +） － 2 － （ 2 － 噻吩乙胺基） （ 2 － 氯苯基） 乙酸甲酯盐酸盐。收率 78% ，HPLC： ≥99. 0% 。
目前获得单一手性化合物的方法有三种： ①手性源合成 法； 以手性物质为原料合成其他化合物，氯吡格雷及其前体的 合成就用此法； ②不对称催化合成法： 是在催化剂或酶的作用 下合成单一手性的化合物的方法； ③外消旋体拆分法： 是在拆 分剂的作用下，利用物理化学或生物方法将外消旋体拆分为两 个对映体，邻氯苯甘氨酸甲脂的拆分就用此法。邻氯苯甘氨酸 在氯化亚砜或浓硫酸存在下与甲醇酯化后游离，得到的是邻氯 苯甘氨酸甲酯混旋体，用（ +） － 酒石酸或（ +） － 樟脑 － 1O － 磺酸 拆分。
1. 2 拆 分
Scheme 5
Scheme 2
我们 利 用 邻 氯 苯 甘 氨 酸 甲 酯 的 特 性，在 溶 剂 丁 酮 中， （ S） － （ +） － 邻氯苯甘氨酸甲酯和（ +） － 酒石酸竟争性地优先结 合，未结合的 对 映 体 与 催 化 剂 反 应 消 旋， 进 而 同 步 再 拆 分 结 合，收率达 95% 以上。反应原理如下：
1. 4 硫酸氯吡格雷合成
Scheme 7
取（ S） － （ +） － 2 － （ 2 － 噻吩乙胺基） （ 2 － 氯苯基） 乙酸甲酯 盐酸盐 30 g，加入二氯甲烷 200 mL，水 150 mL，搅拌缓慢加入 碳酸氢钠 10 g，溶解完全。分层，150 mL 水洗二氯甲烷，分层 二氯甲烷层干燥，过滤 . 蒸馏二氯甲烷，先常压控温 50 ℃ 以 下，后减压至无气泡，降温至常温用 36 mL 甲酸溶解待用。取 多聚甲醛 5. 0 g，甲酸 75 mL，加热到 80 ℃ 解聚至无白色固体 为解聚完全，降温至常温。将上述二步的甲酸溶液搅拌均匀混 合一起（ 少量放热） ，加热到 50 ℃ ，保温 20 min，即降温到常 温，停止反应。加入二氯甲烷 200 mL，水 200 mL，搅拌，分 层，150 mL 水洗二氯甲烷，分层二氯甲烷层缓慢加入 5% 碳酸 氢钠水溶液至无气泡产生，分层二氯甲烷层干燥，过滤 . 蒸馏 二氯甲烷，先常压控温 50 ℃ 以下，后减压至无气泡，得油状 物。将 500 mL 丙酮加入到油中，溶解。降温到 0 ～ 5 ℃ 后，缓 慢搅拌滴加浓硫酸 8. 4 g，析出白色晶体，缓慢搅拌结晶 12 h 以上。结晶过滤。固体减压 30 ℃ 以下烘干，得氯吡格雷 30 g， ee： 99. 5% ，熔点： 184 ℃ 。
实验方法及步骤： 向反应瓶中投入 500 g 丁酮，165 g 上述制备的邻氯苯甘氨 酸甲酯，140 g 草酸和 50 g 水杨醛，升温至 80 ℃ ，投入 148 g （ +） 酒石酸，保温搅拌 6 h。降至室温，过滤。滤饼用 2. 5 倍重 量的甲醇重结晶，降温至 0 ℃ 过滤，得白色晶体状的（ +） 邻氯 苯甘氨酸甲酯酒石酸盐，［α］D /20≥85° 收率 85% 。将丁酮母 液升温至 100 ℃ ，保温 0. 5 h，降温至 80 ℃ ，投入 72 g（ +） 酒石 酸，重复上述的拆分步骤，得到（ +） 邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸 盐 . 母液可以继续重复使用，也可以留作下批套用。总体收率 在 95% 以上。
在 EP1483269［1］等专 利 中，在 DMF 和 氯 化 氢 存 在 的 条 件 下，2 － 噻吩乙胺与甲醛生成亚胺发生环合反应得到 4，5，6，7 － 四氢噻吩并［3，2 － c］吡啶，它与 2 － 溴 － 2 － （ 2 － 氯苯基） 乙酸 甲酯在乙酸乙酯中反应，用碳酸钾作为缚酸剂，得到外消旋氯 吡格雷。外消旋氯吡格雷在甲苯和 DMF 中用樟脑磺酸拆分得 到氯吡格雷。剩 下 的 另 一 半 光 学 异 构 体 用 叔 丁 醇 钾 进 行 消 旋 化，重新得 到 外 消 旋 氯 吡 格 雷，再 进 行 拆 分，如 此 循 环 利 用［1 － 2］。
