妊娠滋养细胞疾病讲稿(定)

妊娠滋养细胞疾病
讲课人：刘惠宁
概述
妊娠滋养细胞疾病（ gestational trophoblastic disease ,GTD）是一组来源于胎盘绒毛滋养细胞的疾病
葡萄胎
侵蚀性葡萄胎
绒毛膜癌
胎盘部位滋养细胞肿瘤(少见)
妊娠滋养细胞肿瘤（ gestational trophoblastic tumor, GTT）系指葡萄胎以外的全部病变
各种滋养细胞肿瘤之间相互关系如下图所示
异位妊娠……………………
妊娠滋养细胞疾病
妊娠滋养细胞疾病的研究历史
我国三千多年前古史记载：一妇女生子六百，称“水泡状鬼胎”
公元前4个世纪，希波克拉底将葡萄胎描述为“子宫的水肿”
1700年，第一次使用hydatid （水泡）和mole （胎块）这两个术语
1895年，Felix Marchand 指出葡萄胎能进一步发展为绒毛膜癌
1929年，发现患者尿中可检测到过量分泌的绒毛膜促性腺激素（HCG），
不久后又产生了血HCG的测定方法
1956年，首次报道了妊娠滋养细胞肿瘤的化疗
葡萄胎（Hydatidiform mole）
一、定义
葡萄胎亦称水泡状胎块，是指妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生，间质水肿，终末绒毛形成大小不一的水泡，水泡间借蒂相连成串，形如葡萄，故此得名。

T1
(一) 完全性葡萄胎（complete hydatidiform mole，CHM）
胎盘绒毛全部受累，具有较高的恶变率。

(二) 部分性葡萄胎（partial hydatidiform mole，PHM）
胎盘绒毛部分受累，还保留部分胎盘组织，或同时有胎儿及附属物。

恶变罕见。

二、相关因素
葡萄胎的发病原因尚不清楚
（一）完全性葡萄胎
1.地域、种族差异表1
2.营养不良 VitA、胡萝卜素、动物脂肪酸
3.年龄﹥40岁或<20岁表2 问题１
4.重复性葡萄胎史表3
5.核型为双倍体，均来自父系，其中90%为46XX T2
问题１为什么＜20岁及＞40岁妇女葡萄胎发生率增高？
该两个年龄段妇女容易发生异常受精。

表1 完全性葡萄胎发生的地域、种族差异（流行病学调查结果）：地域完全性葡萄胎发生率
世界大多数地区1/1000
日本2/1000
中国（23个省市自治区）0.78/1000
浙江 1.39/1000
山西0.29/1000
北美0.6/1000
欧洲 1.1/1000
表2 完全性葡萄胎发生的年龄因素
年龄（岁）葡萄胎发生率增加倍数（相对20～35
岁）
＜156
＞352
＞407.5
45～4926
＞50100
表3 完全性葡萄胎发生的相关因素——重复性葡萄胎史
葡萄胎史（次）再次葡萄胎发生率
11%～2%
215%～20%
（二）部分性葡萄胎
1．发病率远低于完全性葡萄胎
2．与年龄关系不明显
3．染色体核型90%以上为三倍体，最常见的核型是69XXY，多余的父源基因物质为滋养细胞增生的主要原因。

