哮喘的小气道病变

哮喘的小气道病变：药物治疗最近的研究发现，哮喘患者的气道炎症主要发生在其小气道内；而且这一区域的异常，是患者出现气流受限的主要原因。

在过去的十年里，人们评估小气道功能障碍的方法，已经取得了显著的进展，这使得人们可以将这一区域病变对健康的影响、及其对治疗的反应等，与气道其它部位的病变进行比较。

此外，医药方面的最新进展，也使得全身性的生物学治疗方法、以及可以产生较小气雾剂颗粒的吸入装置，得以开发和利用；而这些新型吸入装置，通常可以将治疗药物输送到肺的外周区域。

因此，目前需要解决的问题是，针对小气道的治疗，是否真的可以直接转化为对哮喘患者的健康收益，例如对其疾病控制和生活质量方面的改善等？为了评估在通过吸入和全身性给药途径，治疗哮喘患者的小气道病变时，其药物治疗方面的考量和理由；并直接比较哮喘患者使用大、小颗粒气雾剂药物治疗时的效果异同，来自英国伦敦皇家Brompton医院和英国国家心肺疾病研究所的Omar S. Usmani医生等，进行了一项综述性研究，文章发表在近期的Curr Opin Pulm Med杂志上。

该综述研究的主要结论为：现有的证据表明，与较大颗粒的气雾剂药物治疗相比较，使用更小颗粒的气雾剂药物，至少可以取得与其同样的治疗效果（在一些研究中，其还显示出了较前者更好的疗效）。

此外，基于现实生活环境的研究也显示，与较大颗粒的气雾剂药物治疗相比较，采用较小颗粒的气雾剂药物治疗，可以减少患者每日吸入糖皮质激素的剂量；并取得更好的哮喘控制和生活质量改善。

因此，在选择哮喘的最佳治疗时，不应忽视小气道病变。

要点采用小颗粒气雾剂药物治疗外周气道疾病具有以下优势：1.其疗效与大颗粒气雾剂药物的疗效相当，在某些研究中甚至更优；2.在基于现实生活环境的研究中，其显示出更好的哮喘控制效果；3.可以减少患者每日吸入的糖皮质激素剂量。

引言一些研究已经强调了小气道，在不同疾病严重程度和不同表型的哮喘患者，以及其它阻塞性肺疾病患者中的重要性。

有关的病理生理学研究清楚地表明，小气道是哮喘患者气道炎症发生的主要部位，而且，小气道所在区域也是促成患者出现气流受限的主要部位。

在过去的十年里，评估小气道所在区域生理指标的技术已经有了很大的进展，其中包括了脉冲振荡评估分析、多次呼吸氮冲洗法和一氧化氮测定，以及肺部高分辨CT（HRCT）和MRI 成像检测等。

而这些技术的发展，使得我们可以对该区域的病变，及其对药物治疗的反应等加以评估。

此外，医药方面的最新进展，也使得全身性的生物学治疗方法，以及可以产生较小气雾剂颗粒的吸入装置，都得以开发和利用；而这些新型吸入装置，通常可以将治疗药物输送到肺的外周区域。

本文将综述在对小气道病变进行药物治疗时，所需要进行的相关考量及其理由；并直接比较哮喘患者使用大、小颗粒气雾剂进行药物治疗时的治疗比（临床获益与副作用之比）。

目前哮喘控制状况依然不容乐观尽管哮喘的诊断技术有了很大的提高，而且其更有针对性的药物治疗方法也有了很大进展，但迄今为止，人们对于哮喘的控制状况仍不理想。

最近的一份欧洲患者报告的哮喘控制状况横断面调查研究显示，在接受治疗的3000多例患者中，有相当比例（53.5%）患者的哮喘仍然没有得到很好的控制。

此外，Demoly等还证实，在过去5年多的时间里，人们对于哮喘的控制水平并没有提高。

当然，与吸入性糖皮质激素（ICS）单药治疗相比较，ICS与长效β受体激动剂（LABA）联合疗法，已大大提高了对哮喘患者的治疗效果，并取得了更好的疾病控制水平；而且，可用于解释这些药物之间可产生互补性协同作用的生物机制也已被阐明。