化学拆分主要牵涉到如下几个方面： 拆分剂的选择； 拆分 溶剂的选择； 温度的控制； 拆分速度的控制。在 US5204469［7］ 中对 2 － 氨基（ 2 － 氯） 苯乙酸甲酯的拆分用（ +） － 酒石酸为拆分 剂，用乙腈和丁酮作为溶剂，控温在 60 ℃ ，然后用乙腈和甲 醇混合溶剂精制，产率很低，不到 50% ，且溶剂用量大，大量 的 2 － 氨基 － 2（ 2 － 氯苯） 乙酸甲酯未能一起利用。如果只用甲 醇 作 为 溶 剂 用 酒 石 酸 为 拆 分 剂， 收 率 更 低 只 有 35% 。 WO2006003671［8］中用（ +） － 酒石酸为拆分剂，用丙酮和甲醇作 为溶剂，控温在 30 ℃ ，得到很好的拆分效果。此方法有如下 优点： 一步反应，收率高近 85% ，溶剂和原料少，且拆分剂利 用充分，所以此法比较环保。
Key words： Clopidogrel； key intermediate of Clopidogrel； split and racemic synchronously
氯吡格雷最先由法国的赛诺菲公司于 1986 年研制开发成 功，从此人们开始关注氯吡格雷的性能及疗效，其研究工作取 得了很大的进展。氯吡格雷化学名为 S － （ +） － 2 － （ 2 － 氯苯 基） － 2 － （ 4，5，6，7 － 四氢噻吩［3，2 － c］并吡啶 － 5） 乙酸甲酯硫 酸氢盐。为血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制 ADP 与血小板 受体的结合，随后抑制激活 ADP 与糖蛋白 GPⅡb / Ⅲa 复合物， 从而抑制血小板的聚集。也可抑制非 ADP 引起的血小板聚集， 不影响磷酸二酯酶的活性。
第 42 卷第 1 期 2014 年 1 月
广州化工 Guangzhou Chemical Industry
Vol. 42 No. 1 Jan. 2014
氯吡格雷的中间体的拆分方法研究
徐汉青
源自文库
( 江苏八巨药业有限公司，江苏 盐城 224500)
摘 要： 以外消旋的邻氯苯甘氨酸为起始原料，通过酯化得到外消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯，再用（ L） － （ +） － 酒石酸拆分，
为了充分利用拆分后留下的（ S） － （ +） － 邻氯苯甘氨酸甲酯 的对映体，必须对它进行消旋。自由的氨基酸很难消旋，加热 可以，但 一 般 温 度 比 较 高， 高 温 酯 化 物 容 易 水 解。 专 利 US20040073057［9］中，用甲醇和噻吩氯在 30 ～ 90 ℃ ，保温 12 h， 可以消旋（ S） － （ +） － 邻氯苯甘氨酸甲酯的对映体到旋光近零 度。但此法要增加很多操作，消旋体要重复拆分很多次，耗用 大量的酒石酸。
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广州化工
2014 年 1 月
氯苯甘氨酸先酯化后用 L － （ +） － 酒石酸拆分，或者先用樟脑 磺酸拆分邻氯苯甘氨酸后酯化。
（ 2） 缩合： （ +） － 2 － （ 2 － 氯苯基） 甘氨酸甲酯与 2 － 噻吩 乙醇对甲苯磺酸酯或 2 － （ 2 － 溴乙基） 噻吩在弱碱性条件下， 发生缩合反应，得到（ +） － 2 － （ 2 － 氯苯基） － N －［2 － （ 2 － 噻 吩基） 乙基］甘氨酸甲酯。