T2
三、病理
（一）大体检查：
1.完全性葡萄胎T3 T4
葡萄样水泡大小不一，纤维素将其相连
水泡内含粘性液体
水泡间空隙充满血液及凝血块
2.部分性葡萄胎 T5
部分绒毛水泡
常合并胚胎或胎儿组织
（二）组织学特点：表4
1. 完全性葡萄胎 T6 T7 T8
绒毛体积增大，轮廓规则，弥漫性滋养细胞不同程度增生
绒毛间质水肿
间质内胎源性血管消失
2. 部分性葡萄胎 T9
部分绒毛水肿
滋养细胞增生程度轻，局限
可见间质内胎源性血管
表4 完全性和部分性葡萄胎形态学和核型比较
完全性葡萄胎部分性葡萄胎
胚胎或胎儿缺乏存在
绒毛间质水肿弥漫局限
滋养细胞增生弥漫局限
绒毛轮廓规则不规则
绒毛间质内血管缺乏存在
核型双倍体三倍体（90%），四倍体四、临床表现
（一）完全性葡萄胎
1.停经后阴道流血 (最常见)
停经8～12周后不规则阴道流血，量先少后多，反复发生，可有
水泡样组织自行排出，继发贫血及感染，大量出血可导致休克、
危急生命
2. 子宫异常增大、变软
子宫体积>停经月份，占半数以上:
子宫体积=停经月份，占1/3
子宫体积<停经月份，占少数问题2
子宫孕5月大小时，无胎心音、胎体感
问题2 子宫大于、等于或小于停经月份的原因是什么？
葡萄胎迅速增长；宫腔内积血→子宫体积>停经月份
葡萄胎水泡退行性变，停止发展→子宫体积等于或小于停经月份
3. 腹痛
隐痛：葡萄胎增长迅速，子宫过度快速扩张
阵发性腹痛：葡萄胎流产
急性腹痛：卵巢黄素化囊肿，蒂扭转或破裂
4. 妊娠呕吐
较正常妊娠症状出现时间早、程度重、持续久
5. 妊娠高血压疾病征象
多发生于子宫异常增大者
症状出现时间早（可在妊娠20周前）
症状严重，易发展为子痫前期
6. 甲亢征象
发生率7%
HCG 水平异常增高，T3、T4水平升高
HCG 水平升高，HCG 分子可结合到TSH 受体的位点上，有甲状腺刺激活性，而导致甲亢
7. 卵巢黄素化囊肿（theca lutein ovarian cyst）
发生于完全性葡萄胎，发生率为30%～50%
定义：由于滋养细胞显著增生，产生大量绒毛膜促性腺激素，刺
激卵巢卵泡内膜细胞，使之发生黄素化而形成囊肿。

病理：可双侧，可单侧，可大可小。

囊肿表面光滑，色黄，壁薄；
切面多房，囊液清亮或琥珀色；
镜下见囊壁为内衬2～3层黄素化卵泡膜细胞。

T10 T11 T12
表现：
一般无症状
子宫异常增大者妇查时不易发现囊肿
蒂扭转或破裂后致急性腹痛
水泡状胎块清除后，常于2～4个月自行消退
可通过B超诊断，需追踪检查T13
（二）部分性葡萄胎表5
表5 完全性和部分性葡萄胎临床情况比较
1. 葡萄胎清理宫腔后HCG的消退规律可预测预后，平均9周后
正常,最长不超过14周。

2. 持续性葡萄胎（persistent mole）
葡萄胎完全排空后3月，HCG仍持续阳性
临床、影像、病理证实滋养细胞持续存在
3. 完全性葡萄胎排空后，子宫局部侵犯发生率为15%; 远处转移率为4%
高危因素：
HCG ＞100 KU/L
子宫体积明显大于相应孕周
卵巢黄素化囊肿直径＞6cm。

年龄＞40岁
重复性葡萄胎
六、诊断
临床表现+实验室检查
（一）绒毛膜促性腺激素（HCG）
１．不同情况下，滋养液细胞分泌HCG的特点：
正常妊娠时，受精卵着床后开始分泌HCG，孕10～12周达高峰（50～100kU/L），以后逐渐下降，产后2周消失。

葡萄胎滋养细胞高度增生，血清HCG高于相应孕周的正常妊娠值（＞100KU/L，常超过1000kU/L），且妊娠12周后仍持续增高。

.少数葡萄胎绒毛退行性病，HCG升高不明显
2．测定方法：
尿β-HCG酶联免疫吸附试验录象１
血β-HCG放射免疫测定
(二)B超检查：
1．完全性葡萄胎 T14
宫腔内呈“落雪状”或“蜂窝状”改变
无妊娠囊及胎心博动
可伴卵巢黄素化囊肿。

2．部分性葡萄胎 T15
宫腔内部分呈“落雪状”或“蜂窝状”改变
可见胎儿或羊膜腔、胎盘局灶性囊肿、妊娠囊横经增大。

七、鉴别诊断
流产问题3
双胎妊娠
羊水过多
问题3 怎样区别流产时水肿的绒毛组织（水泡样变性）与部分性葡萄胎？
通过染色体倍体性分析进行鉴别诊断
八、处理
一经诊断明确，原则上应立即处理。

