HER2突变肺癌的靶向治疗

HER2突变肺癌的靶向治疗

人表皮生长因子受体2 (HER2)是受体酪氨酸激酶（RTK）的重要成员之一，其它还包括EGFR（HER1）、HER3和HER4。HER2受体通过与其他ERBB家族受体形成同源或异源二聚体而被激活，尤其与EGFR的异二聚体最稳定，因此，能够导致EGFR信号传导增强，促进肿瘤细胞不断分化、增殖和转移。HER2的致癌性激活可由HER2蛋白过表达、基因扩增或基因突变引起，能在多种恶性肿瘤中发生，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌和胰腺癌。目前，HER2突变在肺癌中的产生机制仍不明确，HER2突变型IV期NSCLC患者的中位总生存时间仅为1.6-1.9年，临床用于治疗HER2突变型NSCLC 的药物疗效有限。

HER2突变在NSCLC中以酪氨酸激酶域的18-21外显子多见，其中以外显子20的插入突变（A775_G776insYVMA）最常见。发生率约为2%-4%，而在EGFR/ALK/ROS1均阴性的NSCLC 中，突变率高达6.7%。HER2突变型NSCLC的临床特征为女性、非吸烟和肺腺癌较多见，通常不与其它驱动基因变异(EGFR/ALK)同时出现。中国人群HER2突变频率约2.4％~5.94％，略高于高加索人群。一项来自东亚人群的大样本研究提示，非吸烟肺腺癌患者的HER2突变频率约为4%。

在我国与西方人群的基因变异谱比对研究中，结果显示HER2基因的单核苷酸变异（SNV）频率分别为2% 和0.8%，插入/缺失（indel）频率分别为2.2%和2.6%。HER2 20外显子的插入突变为主要突变类型，以p.A775_G776insYVMA多见，还包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、p.G776>LC和点突变p.L755S、p.G776C和p.V777L。

2019年《The Oncologist》上（IF=5.252）发表了中山大学附属肿瘤医院张力教授团队历时2年多的成果，旨在建立肺癌HER2突变型和共突变模式，探索TKI耐药机制，并强调了不同的HER2突变型对抗HER2治疗的敏感性不同，G778_P780dup和G776delinsVC突变型患者可以从阿法替尼治疗中获益更多，ORR达到40%（4/10），PFS达到7.6个月（95%CI，4.9–10.4）。

研究将全国七家医院的118例IV期/复发性HER2突变患者分为两个队列：队列A（建立HER2突变型和共突变模式），队列B（评估不同突变亚型与临床结局之间的联系）。临床结局包括：阿法替尼治疗后患者的无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

一、探索肺癌中HER2突变型和共突变模式：2016年8月至2018年5月，对2035例患者进行NGS检测，发现有86例（4.23％）存在HER2突变（队列A）。另外40例2017年5月至2019年5月入组的IV期或复发性HER2突变肺腺癌患者经阿法替尼治疗后有32例符合评估标准，被纳入队列B。在队列A和队列B的118例患者中，发现了31种HER2突变亚型和35种合并突变。其中，A775_G776insYVMA（42％）是最常见的HER2突变亚型，其次是G778_P780dup（9％），G776delinsVC（8％），S310F/Y（7％）和V777L（6％）。在合并突变患者中，TP53突变最常见（52％）。

图1 在队列A和队列B中观察到的HER2基因突变谱

二、不同HER2突变型患者，采用阿法替尼治疗后的临床结局：在接受阿法替尼治疗的32例患者（队列B）中，9例为一线治疗，6例为二线治疗，17例为三线及以上治疗。患者的ORR和DCR分别为15.6％（95％CI，5.9％–33.6％）和68.8％（95％CI，49.9％–83.3％）。为了探索HER2突变型与阿法替尼疗效之间的关系，研究者又将队列B中的患者分为3组：组1（A775_G776insYVMA, n=14），组2（G778_P780dup，G776delinsVC，n=10）和组3（HER2错义突变，n=8）。结果显示，组1 的ORR为0％（95％CI，0％–26.8％），组2为40％（95％CI，14.7％–72.6％），组3为13％（95％CI，0.7％–53.3％）（p=0.018）。组1的DCR（35.7％；95％CI，14.0％–64.4％；p=0.001）显著低于组2（100％；95％CI，65.6％–100％）和组3（87.5％；95％CI，46.7％–99.3％）。在PFS方面，组1的中位PFS（1.2个月；95％CI，0-2.4个月）比组2的中位PFS（7.6个月；95％CI，4.9–10.4；p<0.001）和组3的中位PFS（3.6个月；95％CI，2.6–4.5个月；p=0.039）更短。组2的中位PFS明显优于组3（p=0.015）。

图2 阿法替尼治疗后3组患者的PFS

在组2患者中，G776delinsVC突变患者的中位PFS（10.4个月；95％CI，3.9-16.7个月）比G778_P780dup突变患者中位PFS（6.1个月；95％CI，3.7–8.6个月；p=0.384）更长。组2突变亚型（G776delinsVC，G778_P780dup）与更好的PFS显著相关（HRG2/G3，0.050; 95％CI，0.008-0.307; p=0.001）。

图3 不同HER2突变亚型患者的PFS和肿瘤缩小程度

通过3D结构建模发现，G776 VC插入或G778 GSP插入均未导致药物结合口袋结构的明显变化。

另外，研究者还分析了合并突变对阿法替尼疗效的影响，结果发现，与未合并TP53突变患者（n=19）相比，合并TP53突变患者（n=13）的PFS更短（2.6个月vs 4.4个月；p=0.091）。与PI3K/AKT/mTOR通路中没有合并突变的患者（n=25）相比，合并突变患者（n=7）的PFS 更短（2.6个月vs 3.6个月；p=0.140）。