然而，即使已经有了上述的联合疗法等诸多进展，但哮喘患者的总体控制状况仍然很差。

在获得最佳的哮喘控制（GOAL）研究中，Bateman等观察到，采用由丙酸氟替卡松和沙美特罗组成的ICS/LABA联合疗法，对哮喘患者进行为期一年的正规治疗后，尽管受试者对吸入治疗的依从性达到了89%，但其取得“完全控制”者的比例仅为41%；而且其取得“良好控制”者的比例也只有71%。

这说明患者对于治疗药物的依从性，不是影响其哮喘控制终点事件的重要混杂因素。

一项针对福莫特罗和糖皮质激素验证治疗（FACET）研究的事后分析显示，在那些接受了为期一年的高剂量ICS/LABA（布地奈德800毫克/福莫特罗24毫克，每日用药）联合治疗的哮喘患者中，受试者在研究最后2个月所能达到“良好控制”的比例也只有62%。

而事实上，在那些接受小剂量ICS / LABA联合治疗、和ICS单药治疗的轻症哮喘患者中，同样可观察到较低的哮喘控制水平。

上述这些数据表明，我们目前的药物治疗方法，对于各种程度哮喘患者的控制水平，都依然停留在很差的状态。

所以，哮喘控制水平仍是一个没有解决，但又不得不解决的问题。

事实上，术语“哮喘”描述的是一个临床综合征，其在总体上包括了多种多样表型和亚型（endotypes）的不同类型。

而这每一类型的患者，都具有不同的发病特点和发病机制，其对不同治疗的反应也各不相同。

因此，根据每个患者的不同情况进行个性化治疗，可能也是此类患者治疗过程中所必须考虑的问题。

目前认为，有多种因素促成了哮喘患者较差的疾病控制水平，其中包括并存的疾病（例如，鼻窦炎和胃食管反流病），环境因素（例如，真菌，屋尘螨，花粉，香烟烟雾），肥胖，哮喘和慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS），心理疾病，以及对处方治疗缺乏依从性等。

尤为重要的是，在这个笼统的综合征中，人们已越来越认识到“小气道表型”的存在，可能促成了哮喘患者较差的控制水平。

在这里，所谓的“小气道表型”是指，患者主要表现为外周肺组织存在持久的病理性气道炎症和生理功能障碍的一种哮喘类型。

小气道：定义，病变及其功能障碍肺是一种呈分支状结构的器官，从气管（1级气道）到肺泡（23级气道）可细分为很多节段。

其中，小气道被定义为：内部直径小于2毫米的气道（其包括第8-23级气道）；而大气道的内部直径则大于2毫米（包括了第1-7级气道）。

此外，肺组织也可分为输送吸入空气的传导性气道区（包括第1-16级气道），和参与气体交换的呼吸肺泡区（包括第17-23级气道），以及介于二者之间、位于终末细支气管水平的过渡区等。

病理学家早已证实，哮喘不仅是一种大气道疾病，其同时也是一种小气道疾病。

而且，目前普遍认为，小气道是哮喘患者出现生理气流受限的主要部位。

在重症哮喘患者中，小气道的功能障碍是显而易见的，但越来越多的证据表明，其在轻症哮喘患者中也同样存在。

此外，在诸如夜间哮喘，运动诱发的哮喘和过敏性哮喘等不同表型的哮喘患者中，均已证实了其远端气道炎症、及其与小气道相关的生理功能障碍的存在。

针对小气道的治疗药物综上所述，现有的病理生理学证据均支持对哮喘患者的小气道病变进行治疗；然而，目前用于临床的大多数吸入疗法，都不能使药物充分地达到远端肺区，也就是小气道内。

在一个精心设计的研究中，Berry等证实了对哮喘患者的持续性小气道炎症进行治疗的必要性。

该研究发现，尽管已经根据哮喘治疗指南的4步治疗法，优化了哮喘患者的雾化吸入治疗，但这些患者的肺泡一氧化氮水平，及其支气管肺泡灌洗（BAL）液内的嗜酸性粒细胞水平，仍呈增高状态。