有严重的并发症时：
如暂无阴道大出血，应先处理并发症，待情况好转后再处理葡萄胎。

持续阴道大出血时，边处理并发症，边清除葡萄胎。

（一）清除宫腔内容物
采用吸刮术录像2
1. 输液、备血。

2. 负压吸宫，子宫明显缩小后改刮宫。

3. 静滴缩宫素。

问题4
4. 刮出物送病检：选择近宫壁种植部位新鲜组织
5. 术前术后HCG检测，使用抗生素
6. 必要时7天后行第二次刮宫送病检（子宫>孕12周或有葡萄胎残留者）
问题4 怎样减少术中出血？
1．充分扩张宫颈管，大号吸管吸引（避免管腔堵塞），尽快排出宫腔内容物
2．静滴缩宫素
用法：5%葡萄糖注射液500ml 静滴，15～30滴/分催产素10u （据情调速）
时机：宫口扩大或大部分组织吸出后
该时机选择的理由是什么？
避免滋养细胞压入子宫壁血窦，导致转移和肺栓塞。

（二）子宫切除术
不作为常规处理
术后不能完全防止恶变，仍需随访
指征：年龄>40岁，有高危因素，无生育要求
子宫增大超过孕14周，先吸宫后切除子宫
年龄>50岁，可同时切除双附件，卵巢动静脉高位结扎
（三）卵巢黄素化囊肿的处理
可自行消退，一般不需处理
如发生扭转，B超或腹腔镜下，穿刺抽液后可自然复位
如扭转发生坏死，则行患侧附件切除术
（四）预防性化疗：
1．目前存在争议：利与弊？
预防性化疗有减少葡萄胎恶变的作用；
葡萄胎的恶变率为10%～20%；
80%～90%的葡萄胎患者疾病能够自然缓解；
HCG 测定能及时发现可能恶变的患者；
预防性化疗可能导致肿瘤的耐药性；
预防性化疗的毒副反应可以非常严重，甚至致死。

结论：
预防性化疗不能常规使用
对具有高危因素和随访困难者，可考虑给予预防性化疗2．预防性化疗指征：
年龄>40岁
葡萄胎排出前HCG>100KU/L
术后HCG值未进行性下降或始终高值
子宫体积明显大于停经月份
卵巢黄素化囊肿直径>6cm
水泡小，病理切片示滋养细胞高度增生
重复性葡萄胎
无条件随访者
3．预防性化疗方法
一般选用氟尿嘧啶（5-FU）或放线菌素-D（Act-D）单药化疗一疗程
5-FU 28～30mg（kg·d）静滴，连续8～10日
Act-D 8～10ug/(kg·d)静滴，连续8～10日
九、随访
（一）内容
1．葡萄胎清除后HCG定量测定。

首先每周1次至正常。

继续随访的方案国内外有所区别。

国内：1次/周×3月→1次/2周×3月→1次/月×6月→1次/半年×1年。

共随访2年。

国外：1次/周×3周→1次/月×6月
2. 有无异常阴道流血
3. 有无咳嗽、咯血及其它转移灶症状
4. 妇科检查
5. 盆腔B超
6. X线胸片检查
（二）避孕
葡萄胎清除后避孕1年
新观点：有些学者认为，HCG 滴度正常持续6个月，就可以妊娠首选避孕方法为避孕套
恢复正常月经者可口服避孕药
不选用宫内节育器
十、病案分析
邓××，25岁，G1P0，停经3个多月，阴道流血24天，大出血2小时于2004年11月10日6pm 急诊入院。

LMP 2004年8月1日，停经后早孕反应较剧，10月17日开始少量阴道流血当地医院疑“先兆流产”予以保胎治疗，10月23日流血停止出院。

10月30日又开始阴道流血，量时多时少，多时如月经量，有时感下腹胀痛。

今日下午突然阴道大出血，感头昏，急诊来我院，起病以来食欲差，无畏寒发热，无咳嗽及痰中带血。

体格检查：T37.8℃，P 102次/min，R 28次/min，BP 80/50 mmHg 。

神清合作，面色、口唇较苍白。

腹软，下腹隆起，如妊娠6个月大小。

产科情况：双乳丰满，乳头、乳晕着色。

子宫底脐上1横指，轮廓清晰，未触及胎体，未闻及胎心。

妇科检查:外阴阴道未见紫蓝色结节；子宫颈光,宫口松，可见血块堵塞；子宫如妊娠6个月大小，质地较软，表面光滑；双附件（一）。

血常规：Hb 70g/L, WBC 7.2×109/L，N 0.68,L 0.32
问题：
1．请提出诊断和主要诊断依据。

2．该病人还须做哪些进一步检查？如何处理？
参考答案：
诊断：
1.葡萄胎
2.失血性休克
3.失血性贫血（中度）
葡萄胎诊断依据：
1.停经、阴道流血，早孕反应剧烈
2.子宫异常增大，明显大于停经月份
3.子宫孕6个多月，未扪及胎体，无胎心音。

进一步检查：
1.血β-HCG
2..B超检查
3..胸片检查
4..血气分析及电解质检查
处理：
1.输液、输血、吸氧、抗休克，改善一般情况，纠正贫血；
2..吸刮术排空子宫腔内容物，1周后行第2次清宫，均送病理
学检查；
3..抗感染；
4..预防性化学治疗；
5..随访
小结葡萄胎诊疗路径
葡萄胎组织侵入子宫肌层引起组织破坏，或转移至子宫以外组织器官。

它只来自于葡萄胎，多数在葡萄胎清除后6个月内发生。

恶性程度不高，预后较好
绒毛膜癌(choriocarcinoma)
一种继发于正常或异常妊娠之后的滋养细胞肿瘤。

是恶变的滋养细胞失去绒毛结构，侵蚀子宫肌层或转移至其他器官。

可继发于葡萄胎（50%）潜伏期>1年
也可继发于流产（25%）、足月妊娠（22.5%）、异位妊娠（2.5%）。

恶性程度极高
一、病理
（一）侵蚀性葡萄胎
1. 大体检查 T16
子宫肌壁内水泡状物及血块，宫腔内可有、也可无原发病灶
2. 镜下检查 T17 T18
有绒毛结构,滋养细胞增生及分化不良
退化的绒毛阴影
病变侵入肌层
（二）绒癌
1. 大体检查
可形成单个或多个宫壁肿瘤，表面呈紫色，切面呈暗红色结节，常伴出血，坏死。

转移灶有类似改变。

T19 T20 T21
2. 镜下检查
成片高度增生的滋养细胞侵犯子宫肌层及血管，伴有出血、坏死
没有绒毛结构，不含间质和自身血管 T22 T23
二、临床表现
（一）无转移性滋养细胞肿瘤
1.阴道不规则流血，量多少不定，可有停经
2.子宫复旧不全或增大
3.卵巢黄素化囊肿持续存在
4.腹痛宫旁转移性肿块
肿瘤穿破子宫，有腹痛及腹腔内出血表现
继发感染
黄素化囊肿扭转或破裂
5.假孕表现
（二）转移性滋养细胞肿瘤
多为绒癌（尤其是非葡萄胎后）
主要为血行播散，转移早、广泛 T24 T25 T26
最常见部位为肺，其次为阴道表6
表6 转移性滋养细胞肿瘤临床表现
肺80%阴道20%盆腔20%脑10%肝10%
症状胸痛
咳嗽
咯血
呼吸困
难
紫蓝色结节
破溃后大量出
血
腹痛
盆腔包
块
瘤栓
脑瘤
脑疝(主要死
因)
上腹疼
痛
肝区疼
痛
三、诊断
1. 病史、症状及体征T27
2. HCG连续测定
葡萄胎清除术后>9周，其它妊娠结束后>4周，HCG仍持续高水平HCG正常后又升高
临床上已排除葡萄胎残留、黄素化囊肿、妊娠物残留及再次妊娠
血清：脑脊液β-HCG小于20:1，有脑转移可能
3. 影像学诊断
B超 : T28 T29
X线肺片：肺纹理增粗→片状、小结节→棉花状、团块状（典型） T30 CT：肺、脑、肝转移灶
MRI：脑、盆腔病灶
4.组织学诊断（常不能获得）
5. 新技术应用盆腔动脉造影 T31 T32 T33
宫腔镜检查录像3
腹腔镜检查录像4
四、鉴别诊断
胎盘部位滋养细胞肿瘤
胎盘部位反应
胎盘残留
侵蚀性葡萄胎与绒癌的鉴别表7
表7 侵蚀性葡萄胎与绒癌的鉴别
侵蚀性葡萄胎绒毛膜癌
先行妊娠葡萄胎各种妊娠
潜伏期多在6个月以内常超过12个月
绒毛有无
恶性程度相对较低高
肝、脑转移少较易
预后相对较好较差
FIGO（国际妇产科联盟）新的临床分期与预后评分标准表8 表9
表8 妊娠滋养细胞肿瘤FIGO解剖学分期（2000）
总计分 0～6低危；≥7高危
1．能评估疾病及发生部位
2．指导和决定初次治疗方案
3．预示个体生存情况
六、治疗
治疗原则以化疗为主
合理联合用药
提高癌细胞敏感性
推迟耐药性发生
减轻药物毒性叠加
手术和放疗为辅 T27
(一)化疗强调个体化治疗
1. 常用化疗方案（全身化疗）
单药化疗：用于Ⅰ期和低危组
5-FU，KSM或Act-D，MTX，VP-16
双联化疗：用于Ⅱ期～Ⅲ期
5-FU+KSM / Act-D
5-FU 26～28/(kg．d), 静脉滴注8日, 疗程间隔3周
KSM 6/(kg．d), 静脉滴注8日, 疗程间隔3周多药联合化疗：用于Ⅳ期或耐药者
EMA/CO（国外高危者即选用）表10
表10 EMA/CO 方案具体用法
间称
第一部分
EMA
滴1h
Act-D1）500 μg/d溶于200mL 5%葡萄糖液，持续静脉
点滴1h
MTX2） 100 mg/m2溶于20mL 生理盐水，静脉推注或
动脉灌注
200 mg/m2溶于1000mL 生理盐水，持续静脉
点滴12h或动脉持续点滴
第2天VP16 100 mg/m2溶于300mL 生理盐水，持续静脉点
滴1h
Act-D 500 μ
g/d
溶于200mL 5%葡萄糖液，持续静脉点滴1h
DF3） 15 mg MTX 给药后24h开始肌肉注射，每
12h用1次，共4次
第二部分
CO
第8天VCR4）1mg溶于30mL 生理盐水，静脉推注CTX5）600 mg/m2溶于500mL 生理盐水，持续静脉点
滴1h
第15天重复下一疗程
2. 局部化疗
外阴、阴道转移：局部注射氟尿嘧啶
盆腔转移：采用骼内动脉或子宫动脉插管介入治疗
脑转移：鞘内注射甲氨蝶呤
胸腔转移：胸腔注入氟尿嘧啶
3. 疗效观察
有效：每疗程化疗后18日内，血β-HCG下降>1个对数
停药指征：症状、体征、病灶消失；HCG1次/周×3正常；再巩固2～
3个疗程
治愈标准：随访5年无复发者为治愈
注意毒副反应（治疗量接近中毒量）
（二）手术
1.病灶破溃大出血急诊手术
2.耐药病灶及/或减少化疗疗程而手术
子宫病灶：
全子宫切除术，生育年龄可保留一侧或双侧卵巢
病灶剜除术，适于有生育要求，子宫外转移灶已化疗控制及单个耐药病灶者。