而且，在这些患者接受了为期1个月的加倍剂量ICS吸入治疗后，其肺泡一氧化氮水平并无减少。

因此，研究者认为，，在治疗持续性的小气道炎症时，传统的吸入装置并不能有效地将药物输送到位。

然而，上述患者在接受了为其2周的口服糖皮质激素治疗后，其肺泡一氧化氮水平则明显降低。

因此，这也支持了研究者的以下假设，那就是，应该针对哮喘患者的小气道进行抗炎治疗。

不同的雾化吸入器所发出的药物颗粒大小也不同，但是大多数传统吸入器所发出的药物颗粒都较大（表1）。

通常而言，与干粉吸入器（DPI）相比较，压力式定量气雾装置（pMDI）所释放出的药物粒径更小；而在压力式定量气雾装置中，氢氟烷烃（HFA）溶液雾化器所产生的药物粒径，又较HFA悬浮液雾化器所产生的粒径更小。

表1.常见的糖皮质激素制剂及常见雾化吸入装置所发出药物颗粒的大小CIC=环索奈德；MMAD=质量中值空气动力学直径（ mass median aerodynamic diameter）；DPI=干粉吸入器；HFA=氢氟烷烃；pMDI=压力式定量气雾装置。

为了叙述方便，本文将小颗粒气雾剂定义为：那些质量中值空气动力学直径（粒径）为2微米或更小的气雾剂。

目前，临床上常规使用的绝大多数传统的吸入装置，只能取得相对较低水平的总肺沉积（TLD）；其在最好的情况下，也只有10%-20%的吸入药物能沉积在肺部。

因此，此类吸入器可导致药物剂量的五分之四被浪费；而且，通过胃肠道吸收，这些被浪费的剂量，还可能促成其全身性的生物效应和不良反应。

当然，现有的研究已证实，不同吸入装置之间的TLD可以表现出显著的差异。

在吸入器的特性方面，可以影响吸入治疗药物的肺部沉积量，及其在气道内分布区域（中央和远端）的最重要因素，是吸入器所释放药物颗粒的大小。

在过去的十年里，通过配方科学家，吸入装置工程师和气雾剂物理学家的共同努力，一些能以较慢的速度，发出较小药物颗粒的新一代吸入装置已经诞生（表1）。

采用此类吸入装置进行治疗，不仅可以取得更好的TLD（约为30%~50%）；更为重要的是，其还能有效地使气雾剂进入到肺的外围。

Usmani等证实，与3微米和6微米的较大颗粒相比较，小颗粒（1.5微米）的短效β受体激动剂沙丁胺醇配方，在轻度哮喘患者中可以取得更好的TLD。

上述三种径粒气雾剂所能取得的TLD，在所吸入药物剂量中的占比分别为56%，50%，和46%。

研究者还注意到，较小的沙丁胺醇颗粒进入到外周气道内的数量明显更多。

其在1.5微米、3微米，和6微米气雾剂颗粒组中的进入指数分别为0.79、0.60，和0.36。

此外，尽管对于3微米和6微米较大颗粒的气雾剂而言，缓慢的吸入速度可以较快速吸入治疗，产生更有效的肺沉积，但吸入速度差异对于小颗粒气雾剂的肺沉积影响则较少。

更为重要的是，与3微米和6微米的较大颗粒相比较，1.5微米沙丁胺醇颗粒在喉部的沉积量会更低，其占到吸入总量的比例分别为15%，31%，和43%。

2项有关哮喘患者吸入药物肺部沉积的研究显示，通过pMDI中的HFA溶液雾化器释放小颗粒环索奈德（CIC），或丙酸倍氯米松（BDP）进行ICS单药治疗时，其药物在外周肺内的沉积比例，分别达到了吸入总量的56%和42%。

其中，有关环索奈德的研究，采用了1.1微米大小的雾化颗粒，受试者的平均一秒钟用力呼气容积（FEV1）为94.5%预测值；而有关丙酸倍氯米松（BDP）的研究，则采用了接近0.9微米大小的雾化颗粒，其所有受试者的FEV1均大于90%预测值，尽管该研究在进行沉积量分析时，没有对肺通气和肺容积比等因素进行校正。