肺转移灶：剜除或肺叶切除
（三）放疗
（四）耐药和复发性妊娠滋养细胞肿瘤
联合化疗、手术和放疗
治疗的研究热点：介入治疗、免疫治疗、基因治疗
七、随访
1. 时间
国内：1次/月×1年→1次/3月×2年→1次/1年×2年。

共随访5年
国外：Ⅰ～Ⅲ期 1年；Ⅳ期 2年
2. 内容同葡萄胎
3. 随访期避孕
胎盘部位滋养细胞肿瘤
（placental site trophoblastic tumor）
自学
胎盘部位滋养细胞肿瘤是指正常妊娠，流产或葡萄胎后，胎盘种植部位滋养细胞过度增生，侵入子宫内膜及肌层，发生转移镜下以中间型滋养细胞为主
分泌低水平HCG的和人胎盘生乳素（HPL）
手术是首选的治疗方法
小结
滋养细胞肿瘤有别于其它肿瘤的特点：
1．多数继发于妊娠。

2．染色体基因多为父系，抗原性强，但不受宿主的排斥。

3．生长极快，很早血行转移至全身，危害性大。

4．分泌特异性肿瘤标记物——HCG。

5．细胞增殖周期短，对化疗敏感。

6．通过规范的诊疗是一可治愈的恶性肿瘤。

复习思考题：
一、名词解释
1.葡萄胎
2.卵巢黄素化囊肿
3.GTD
4.GTT
5.持续性葡萄胎
6.侵蚀性葡萄胎
7.胎盘部位滋养细胞肿瘤
二、问答题
1.葡萄胎吸刮术时注意要点是什么？
2.葡萄胎清除术后应如何随访？
3.哪些情况应警惕葡萄胎有恶变可能？
4.如何鉴别侵蚀性葡萄胎和绒癌？
5.妊娠滋养细胞肿瘤化学治疗时的停药指征及治愈标准是什么？。